Dimorphisme sexuel de la signalisation des corticostéroïdes au cours du développement rénal

Résumé:Le dimorphisme sexuel implique des différences entre les sexes biologiques qui vont au-delà des caractéristiques sexuelles. Chez les mammifères, des différences entre les sexes ont été démontrées concernant divers processus biologiques, notamment la pression artérielle et la prédisposition à développer une hypertension au début de l'âge adulte, qui peuvent dépendre d'événements précoces au cours du développement et de la période néonatale. Des études récentes suggèrent que les voies de signalisation des corticostéroïdes (comprenant les voies de signalisation des glucocorticoïdes et des minéralocorticoïdes) ont une expression et une régulation distinctes spécifiques aux tissus au cours de cette fenêtre temporelle spécifique d'une manière dépendante du sexe, notamment dans leun rein. Cette revue décrit les preuves d'une expression différentielle entre les sexes et de l'activation des voies de signalisation des corticostéroïdes rénaux chez le fœtus et le nouveau-né de mammifère, de la souris à l'homme, qui peuvent favoriser la signalisation des minéralocorticoïdes chez les femelles et la signalisation des glucocorticoïdes chez les mâles. La détermination des effets de ces différences peut éclairer les conséquences physiopathologiques à court et à long terme, particulièrement pour les hommes.

Mots clés:aldostérone; cortisol; récepteurs minéralocorticoïdes et glucocorticoïdes; nouveau-nés;un rein; développement;sexueldimorphisme

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1. Introduction

Les corticostéroïdes (corticostéroïdes minéraux et glucocorticostéroïdes) sont des hormones cruciales impliquées dans la fonction de nombreux tissus pour maintenir l'homéostasie. Leurs principales actions reposent sur leur liaison aux récepteurs des minéralocorticoïdes et des glucocorticoïdes (MR et GR, respectivement). Des études récentes ont mis l'accent sur une fenêtre temporelle particulière pendantun reindéveloppement, qui est bien conservé entre les mammifères, où les voies de signalisation des corticostéroïdes ont un schéma d'expression et de régulation spécifique, en relation avec l'adaptation du fœtus et du nouveau-né, passant de l'eau à l'air. Cette revue présentera d'abord une brève description des voies de signalisation des minéralocorticoïdes et des glucocorticoïdes (de la biosynthèse de l'aldostérone et du cortisol aux mécanismes de régulation et d'action des MR et GR) au cours deun reindéveloppement. Un accent particulier sera mis sur les études récentes mettant en évidence une expression sexuellement dimorphe, qui peut avoir un impact physiopathologique, notamment chez les hommes/garçons, qui éprouvent des difficultés d'adaptation accrues pendant la période néonatale et sont plus à risque de développer une hypertension précoce plus tard dans la vie.

2. Voie de signalisation minéralocorticoïde

2.1. Régulation de la synthèse d'aldostérone

L'aldostérone, une hormone stéroïde sécrétée par la Zona Glomerulosa (ZG), la couche externe du cortex de la glande surrénale, est vitale pour maintenir l'homéostasie des fluides corporels et des électrolytes, par la rétention de sodium et contrôle ainsi la pression artérielle [1]. Comme le ZG surrénal n'a pas la capacité de stocker l'aldostérone une fois qu'elle est produite, la régulation de sa sécrétion est inextricablement liée à l'activation transcriptionnelle ainsi qu'aux modifications post-transcriptionnelles des enzymes stéroïdogènes. La production aiguë d'aldostérone est contrôlée par l'étape de régulation précoce de l'absorption du cholestérol et de sa conversion en prégnénolone qui est médiée par l'augmentation de l'expression et de la phosphorylation de la protéine régulatrice aiguë stéroïdogène, StAR (codée par le gène STAR). Une étape de régulation tardive contrôlant l'expression des enzymes de biosynthèse, en particulier le CYP11B2 (aldostérone synthase, codée par le gène CYP11B2), régule la production chronique d'aldostérone [2]. La biosynthèse de l'aldostérone dans la ZG est physiologiquement régulée par l'angiotensine II (Ang II), le potassium (K plus) et, dans une moindre mesure, par l'hormone adrénocorticotrope (ACTH). D'autres composés bioactifs (sérotonine, leptine, endothéline, monoxyde d'azote, catécholamines, peptide natriurétique auriculaire, substance neuropeptide P) sont libérés par les adipocytes, les mastocytes, les cellules chromaffines ou les terminaisons nerveuses situées à proximité des cellules ZG ont également montré qu'ils stimulaient la sécrétion d'aldostérone. 3,4]. La stimulation du système rénine-angiotensine (RAS) est initiée par une activité sympathique accrue, une pression de perfusion réduite dans les artérioles afférentes rénales ou une diminution de la teneur en sodium dans la macula densa des tubules rénaux distaux, ce qui entraîne la libération de rénine par les cellules juxtaglomérulaires . Ensuite, la rénine convertit l'angiotensinogène circulant produit par le foie en angiotensine I (Ang I), qui est ensuite clivée par l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) pour former l'octapeptide Ang II. La liaison de l'Ang II à son récepteur AT1 (AT1R) déclenche la libération de calcium des réserves intracellulaires, qui est le déterminant majeur de la sécrétion d'aldostérone [3]. De petites augmentations de K extracellulaire dépolarisent la cellule glomérulée, augmentant également l'influx de calcium via les canaux calciques voltage-dépendants qui stimulent la transcription du CYP11B2 et du StAR [5]. Enfin, l'ACTH seule stimule la sécrétion d'aldostérone de manière aiguë et transitoire mais dans une moindre mesure que l'Ang II et le K plus . La liaison de l'ACTH à son récepteur de la mélanocortine 2 (MC2R) stimule l'expression de StAR par l'activation de l'adénylate cyclase [6]. Au cours du développement, la production fœtale d'aldostérone se produit dans la zone définitive, qui est le pendant du ZG du cortex surrénalien adulte. Alors que l'expression de StAR et d'autres enzymes importantes augmente progressivement pendant la grossesse [7], l'expression de CYP11B2 n'apparaît qu'autour de 24 semaines de gestation (GW) [8] ; puis, elle augmente pour atteindre à la naissance des niveaux similaires à ceux des surrénales adultes [9]. Des concentrations plasmatiques détectables d'aldostérone sont retrouvées chez les nouveau-nés prématurés dès 25 GW [10], mais la production d'aldostérone reste faible jusqu'à 30 GW [9]. La concentration d'aldostérone augmente ensuite jusqu'au terme [10], en relation avec une néo-synthèse fœtale [11]. Aucun dimorphisme sexuel n'a été mis en évidence concernant les taux plasmatiques d'aldostérone chez le fœtus ou à la naissance [12].

2.2. Le récepteur minéralocorticoïde (MR)

2.2.1. Variantes de gènes, de transcriptions et de protéines

La RM appartient à la superfamille des récepteurs nucléaires qui médie l'action de rétention de sodium de l'aldostérone dans le néphron distal [13]. Ce facteur de transcription est codé par le gène NR3C2, localisé chez l'homme au locus 4q31.1–4q31.2 [14,15] et code pour une protéine de 984 acides aminés (≈107 kDa) [16], organisée en quatre domaines structuraux : le domaine N-terminal (NTD), le domaine de liaison à l'ADN (DBD), la région charnière et le domaine de liaison au ligand (LBD). Il a été démontré que les fonctions MR étaient modulées par des variants d'épissage, dépourvus soit de l'exon 6, soit des exons 5 et 6 [17,18]. Deux variantes majeures de la MR humaine, appelées MRA et MRB, sont générées par des sites d'initiation alternatifs de la traduction à partir de la méthionine 1 et 15, respectivement. Ces variants MR présentent des capacités de transactivation distinctes in vitro [19].

2.2.2. Mécanismes de régulation de l'expression et de l'activité MR

Deux promoteurs alternatifs pilotent l'expression du gène NR3C2 [20], le promoteur proximal P1, qui est transcriptionnellement actif dans tous les tissus cibles MR, et le promoteur distal P2, qui est plus faible et transcriptionnellement actif dans le système nerveux central au cours de stades de développement spécifiques ou situations physiologiques [21]. Il est particulièrement intéressant de noter que l'expression de ce récepteur nucléaire, qui régule transcriptionnellement l'équilibre hydrique et sodique, est également contrôlée au niveau post-transcriptionnel par le tonus osmotique, notamment dans les parties distales du néphron, où prévalent de grandes variations de tonicité extracellulaire [22 ]. En effet, les niveaux de transcrit MR diminuent sous hypertonicité suite au recrutement de la protéine de liaison à l'ARN (RBP) Tis11b (séquence inductible 11b de l'acétate de tétradécanoyl phorbol), qui interagit physiquement avec la 30 -région non traduite (30 -UTR) du transcrit MR , modulant ainsi son renouvellement d'ARNm en réponse au stress osmotique [23]. Au contraire, les niveaux de transcription MR augmentent sous hypotonicité grâce au recrutement de l'antigène humain R (HuR), un autre RBP, qui interagit avec MR 30 -UTR dans le cytoplasme des cellules rénales pour stabiliser et augmenter les niveaux de MR, modulant ainsi Signalisation IRM [24]. L'accumulation de preuves souligne désormais le rôle central des microARN (miARN), une classe supplémentaire de régulateurs post-transcriptionnels, dans le contrôle de l'expression de MR dans le rein [25,26]. Au-delà de ces mécanismes de régulation, l'activité et la signalisation MR sont également modulées par des modifications post-traductionnelles telles que l'ubiquitylation, la SUMOylation, la phosphorylation et l'acétylation [13,27].

3. Voie de signalisation des glucocorticoïdes

3.1. Hormones glucocorticoïdes et axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien

Les hormones glucocorticoïdes (cortisol et corticostérone chez les rongeurs) sont les hormones effectrices de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) du système neuroendocrinien et sont produites par la Zona fasciculata (ZF) surrénalienne. Comme pour toutes les hormones stéroïdes, la synthèse du cortisol commence à partir du cholestérol et dépend de manière critique de la protéine StAR, qui facilite un efflux rapide du cholestérol dans les mitochondries. Ensuite, l'enzyme mitochondriale, le cytochrome P450scc, codée par le gène CYP11A1 clive la chaîne latérale du cholestérol en prégnénolone. La prégnénolone diffuse passivement dans le réticulum endoplasmique et est convertie en progestérone par la 2–3 -hydroxystéroïde déshydrogénase/∆5-∆4 isomérase (3 HSD2), qui est codée par le gène HSD3B2. L'expression spécifique de P450c17 (codée par le gène CYP17A1) catalyse l'17 -hydroxylation de la progestérone en 17OH progestérone (17OHP). Par la suite, le 17OHP est successivement converti en 11-désoxycortisol puis en cortisol par le P450c21 microsomal et le P450c11 mitochondrial (codé par le gène CYP11B1), respectivement. Chez les rongeurs, la ZF est dépourvue de P450c17 et la progestérone est 21- et 11 - hydroxylée pour donner de la corticostérone, au lieu du cortisol, en tant que glucocorticoïde dominant chez ces espèces [2]. La synthèse des glucocorticoïdes est régulée de manière différentielle dans les glandes surrénales prénatales et postnatales. Chez l'adulte, la production de glucocorticoïdes est contrôlée de manière critique par l'activité de l'axe HPA. Divers stimuli tels que le stress, la maladie ou le rythme circadien activent la libération de l'hormone de libération de la corticotropine (CRH) par l'hypothalamus, qui stimule l'hypophyse antérieure en libérant de l'ACTH. L'ACTH agit sur MC2R dans la ZF surrénalienne pour induire la synthèse de corticostéroïdes à partir du cholestérol. À leur tour, les glucocorticoïdes circulants exercent un effet rétrorégulateur sur l'hypothalamus et sur l'hypophyse pour inhiber la libération de CRH et d'ACTH, respectivement [2]. Les glandes surrénales fœtales sont capables de stéroïdogenèse peu après leur formation autour de la 7ème GW. En même temps, l'hypophyse commence à produire de l'ACTH. La sécrétion de cortisol augmente jusqu'à un pic à 8–9 GW; puis, il diminue jusqu'à 14 GW. Cette sécrétion cyclique de glucocorticoïdes par les glandes surrénales fœtales n'est pas sous le contrôle de l'ACTH, comme chez l'adulte [28]. En effet, les niveaux d'ACTH restent constants pendant cette période et stimulent les glandes surrénales à produire des androgènes. L'expression de 3 HSD2 qui culmine à 9 GW diminue ensuite pendant la majeure partie du deuxième trimestre, entraînant une réduction de la synthèse des glucocorticoïdes. A 24 GW, l'expression de 3 HSD2 et la sécrétion de glucocorticoïdes reprennent. Le cortisol augmente dans les semaines précédant la naissance et joue un rôle crucial dans la différenciation et le développement fonctionnel de plusieurs organes tels que les poumons [29]. Il a été suggéré que le dimorphisme sexuel dans l'activité de l'axe HPA est présent dans la petite enfance. Dans une méta-analyse, il a été suggéré que l'activité basale de l'axe HPA était plus élevée chez les garçons avant l'âge de 8 ans, telle qu'évaluée par les niveaux de cortisol salivaire [30]. Après 8 ans, cette tendance semble s'inverser, suggérant une évolution sexospécifique du métabolisme du cortisol autour de la puberté [31] et un possible effet de programmation précoce [32]. Cependant, aucune différence n'a été observée à la naissance entre les filles et les garçons concernant les niveaux basaux de cortisol plasmatique [33]. Le métabolisme du cortisol repose sur l'activité des réductases du cycle A du foie (5- et 5- -réductase) et des isoenzymes 11bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase (11 HSD). L'enzyme 11 HSD1 est principalement exprimée dans le foie et le tissu adipeux, et elle régénère le cortisol à partir de son composé inactif, la cortisone. L'enzyme 11 HSD2 catalyse la réaction inverse dans les cellules épithéliales rénales (voir section 4.2). À l'âge adulte, les femmes ont un taux d'excrétion urinaire des métabolites du cortisol inférieur à celui des hommes, ce qui a été attribué à une moindre réduction du cycle A [34]. Cette différence sexuelle dans le métabolisme du cortisol commence vers la puberté, à l'âge de 10-11 ans [31,35], et elle se maintient chez les sujets âgés suggérant des mécanismes de régulation partiellement indépendants des stéroïdes gonadiques [36].

3.2. Le récepteur des glucocorticoïdes

3.2.1. Variantes de gènes, de transcriptions et de protéines

GR est le membre fondateur de la superfamille des récepteurs nucléaires. Ce facteur de transcription, similaire au MR, contient 4 domaines principaux, le NTD, le DBD, le LBD, et une région charnière (HR) entre le DBD et le LBD [37]. Il est codé par le gène NR3C1 situé sur le chromosome 5 (5q31) chez l'homme. Le gène NR3C1 contient au moins 10 exons [38]. L'épissage alternatif de l'exon 9 produit les deux variants majeurs de la protéine, GR , qui est le variant actif ligand-dépendant, et GR , qui est un variant ligand-indépendant exerçant un effet dominant-négatif [39]. Le GR est une protéine de 777 acides aminés [40]. La protéine GR contient des sites de modifications post-traductionnelles, telles que la SUMOylation ou la phosphorylation, qui influencent ses capacités de transactivation. 3.2.2. Mécanismes de régulation de l'expression et de l'activité des GR GR est présent dans pratiquement toutes les cellules, mais la sensibilité aux glucocorticoïdes est dépendante des tissus et partiellement médiée par la régulation de l'expression des GR. Cette régulation est médiée au niveau transcriptionnel par deux mécanismes principaux : l'épissage alternatif du 1er exon et la variabilité de la longueur du domaine N-terminal. Le premier exon non traduit contient neuf sites donneurs d'épissage bien conservés entre les espèces, correspondant à des sites receveurs d'épissage sur l'exon 2 [41] chacun sous le contrôle d'un promoteur spécifique. Cette variabilité se traduit par des isoformes d'ARNm alternatives, qui diffèrent par leurs régions 50 -UTR. L'expression de ces isoformes d'ARNm est spécifique d'un tissu. Le 2e exon contient huit codons de départ différents, codant pour huit variantes du GR (GR-A, GR-B, GR-C1, GR-C2, GR-C3, GR-D1, GR-D2 et GR-D3) . Ces variants ont la même affinité pour le ligand mais diffèrent par leurs capacités de transactivation et leurs gènes cibles, avec seulement<10% of="" them="" common="" to="" all="" variants="" [42].="" 4.="" mechanism="" of="" corticosteroids="" action="" in="" renal="" principal="" cells="" 4.1.="" subcellular="" distribution="" in="" renal="" principal="" cells,="" corticosteroid="" hormones="" enter="" by="" passive="" diffusion="" and="" bind="" their="" respective="" receptor:="" aldosterone="" to="" the="" mr="" and="" cortisol="" (or="" corticosterone)="" to="" the="" gr.="" in="" the="" absence="" of="" ligands,="" corticosteroid="" receptors="" are="" associated="" with="" chaperone="" proteins="" [43–46],="" which="" protect="" receptors="" from="" degradation="" and="" maintain="" a="" conformation="" suitable="" for="" binding="" to="" ligands.="" thereafter,="" the="" binding="" of="" either="" ligand="" induces="" the="" dissociation="" of="" these="" chaperone="" proteins="" and="" conformational="" changes="" of="" mr="" and="" gr.="" 4.2.="" mineralocorticoid="" selectivity="" given="" the="" homology="" existing="" between="" the="" structure="" of="" aldosterone="" and="" cortisol/="" corticosterone,="" the="" high="" homology="" between="" mr="" and="" gr="" (their="" dbd="" and="" lbd="" have="" 94%="" and="" 57%="" homology,="" respectively="" [47]),="" and="" similar="" affinity="" of="" both="" receptors="" for="" glucocorticoid="" hormones,="" mr="" would="" be="" expected="" to="" be="" permanently="" occupied="" by="" glucocorticoid="">

En effet, les concentrations plasmatiques de cortisol sont jusqu'à 100 à 1000 fois supérieures à celle de l'aldostérone chez les mammifères. Cependant, l'occupation illicite du MR par les hormones glucocorticoïdes est limitée dans les principales cellules rénales et autres cellules épithéliales par l'action des 11 HSD2 [48–50]. Cette enzyme oxyde la fonction alcool portée par le carbone 11 des hormones glucocorticoïdes en une fonction cétone, produisant ainsi 11 dérivés déshydrogénés (cortisone chez l'homme et 11-déhydrocorticostérone chez le rongeur) peu ou pas affins pour le MR, voire pour GR [48]. Ainsi, la 11 HSD2 permet à l'aldostérone d'agir sélectivement sur la MR dans les cellules épithéliales pour exercer spécifiquement ses effets biologiques sur la réabsorption du sodium (Figure 1). De plus, la RM peut également faire la distinction entre l'aldostérone et le cortisol car les taux de dissociation sont beaucoup plus rapides pour les glucocorticoïdes que pour l'aldostérone. Des interactions distinctes entre le NTD et le LBD se produisent parce que le complexe aldostérone-MR adopte une conformation structurelle quelque peu différente de celle du complexe glucocorticoïde-MR [51]. Enfin, il a été montré que la nature du ligand pouvait également modifier la cyclicité de l'interaction entre le complexe ligand-récepteur et les éléments sensibles à l'ADN [52].

4.3. Liaison des Promoteurs et Recrutement des Corégulateurs

Une fois dans le noyau, le complexe aldostérone-MR se lie principalement sous forme d'homodimères aux éléments de réponse aux minéralocorticoïdes (MRE) situés dans les régions régulatrices des gènes cibles de la MR [53]. Ensuite, MR interagit, de manière cyclique, séquentielle et/ou combinatoire [52], avec des corégulateurs transcriptionnels [54] et certains facteurs de transcription basaux ou composants de la machinerie pour améliorer l'activation transcriptionnelle et faciliter le remodelage de la chromatine impliquant l'acétylation/méthylation des histones. [53]. Fait intéressant, Le Billan et al., ont utilisé des cellules HK GFP-MR, une lignée cellulaire rénale humaine dépourvue de 11 HSD2 pour déchiffrer la contribution respective de MR/GR et d'aldostérone/cortisol dans la signalisation des corticostéroïdes rénaux. Ces auteurs ont apporté la preuve que MR et GR interagissent dynamiquement et cycliquement au niveau du même promoteur cible sur le gène de la protéine period circadienne 1 (PER1), dans une signature transcriptionnelle spécifique et distincte, en se liant sous forme d'homo- ou d'hétérodimères [52]. Dans le noyau, le GR peut également lier des séquences spécifiques appelées éléments de réponse aux glucocorticoïdes (GRE). Dans chaque type de cellule, GR lie différents GRE. La liaison au GRE active le recrutement de complexes de remodelage de la chromatine et de corégulateurs, tels que le coactivateur des récepteurs stéroïdiens-1 (SRC-1), qui permet la formation du complexe d'initiation de la transcription. Des GRE négatifs (nGRE) ont également été signalés, qui sont responsables de la trans-répression des gènes cibles. La liaison au nGRE empêche la dimérisation et permet le recrutement de corépresseurs, tels que NCoR ou SMRT [55]. GR peut également médier la trans-répression des gènes cibles par attache comme décrit pour le MR [53] via des interactions avec d'autres facteurs de transcription comme NF-κB ou AP -1 sans liaison directe à l'ADN [56].

4.4. Gènes cibles MR et GR

Dans le néphron sensible à l'aldostérone, la RM participe au contrôle de l'équilibre salin en stimulant l'expression de transporteurs ioniques tels que le canal épithélial Na plus (ENaC) [57] et la pompe Na plus , K plus -ATPase [58]. Ces transporteurs permettent la réabsorption transépithéliale du sodium de la lumière vers l'interstitium. L'aldostérone stimule également, via l'activation de la MR, l'expression précoce de la kinase 1 régulée par le sérum et les glucocorticoïdes (SGK1) [59], qui phosphoryle l'ubiquitine ligase Nedd 4-2, qui à son tour contrôle la récupération de l'ENaC de la membrane apicale . D'autres gènes cibles ont également été identifiés dans le rein, notamment la serine/threonine kinase With No lysine K kinase (KS-WNK1) [60], le N-myc Down-Regulated Gene 2 (NDRG2) [61], le Glucocorticoid- Induced Leucine Zipper protein (GILZ) [62], qui joue également un rôle central au cours de la phase précoce des réponses à l'aldostérone [13] (Figure 1). Récemment, il a été démontré que l'aldostérone régule la rythmicité de la réabsorption rénale du sodium en stimulant l'expression précoce du gène PER1 [63]. Il a également été rapporté que le MR peut se lier indirectement à des motifs de reconnaissance pour d'autres facteurs de transcription (FOX, EGR1, AP1, PAX5) via des mécanismes de liaison, comme rapporté pour le GR, permettant ainsi la modulation de l'expression du gène cible [53]. Dans les reins adultes, l'expression de 11 HSD2 étant élevée, aucun effet majeur de la signalisation GR n'est attendu dans les conditions basales [64].

Fait important, notre groupe a récemment identifié une fenêtre temporelle spécifique au cours du développement rénal, au cours de laquelle cette signalisation MR est inefficace en raison de la régulation à la baisse de l'expression de MR [65]. Par conséquent, étant donné que la 11 HSD2 rénale n'est pas exprimée pendant cette période périnatale spécifique, la signalisation GR devrait être fonctionnelle dans les cellules principales rénales, avec des niveaux plasmatiques de cortisol détectables en quantités physiologiques chez les nouveau-nés similaires aux niveaux adultes [66]. Dans ce contexte, GR est susceptible d'activer des gènes cibles rénaux spécifiques ainsi que des gènes cibles communs avec ceux des MR dont SGK1 ou GILZ. Les gènes cibles spécifiques de GR et de MR dans les cellules principales rénales sont résumés dans le tableau 1.

Figure 1. Signalisation des minéralocorticoïdes et des glucocorticoïdes dans les principales cellules rénales. Les hormones corticostéroïdes entrent par diffusion passive et lient leur récepteur respectif : l'aldostérone au MR et le cortisol/corticostérone au GR. En l'absence de ligands, les récepteurs aux corticostéroïdes sont associés à des protéines chaperonnes. Par la suite, la liaison de l'un ou l'autre des ligands induit la dissociation de ces protéines chaperonnes et des changements conformationnels de MR et GR. Dans le noyau, le complexe aldostérone / MR se lie principalement sous forme d'homodimères aux éléments de réponse aux minéralocorticoïdes (MRE). Ensuite, la MR interagit, de manière cyclique, séquentielle et/ou combinatoire, avec les corégulateurs transcriptionnels et certains facteurs de transcription basaux ou composants de la machinerie pour améliorer la transcription des gènes cibles, y compris le canal Na plus épithélial (ENaC), le canal Na plus , pompe K plus -ATPase. L'aldostérone stimule également l'expression précoce de la kinase 1 régulée par le sérum et les glucocorticoïdes (SGK1), la sérine/thréonine kinase sans lysine K kinase (KS-WNK1), le gène N-myc régulé à la baisse 2 (NDRG2) et le glucocorticoïde - Protéine Leucine Zipper induite (GILZ). Récemment, il a été démontré que l'aldostérone stimule l'expression précoce du gène PER1, qui appartient à la famille des gènes de l'horloge circadienne. Il a également été rapporté que MR peut se lier indirectement à des motifs de reconnaissance pour d'autres facteurs de transcription (FOX, EGR1, AP1, PAX5) par le biais de mécanismes de connexion. Dans les principales cellules rénales, les 11 HSD2 convertissent les hormones glucocorticoïdes en cortisone ou en 11-déhydrocorticostérone qui n'ont que peu ou pas d'affinité pour les MR, voire pour les GR. Ainsi, la 11 HSD2 permet à l'aldostérone d'agir sélectivement sur le MR pour exercer spécifiquement ses effets biologiques sur la réabsorption du sodium. De plus, GR n'est pas ou faiblement activé. MR : Mineralocorticoid Receptor ; GR : récepteur des glucocorticoïdes ; MRE : élément de réponse minéralocorticoïde ; GILZ : glissière à leucine induite par les glucocorticoïdes ; ENaC : Canal épithélial Na plus ; Sgk 1 : kinase 1 régulée par le sérum et les glucocorticoïdes ; KS-WNK1 : sans lysine K kinase ; NDRG2 : Gène 2 régulé par N-mycDown ; PER 1 : gène d'horloge période 1 ; TM : Machinerie Transcriptionnelle.

5. Dimorphisme sexuel de la signalisation des corticostéroïdes en dehors du rein

Plusieurs études ont fourni des preuves d'une expression différentielle entre les sexes et de l'activation de MR et GR. Par exemple, il a été démontré qu'un traitement prénatal répété aux glucocorticoïdes programme la fonction HPA d'une manière spécifique au sexe, et ces changements ont été associés à la modification de l'expression de MR et GR dans le cerveau et l'hypophyse adultes [68]. Au cours du développement, les mêmes auteurs ont observé une diminution de l'ARNm GR dans le noyau paraventriculaire, une diminution de l'ARNm MR et de la protéine MR dans l'hippocampe et une augmentation de l'ARNm GR et de la protéine GR dans l'hippocampe. Chez les cobayes, les glucocorticoïdes administrés par la mère ont réduit les concentrations plasmatiques fœtales d'ACTH et de cortisol et ont significativement affecté l'expression de la protéine MR de l'hippocampe, et cet effet était le plus important chez les mâles. Les différences entre les sexes dans le schéma d'expression de GR et de MR au cours du développement peuvent indiquer différentes fenêtres de vulnérabilité à l'exposition prénatale aux glucocorticoïdes pendant la vie fœtale [69]. Il a également été démontré que ces récepteurs de corticostéroïdes jouaient un rôle central dans la modulation de la réponse au stress dans le cerveau du rat. En effet, la contribution du sexe et de l'environnement cellulaire de certaines aires cérébrales à l'expression de MR et GR a été rapportée suite à un stress de contention [70]. De plus, le même groupe a observé que les rats femelles présentaient un mécanisme distinct de régulation du rapport GR / MR dans l'hippocampe lors d'un stress chronique, tandis que l'hypothalamus femelle était plus enclin que le mâle à modifier l'expression des récepteurs de corticostéroïdes en réponse au stress de contention. Peu d'autres études ont également rapporté des différences entre les sexes dans l'expression et l'activation de la RM dans le cœur [71–73]. De même, il a été montré que les glucocorticoïdes exercent leurs actions, notamment l'activité anti-inflammatoire, de manière sexuellement dimorphe [74,75]. De plus, les œstrogènes peuvent antagoniser l'induction GR du gène GILZ [76]. Il reste à explorer si les mécanismes de régulation impliqués dans l'expression de MR et GR ou de leurs corégulateurs pourraient contribuer à l'émergence d'un dimorphisme sexuel. Enfin, à notre connaissance, une seule étude a rapporté un dimorphisme sexuel pour l'expression des récepteurs aux corticostéroïdes dans le rein [77].

6. Différences entre les sexes dans le développement du rein et l'organogenèse

L'organogenèse rénale est un processus complexe faisant intervenir trois structures successives, dont seule la dernière, le métanéphros, donnera le rein définitif [78]. Le métanéphros se développe à partir des néphrotomes caudaux à partir de la 5ème GW, et sa maturation se poursuit jusqu'à la fin de la première année de vie postnatale chez l'homme [65], avec maturation parallèle des néphrons et des différentes parties des canaux collecteurs [79 ]. L'ontogénie rénale commence par l'interaction entre les cellules mésenchymateuses du métanéphros, qui donneront les futures structures néphrogéniques, et le bourgeon urétéral, une structure épithéliale développée à partir du canal de Wolff, à partir de laquelle le système collecteur rénal se développera par dichotomies successives, selon morphogénèse ramifiée classique [80]. Chaque branche du bourgeon urétéral est coiffée par des cellules métanéphriques, qui sont des cellules souches progénitrices capables de se différencier en tous les types cellulaires composant les glomérules et les néphrons [81]. Ces mécanismes de différenciation sont possibles grâce à un dialogue entre les deux structures et l'expression successive de différentes voies de signalisation [82,83], dont certaines sont épigénétiquement régulées [84] et donc potentiellement impactées par des événements indésirables survenant au cours de la grossesse. En particulier, l'Ang II, agissant sur l'AT1R, intervient dans la croissance et la prolifération des tubules rénaux et la morphogenèse ramifiée [85]. En revanche, le récepteur AT2 (AT2R) dans le rein fœtal a des actions anti-prolifératives dans les cellules interstitielles surrénomédullaires et agit comme médiateur de l'apoptose [86]. Tous ces processus sont d'une importance cruciale pour déterminer le nombre final de néphrons par rein, qui est directement corrélé à la fonction rénale à l'âge adulte. La néphrogenèse est essentiellement anténatale [87], entre la 5e et la 36e GW, mais plus particulièrement entre la 17e et la 32e GW, aboutissant à un nombre total de néphrons chez l'homme compris entre 300000 et 1,1 million [88]. D'après des études réalisées sur des autopsies ou des reins de donneur, on sait qu'il existe un dimorphisme sexuel dans les mensurations rénales à l'âge adulte, tant en valeurs absolues qu'en valeurs relatives par rapport à la surface corporelle, avec des valeurs significativement plus élevées chez l'homme [89,90 ]. Cela implique que le nombre de néphrons totaux pourrait être plus élevé chez les mâles que chez les femelles, bien que cela n'ait pas été formellement prouvé dans l'espèce humaine. Fait intéressant, ce dimorphisme sexuel survient tôt au cours de la néphrogenèse, puisque des différences de volume rénal ont été trouvées dans les mesures échographiques chez le fœtus au cours du troisième trimestre de la grossesse, ainsi que chez les nourrissons jusqu'à 4 ans [91–93]. En revanche, aucun dimorphisme sexuel n'a été retrouvé au niveau du nombre de néphrons en période néonatale [94], mais ces données ont été peu étudiées, sur de très petites cohortes. L'ontogenèse rénale chez la souris est relativement similaire à celle de l'espèce humaine, avec la succession de trois structures, le pronéphros à partir du 8ème jour de gestation (E8), le mésonéphros à partir de E9 et le métanéphros à partir de E11. La principale différence est que chez les espèces murines, la néphrogenèse se poursuit après la naissance jusqu'à la fin de la première semaine de vie. De plus, le dimorphisme sexuel du volume rénal n'existe pas en période néonatale chez la souris [95], ce qui est peut-être lié à ce retard dans l'acquisition de nouveaux néphrons. Cependant, il apparaît de manière significative, concomitamment avec des changements structuraux histologiques, à partir du 50e jour de vie, c'est-à-dire après le début de la puberté chez la souris [95]. Un effet direct de la testostérone sur le volume rénal a été démontré dans des modèles murins de jeunes mâles castrés exposés secondairement à la testostérone ou au véhicule [96]. L'effet trophique de la testostérone sur le développement des organes, y compris le rein, a également été démontré dans des études cliniques humaines [97]. Ainsi, le dimorphisme sexuel dans l'organogenèse rénale dès le troisième trimestre chez l'espèce humaine pourrait être lié à la sécrétion de testostérone par les fœtus mâles in utero [98]. Des études d'exposition prénatale à la testostérone ont montré que le rein en développement est sensible à la testostérone [99], mais son implication sur le développement rénal dans des conditions physiologiques chez le fœtus, ainsi que l'interaction moléculaire entre la voie de signalisation des androgènes et d'autres voies de signalisation impliquées dans néphrogénèse, restent à démontrer.

7. Particularités des signalisations minéralocorticoïdes et glucocorticoïdes au cours du développement rénal

Les reins sont importants pour les tissus cibles des voies de signalisation des corticostéroïdes et jouent un rôle crucial dans la période néonatale. Les nouveau-nés humains présentent une altération de la réabsorption de sodium et d'eau au cours des premiers mois de vie, qui est liée à une résistance tubulaire partielle à l'aldostérone [65] accompagnée de taux plasmatiques élevés d'aldostérone au cours des premiers mois de vie avec une normalisation progressive aux valeurs adultes [10]. Notre groupe a montré que cette résistance transitoire et partielle à l'aldostérone chez les nouveau-nés sains à terme est liée à une faible expression tubulaire du MR à la naissance, alors que le MR est exprimé de manière transitoire dans le rein fœtal entre la 14e et la 24e GW [65]. La régulation négative périnatale de l'expression rénale de MR n'est pas spécifique au rein, car elle se retrouve également dans d'autres tissus cibles minéralocorticoïdes tels que le cœur et le cerveau en désaccord avec les poumons où l'expression de MR est maintenue à la naissance [100]. Fait intéressant, cette expression temporelle et spécifique aux tissus de la signalisation minéralocorticoïde se retrouve à la fois chez les souris et les humains, démontrant un mécanisme bien conservé qui peut avoir un rôle crucial dans l'adaptation de la vie aquatique in utero à la vie terrestre [65]. Cette variation de l'expression de MR n'est pas liée à une sécrétion élevée d'aldostérone à la naissance, puisque l'aldostérone synthase, souris knock-out, présente la même régulation négative néonatale de l'expression rénale de MR [101]. Cependant, tous les autres acteurs de la voie de signalisation des minéralocorticoïdes suivent le même schéma d'expression biphasique, comme le 11 HSD2 ou l'ENaC [65]. Fait intéressant, la régulation à la baisse de 11 HSD2 dans le rein ne se retrouve pas dans le placenta, où son expression est élevée pendant la période prénatale pour protéger le fœtus contre une imprégnation excessive par les glucocorticoïdes maternels [66]. Bien que la voie de signalisation des minéralocorticoïdes soit régulée à la baisse pendant la période périnatale, l'expression de GR est détectée dans les cellules tubulaires rénales et les taux plasmatiques de cortisol sont détectables en quantités physiologiques chez les nouveau-nés [66]. Etant donné que 11 HSD2 n'est pas détectée, la voie rénale des glucocorticoïdes est activée et ne peut pas être régulée, soutenant ainsi l'idée d'un équilibre entre les voies de signalisation des minéralocorticoïdes et des glucocorticoïdes au cours de cette période spécifique de développement (Figure 2). Pour résumer, les voies de signalisation des minéralocorticoïdes et des glucocorticoïdes sont étroitement régulées pendant la vie fœtale et présentent des périodes cycliques d'activation élevée et faible, en fonction du stade de développement. La signalisation minéralocorticoïde diminue de manière transitoire autour de la période périnatale alors que la sécrétion de glucocorticoïdes est faible entre 14 et 24 GW et augmente de façon exponentielle avant la naissance. L'imprégnation cyclique en minéralocorticoïdes et en glucocorticoïdes semble faire partie du processus d'adaptation à la vie extra-utérine.

8. Dimorphisme sexuel dans l'équilibre entre la signalisation rénale minéralocorticoïde et glucocorticoïde

Plusieurs processus biologiques non reproductifs ont une régulation dimorphique sexuelle. La pression artérielle est l'une des plus reconnues, avec un différentiel d'environ 15 mmHg entre la pression artérielle systolique chez l'homme et la femme avant la ménopause [102]. Cette pression artérielle systolique plus élevée chez les mâles est conservée chez tous les mammifères, suggérant des mécanismes de régulation bien préservés [103]. Chez les adultes, un effet direct de la testostérone sur les niveaux de pression artérielle a été démontré dans plusieurs modèles animaux avec des expériences de castration et de substitution de testostérone [104], alors que l'ovariectomie n'a eu aucun effet sur la pression artérielle chez les rats femelles [105]. Les stéroïdes sexuels sont connus pour influencer l'activité du SRA chez l'adulte : la testostérone favorise l'action de l'Ang II via AT1R, tandis que les œstrogènes diminuent le rapport AT1R/AT2R induisant une réceptivité différente à l'Ang II [103]. Notre groupe a observé une régulation spécifique au sexe et à l'organe des gènes cibles de la voie de signalisation des corticostéroïdes chez la souris adulte, ainsi qu'une expression plus élevée de la 11 HSD2 rénale chez la souris femelle, favorisant la sélectivité de l'aldostérone pour son récepteur [77]. Cette activation accrue de la voie minéralocorticoïde chez la femme n'augmente pas la pression artérielle mais pourrait viser une régulation plus fine de l'excrétion de potassium par les tubules distaux, qui est un mécanisme adaptatif optimisé pour l'homéostasie materno-fœtale pendant la grossesse [106]. D'un intérêt particulier, Zheng et al. ont rapporté que les effets de l'aldostérone sur le K plasmatique plus étaient accrus chez les femmes par rapport aux hommes. Ces auteurs ont démontré que les deux récepteurs aux œstrogènes (ER et ER ) contribuaient à la diminution induite par les œstrogènes de la liaison plasmatique de K plus et AT1R chez les rats femelles ovariectomisées [107]. Les données sur le développement du fœtus et du nouveau-né sont moins complètes. Bien qu'aucune différence dans l'expression des gènes CYP11B1 et CYP11B2 ou les concentrations de stéroïdes d'aldostérone et de cortisol/corticostérone n'ait été rapportée entre les fœtus mâles et femelles au cours du développement ou à la naissance, l'expression spécifique du sexe de MR et de 11 HSD2 a été démontrée [77]. Notre groupe a rapporté un dimorphisme sexuel dans l'expression rénale du MR et de ses gènes cibles pendant la période périnatale, avec un pic d'expression du MR, du GR et de l'ARNm des gènes cibles à 17,5 jours de gestation chez les souris femelles mais pas chez les mâles. Ces données sont cohérentes avec une précédente étude de Codon et al., montrant une plus grande activité de la 11 HSD2 dans les reins fœtaux féminins à 15 jours de gestation [108]. Il semble que chez la souris, le déséquilibre entre les voies de signalisation MR et GR dans le rein pendant la période prénatale favorise la signalisation minéralocorticoïde chez les femelles. Cela pourrait conférer un avantage adaptatif aux femmes, en particulier au niveau pulmonaire, permettant la résorption du liquide pulmonaire à la naissance par une expression accrue d'ENaC [100]. Ainsi, le profil d'expression retrouvé chez les hommes pourrait être interprété comme défavorable et corrélé à la plus grande morbidité présentée par les garçons à la naissance, notamment en termes d'adaptation respiratoire [101]. De plus, cela suggère que la voie de signalisation des glucocorticoïdes pourrait être préférentiellement activée chez les mâles, qui pourraient alors être sujets à une programmation développementale pathologique suite à une exposition au stress ou aux glucocorticoïdes pendant la gestation.

9. Conséquences en physiopathologie

Compte tenu du déséquilibre entre les voies de signalisation des glucocorticoïdes et des minéralocorticoïdes entre les hommes et les femmes pendant la période périnatale, il est possible que cela puisse avoir un impact dans certaines conditions physiopathologiques, avec une plus grande susceptibilité pour les hommes de développer des conséquences à long terme. L'hypothèse des « origines développementales de la santé et de la maladie » a suscité un regain d'intérêt pour la compréhension des facteurs régulant le développement du fœtus. Diverses perturbations prénatales peuvent être impliquées dans l'apparition de maladies à l'âge adulte, notamment les maladies cardiovasculaires et rénales. Notre hypothèse est renforcée par l'existence d'une différence entre les sexes dans l'incidence des maladies cardiovasculaires, telles que l'hypertension artérielle et l'insuffisance cardiaque [109, 110], qui peuvent être la conséquence d'événements périnataux précoces [111].

Restriction de croissance fœtale

Chez l'homme, un excès de glucocorticoïdes maternels entraîne un retard de croissance fœtale et un risque plus élevé d'hypertension plus tard dans la vie [112,113]. Des études (revues dans [114]) utilisant des modèles animaux (modèles de mouton, de souris et de rat) de restriction de la croissance fœtale telles que l'exposition maternelle aux glucocorticoïdes, la restriction calorique ou protéique maternelle et l'insuffisance utéroplacentaire, entraînant soit une réduction de 11 HSD2 placentaire l'expression ou la surexposition fœtale directe aux glucocorticoïdes [115] (induisant peut-être une suractivation de la voie de signalisation des glucocorticoïdes rénaux) ont identifié des altérations du développement rénal comme étant une caractéristique commune. Fait intéressant, dans de nombreux modèles animaux de programmation développementale, il existe un dimorphisme sexuel entre les mâles et les femelles dans le moment de l'apparition et de la gravité des résultats de la maladie. En fait, la même insulte prénatale n'affecte pas toujours les hommes et les femmes de la même manière ou au même degré [114]. La formation d'une faible dotation en néphrons peut entraîner une altération de la fonction rénale et, à son tour, peut contribuer à la maladie. Ces modèles animaux développent une hypertension programmée en partie en raison d'un développement altéré des reins, entraînant une réduction permanente de la dotation en néphrons de la progéniture [116]. Chez l'homme, le nombre de néphrons est corrélé au poids de naissance, avec un gain estimé à environ 237 426 néphrons par kilogramme de poids de naissance supplémentaire, mais il est plus marqué chez les hommes [117], ce qui peut conduire à une programmation développementale différentielle de l'hypertension entre mâles et femelles. Il est important de noter que la période de néphrogenèse varie selon les espèces, les humains et les moutons achevant la formation des néphrons avant la naissance, tandis que les rongeurs poursuivent ce processus de développement après la naissance [116]. Cela signifie que l'environnement prénatal et postnatal peut affecter la dotation en néphrons chez la souris. Outre la dotation en néphrons, des modifications de l'expression de différents acteurs des voies de signalisation des corticostéroïdes ont été mises en évidence dans ces modèles [114], qui ne sont pas toujours associées à une diminution du nombre de néphrons, suggérant ainsi que d'autres mécanismes sont impliqués dans la programmation développementale. d'hypertension artérielle [118]. AT1R et AT2R, qui sont exprimés dans le rein au début de la gestation, ont une expression sexuellement dimorphique altérée dans des modèles animaux d'imprégnation fœtale excessive de glucocorticoïdes, entraînant généralement une expression accrue d'AT1R chez les mâles, en fonction du moment de l'insulte prénatale [114 ]. Les résultats préliminaires de notre groupe suggèrent également une diminution de l'expression de l'expression rénale du MR lors d'une surexposition périnatale aux glucocorticoïdes, avec le développement d'une hypertension précoce, en particulier chez les hommes.

• Prématurité

La prématurité est associée à des risques accrus de mortalité et de morbidité [119]. Des études chez les prématurés ont démontré que les hommes ont des risques plus élevés de morbidités, y compris le syndrome de détresse respiratoire, la septicémie tardive, la dysplasie bronchopulmonaire et l'hémorragie intraventriculaire que les femmes [120] et les conséquences neurologiques à long terme [121]. De plus, les anciens prématurés ont un risque plus élevé de développer une hypertension précoce à l'âge adulte [122], en particulier chez les garçons prématurés [123]. Ces différences entre les sexes ne sont pas liées à la variabilité de la fonction de l'axe HHS [33], mais elles pourraient être liées à une plus grande sensibilité à l'administration prénatale de corticoïdes chez les garçons [124]. Dans un modèle de prématurité induite par les lipopolysaccharides, généré par notre groupe, nous avons observé que les anciens hommes prématurés développent une hypertension artérielle significative à l'âge adulte [125]. Cette hypertension est associée à des modifications précoces de l'expression des différents acteurs de la voie de signalisation des corticoïdes au cours de la période néonatale. En effet, les souris prématurées présentaient une très forte activation rénale spécifique à l'organe de l'expression des gènes cibles des corticostéroïdes (ENac, Sgk1 et Girlz), qui contraste avec une diminution significative de l'expression rénale de MR. Ceci suggère une activation des GR par les glucocorticoïdes, qui peuvent programmer des altérations fonctionnelles ou moléculaires rénales, conduisant à l'hypertension à l'âge adulte. La programmation développementale de l'hypertension a été décrite par Barker et al. [126], et les mécanismes invoqués étaient principalement la dotation en néphrons, conduisant à une hyperfiltration compensatoire des néphrons existants avec glomérulosclérose et protéinurie à l'âge adulte [127]. Peu d'études ont démontré un dimorphisme sexuel dans cette réduction des néphrons induite par la prématurité chez l'homme, mais aucune différence n'a été démontrée chez la souris [128]. Dans notre modèle, des souris mâles anciennement prématurées ont développé une hypertension, indépendamment de la réduction du nombre de néphrons à l'âge adulte, suggérant d'autres mécanismes physiopathologiques impliqués. De plus, une étude chez l'homme a suggéré que la programmation de l'hypertension pouvait être transmise aux enfants d'anciens prématurés ; cependant, la petite taille de l'échantillon ne permettait pas de distinguer un dimorphisme sexuel [129]. Dans notre modèle de souris, nous avons identifié la transmission du dérèglement de la pression artérielle aux générations suivantes des nouveau-nés prématurés, jusqu'à la troisième génération. Fait intéressant, cette anomalie vasculaire n'a été transmise que chez les hommes de deuxième et troisième générations, ce qui est associé à une augmentation significative de l'expression du gène cible des corticostéroïdes Girlz et à une hypométhylation globale de son promoteur [125]. Cette étude démontre qu'une prédisposition à l'hypertension artérielle pourrait être épigénétiquement programmée chez les hommes par des événements survenus au cours de la période périnatale dans les générations précédentes par le biais d'une activation indésirable sexuellement dimorphique de la voie de signalisation des corticostéroïdes.

• Transitoire

Pseudo-hypoaldostéronisme Au cours de la période postnatale précoce, le déséquilibre minéralocorticoïde et glucocorticoïde rénal peut également être provoqué par une infection urinaire. En effet, en cas d'infection des voies urinaires hautes (pyélonéphrite) avec ou sans uropathie sous-jacente, un pseudo-hypoaldostéronisme transitoire non physiologique peut apparaître [130]. Elle se traduit par une hyponatrémie, une hyperkaliémie, une acidose métabolique et une déshydratation sévère avec perte urinaire importante de sodium nécessitant une supplémentation sodée en phase aiguë. Le pseudo-hypoaldostéronisme transitoire a la particularité de survenir majoritairement chez le nourrisson de moins de 3 mois, en relation avec la faible expression rénale du MR à cette période de développement [65] et dans 88 % des cas chez le garçon [130]. La physiopathologie peut être liée à l'inflammation (par l'activation du facteur NF-κB) qui régule à la baisse l'expression et l'activation du MR [131]. L'expression de MR étant plus faible chez les hommes pendant la période périnatale [77], ils semblent plus sensibles à une baisse de son expression. De plus, l'augmentation de la sécrétion de glucocorticoïdes induite par l'inflammation peut déclencher une suractivation de la GR rénale chez les mâles (qui ont des niveaux inférieurs de 11 HSD2) et induire des effets indésirables alternatifs. Dans l'ensemble, les événements périnataux précoces qui mettront à l'épreuve les voies de signalisation des corticostéroïdes rénaux peuvent déclencher des conséquences à court et à long terme en fonction du sexe. La figure 3 résume un tel déséquilibre des corticostéroïdes rénaux entre les sexes biologiques et les troubles associés tout au long du développement.

10. Conclusion

En résumé, cette revue visait à démontrer l'existence d'une fenêtre temporelle au cours du développement rénal avec un déséquilibre spécifique et temporel dans l'activation de la signalisation des glucocorticoïdes et des minéralocorticoïdes, ainsi qu'une régulation dimorphique sexuelle. Cette expression et cette activation différenciées selon le sexe des voies de signalisation des corticostéroïdes rénaux chez le fœtus et le nouveau-né de mammifère, conservées parmi les espèces, semblent favoriser la signalisation des minéralocorticoïdes chez les femelles et la signalisation des glucocorticoïdes chez les mâles. Ces différences peuvent provenir des effets directs ou indirects des stéroïdes sexuels ; cependant, d'autres mécanismes sont susceptibles d'être en jeu. Le décryptage de ces mécanismes de régulation peut éclairer les conséquences physiopathologiques à court et à long terme, notamment pour les hommes, et contribuer à améliorer la prévention et la prise en charge des maladies à dimorphisme sexuel telles que l'hypertension précoce.

1 Université Paris-Saclay, Inserm, Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes, CEDEX, 94276 Le Kremlin-Bicêtre, France ; margaux.laulhe@universite-paris-saclay.fr (ML) ;laurence.dumeige@aphp.fr (LD) ; thi-an.vu@universite-paris-saclay.fr (TAV);imene.hani@universite-paris-saclay.fr (IH); eric.pussard@aphp.fr (EP);marc.lombes@universite-paris-saclay.fr (ML) ; say.viengchareun@universite-paris-saclay.fr (SV)

2 Service d'endocrinologie pédiatrique, Hôpital Universitaire Robert Debré, France & Université de Paris, 75019 Paris, France

3 Service de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie, Hôpital de Bicêtre, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, France

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