Sirtuines dans la santé et les maladies rénalesⅤ

Maladie rénale chronique et fibrose

Quelle que soit la cause initiale, l’issue de presque toutes les maladies rénales chroniques (IRC) progressives est une fibrose généralisée comme phénomène pathologique principal. Dans le modèle de rat CKD, la biosynthèse du NAD+ était considérablement régulée à la baisse, ce qui indique que l'activité des SIRT est également altérée, y compris celles liées à leurs mécanismes antifibrotiques.

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Il a été rapporté que l'expression de SIRT1 était réduite dans les échantillons de biopsie rénale provenant de patients atteints de glomérulosclérose segmentaire focale. Faire taire SIRT1 peut aggraver la fibrose chez les souris présentant une obstruction urétérale unilatérale (UUO), tandis que la stimulation de SIRT1 par une intervention médicamenteuse ou une manipulation génétique peut exercer des effets anti-inflammatoires et réduire l'accumulation de protéines matricielles dans des modèles expérimentaux de néphropathie fibrotique progressive. L'activité antifibrotique de SIRT1 est liée à sa capacité à inhiber la voie de signalisation du TGF via la régulation des protéines Smad. SIRT1 désacétyle Smad3 et Smad4, altérant ainsi la transcription des gènes profibrotiques, notamment le collagène de type IV, la fibronectine et la métalloprotéinase matricielle 7 (MMP7). Les effets antifibrotiques supplémentaires de SIRT1 sont attribués à sa capacité à moduler la fonction des cellules endothéliales. Chez la souris, la suppression ciblée de SIRT1 dans l'endothélium entraîne une vasodilatation altérée en raison de la régulation négative de la métalloprotéinase matricielle 14 (MMP14), de la stimulation de l'axe HIF2 – Notch1 et de la libération de fragments protéolytiques du glycocalyx endothélial. et favorisent la fibrose.

Il a également été démontré que SIRT6 a un effet protecteur sur la fibrose interstitielle rénale. Chez la souris, SIRT6 est régulé positivement après une agression fibreuse et interagit avec la -caténine. Le complexe résultant se lie au promoteur du gène cible fibrogène -caténine et empêche sa transcription par désacétylation des histones dépendantes de SIRT6-. De plus, la surexpression de SIRT6 prévient la fibrose interstitielle rénale chez les souris nourries avec un régime riche en adénine en régulant négativement la protéine kinase 2 interagissant avec l'homéodomaine (HIPK2), qui agit sur diverses voies profibrotiques. de l’amont. Dans les cellules tubulaires rénales, la glycogène synthase kinase 3 (GSK3) phosphoryle SIRT6 pour empêcher sa dégradation protéasomale, produisant ainsi un effet antifibrotique.

Les mitochondries jouent un rôle clé dans la fibrose des organes, notamment des reins. Il a été démontré que SIRT3 a des effets antifibrotiques sur le cœur, mais son rôle dans la fibrose rénale est peu connu. Chez les souris déficientes en Sirt3-, la fibrose rénale dépendante de l'âge est augmentée, probablement en raison d'une augmentation de la signalisation du TGF et de l'hyperacétylation de GSK3, conduisant finalement à l'activation de Smad3. Les souris déficientes en Sirt3- ont réduit les niveaux d'Opa1 et de Mfn1 et augmenté les niveaux de Drp1, conduisant à une fission mitochondriale, associée à un dysfonctionnement rénal et à une fibrose. Une autre étude a révélé qu'une expression réduite de SIRT3 s'accompagnait d'une augmentation de l'acétylation des mitochondries dans les cellules tubulaires rénales au cours des premiers stades de la fibrose rénale. L'analyse de l'acétylome des cellules tubulaires rénales modèles UUO montre que la désacétylation médiée par SIRT de la pyruvate déshydrogénase E1 (PDHE1) au niveau de la lysine 385 joue un rôle clé dans la reprogrammation métabolique associée à l'effet de fibrose rénale. Honokiol active SIRT3 pour prévenir la fibrose rénale induite par UUO en régulant la dynamique mitochondriale et la voie de signalisation NF-κB – TGF - 1 – Smad. Il a également été démontré que SIRT3 désacétyle KLF15, un régulateur négatif de la synthèse des protéines de la matrice extracellulaire, dans les podocytes. La surexpression de SIRT3 dans les cellules endothéliales protège contre la fibrose rénale associée au diabète chez les souris présentant un phénotype fibrotique. À l'inverse, le déficit en Sirt3 dans les cellules endothéliales induit une reprogrammation métabolique qui stimule la transition mésenchymateuse dépendante du TGF –Smad3- dans les cellules épithéliales tubulaires.

Les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose 2 (SGLT2) constituent un traitement efficace qui réduit la progression de l’IRC chez l’homme. Il a été rapporté que la canagliflozine, un inhibiteur du SGLT2, rétablit l'expression de SIRT3 et améliore la transition épithéliale-mésenchymateuse chez les rats souffrant de lésions rénales hypertensives. Les inhibiteurs du SGLT2 induisent un ensemble caractéristique d'effets bénéfiques, notamment la réduction du stress oxydatif, la restauration de la santé mitochondriale, l'amélioration de la biogenèse mitochondriale, la réduction des voies pro-inflammatoires et pro-fibrotiques et le maintien de l'intégrité et de l'activité des cellules et des organes. Les effets rénoprotecteurs des inhibiteurs du SGLT2 peuvent être abolis en inhibant spécifiquement l'autophagie et l'AMPK, ce qui suggère que SIRT3 pourrait jouer un rôle dans ces mécanismes de protection.

Calcification vasculaire

La calcification vasculaire se produit dans l'intima et la média du système vasculaire et se caractérise par un épaississement et une perte d'élasticité des parois artérielles musculaires. La forte prévalence de calcification vasculaire contribue à la morbidité et à la mortalité cardiovasculaires chez les patients atteints d'IRC. Le mécanisme de la calcification vasculaire dans l’IRC n’est pas entièrement compris et le développement de thérapies ciblées n’est pas satisfaisant. Des données émergentes suggèrent que les SIRT pourraient jouer un rôle majeur dans la pathogenèse de la calcification vasculaire.

Il a été rapporté que SIRT1 était régulé négativement dans les aortes de souris âgées, conduisant à l'expression d'un sous-ensemble de facteurs SASP, notamment la protéine morphogénétique osseuse 2 (BMP2) et la protéine morphogénétique osseuse (CVSMC) favorisant les cellules musculaires lisses vasculaires. sénescence. Dans un modèle de rat CKD, la polyamine spermidine naturelle régule positivement SIRT1 et atténue la calcification vasculaire.

SIRT6 est significativement régulé négativement dans le tissu de l'artère radiale des patients atteints d'IRC et de calcification vasculaire. De plus, la suppression de SIRT6 dans les CMLV a exacerbé la calcification vasculaire chez les souris CKD. SIRT6 se lie au facteur de transcription 2 (Runx2) lié à l'avorton et le désacétyle, qui joue un rôle dans la différenciation des ostéoblastes et la morphogenèse osseuse, accélérant sa dégradation et limitant la transdifférenciation ostéogénique des CMLV.

Dans le modèle de rat CKD, une augmentation des niveaux de protéine SIRT3 peut améliorer la fonction mitochondriale, inhiber le stress oxydatif mitochondrial et limiter la calcification des CMLV. Ces effets protecteurs peuvent être liés à la capacité de SIRT3 à réguler la signalisation AMPK 187.

polykystose rénale

La maladie polykystique rénale autosomique dominante (PKD) est une maladie génétique causée par la polycystine-1 (PKD1) ou la polycystine-2 (PKD2). Causée par une mutation, environ 1 sur 400-1,{{8} } les gens sont concernés. La PKRAD se caractérise par de multiples kystes rénaux bilatéraux qui remplacent le tissu rénal normal, entraînant une insuffisance rénale.

Le rôle pathogène potentiel des SIRT dans la PKRAD en est à ses débuts. Cependant, il a été démontré que l’inhibition ou l’inhibition pharmacologique de SIRT1 réduit la formation de kystes chez la souris. Les effets délétères de SIRT1 dans la PKD sont attribués à sa fonction d’inhibition de la protéine suppresseur de tumeur du rétinoblastome (Rb) et de p53, favorisant ainsi la croissance continue des cellules épithéliales et la formation de kystes. Sur la base de ces résultats, l’efficacité du nicotinamide oral, un inhibiteur à forte dose des SIRT, a été testée chez des patients atteints de PKRAD. L'étude a montré que les compléments alimentaires à base de nicotinamide étaient sûrs et tolérables mais n'avaient aucun effet bénéfique ; il n'y avait aucune différence dans la variation du volume rénal total ajusté en fonction de la hauteur entre les groupes nicotinamide et placebo après 12 mois de traitement.

maladie auto-immune

Le rôle potentiel des SIRT dans les maladies auto-immunes est un domaine émergent pour lequel peu de données sont actuellement disponibles. Cependant, des études précliniques et cliniques indiquent que SIRT1 joue un rôle dans la pathogenèse de diverses maladies auto-immunes. Les niveaux d’ARNm et de protéines SIRT1 dans l’urine des patients atteints de néphrite lupique active étaient significativement plus élevés que ceux des patients en rémission et des personnes en bonne santé. De plus, l’expression de SIRT1 est étroitement liée aux anticorps anti-ADN double brin (ADNdb) chez les patients atteints de lupus érythémateux systémique avec et sans néphrite. Une étude a analysé des échantillons de sang périphérique provenant de 367 patients atteints de LED et de 290 individus en bonne santé et a révélé que la variante rs3758391 du promoteur SIRT1 modifiait l'incidence de la maladie et que l'allèle T rs3758391 était un facteur de risque de néphrite lupique. Chez les souris MRL/lpr sujettes à la néphrite lupique, l’administration d’ARN interférant court SIRT1 (ARNsi) a réduit les dommages pathologiques, les niveaux d’anticorps anti-ADNdb et les dépôts rénaux d’IgG. SIRT1 est fortement exprimé dans les cellules B naïves et peut réguler épigénétiquement les réponses anticorps en désacétylant les histones et les non-histones.

Des reins vieillissants

Les reins sont très sensibles au processus de vieillissement et deviennent plus sensibles aux lésions aiguës et chroniques à mesure que nous vieillissons. Des études précliniques ont montré que l'activité rénale de SIRT1 diminue avec l'âge, accompagnée d'une perte des pools intracellulaires de NAD+, entraînant une augmentation du gonflement mitochondrial et de la destruction des crêtes. La restriction calorique a amélioré les anomalies mitochondriales chez les souris âgées Sirt1-compétentes mais non déficientes en Sirt1- et la suppression ciblée de Sirt1 dans les podocytes a accéléré les lésions rénales et la sénescence cellulaire chez les souris âgées. De même, l’inactivation du gène Sirt1 peut conduire à une sénescence prématurée des cellules endothéliales, tandis que l’administration de l’activateur Sirt1 ou du mononucléotide nicotinamide précurseur du NAD+ peut augmenter l’élasticité rénale chez la souris au cours du vieillissement. La restriction calorique peut également augmenter l’expression de SIRT6, affaiblir la signalisation NF-κB et améliorer la fonction rénale chez les souris âgées. Concernant SIRT3, le phénotype favorisant la longévité des souris dépourvues du récepteur de l'angiotensine de type IA (AT1AR) est parallèle à l'expression de Nampt et Sirt3 dans les cellules tubulaires rénales, avec une densité mitochondriale accrue et un stress oxydatif réduit.

Cibler les sirtuines

Compte tenu des profonds bienfaits pour la santé conférés par les SIRT, la découverte de composés activateurs de sirtuine (STAC) constitue un objectif majeur dans ce domaine (Tableau 3). Le premier STAC identifié était le resvératrol, qui activerait SIRT1 en agissant comme un modulateur allostérique et en réduisant le KM du NAD+ et des peptides acétylés, bien que ce mécanisme d'action soit controversé. Près de 200 essais cliniques sur le resvératrol sont à différents stades d’achèvement. Dans la plupart des maladies pour lesquelles le resvératrol a été testé, le traitement a des effets neutres. La principale raison de ce manque de protection est la biodisponibilité limitée du resvératrol, qui constitue un obstacle majeur à l’application thérapeutique de ce composé. Pour surmonter cette limitation, de petites molécules synthétiques ont été développées pour stimuler les SIRT avec une affinité supérieure à celle du resvératrol. Cependant, cette approche est difficile car les inhibiteurs enzymatiques sont souvent plus faciles à développer que les activateurs. Les inhibiteurs d'enzymes fonctionnent généralement en interférant directement avec le site catalytique, tandis que les activateurs nécessitent un site de liaison allostérique distinct du substrat pour fonctionner correctement. À ce jour, il a été démontré que quatre STAC synthétiques, SRT1720, SRT2104, SRT2183 et SRT3025, augmentent l'activité SIRT1 et limitent les lésions rénales dans divers modèles expérimentaux, et SRT2104 et SRT3025 ont fait l'objet d'essais cliniques. Jusqu’à présent, la plupart de ces essais ont produit des résultats neutres. Cependant, certains essais du SRT2104 ont rapporté des effets bénéfiques sur les profils lipidiques chez les patients atteints de diabète de type 2, sur l'histologie cutanée chez les patients atteints de psoriasis, ainsi que sur l'inflammation et la coagulation induites par les lipopolysaccharides chez les individus en bonne santé. Plusieurs problèmes de sécurité sont apparus avec les STAC synthétiques, par exemple, il a été rapporté que le SRT3025 induisait des proarythmies potentiellement mortelles.

Une autre façon d’augmenter l’activité enzymatique des SIRT consiste à compléter de petites molécules qui augmentent les niveaux de NAD+, comme le NAD+ exogène ou ses précurseurs. La biodisponibilité du NAD+ peut également être augmentée en bloquant la dégradation du NAD+, par exemple en inhibant la NADase CD38. L'inhibiteur de CD38, TNB-738, se lie simultanément à deux épitopes CD38 différents et peut inhiber efficacement l'activité de l'enzyme CD38 in vitro, entraînant une augmentation des niveaux intracellulaires de NAD+ et de l'activité SIRT. Les données disponibles issues des essais cliniques indiquent que les traitements ciblant le NAD sont sûrs. Cependant, cette approche manque de sélectivité en isoforme SIRT, ce qui peut nuire à son aptitude en tant que composé thérapeutique.

Conclusion et perspectives d'avenir

Depuis la première découverte des SIRT, la compréhension de cette famille de protéines est devenue de plus en plus complète. Alors que les premières études se concentraient sur l'identification des substrats clés de l'activité enzymatique du SIRT, des études ultérieures ont soutenu l'idée selon laquelle le SIRT régule les groupes fonctionnels de protéines cibles pour orchestrer des réponses physiologiques coordonnées dans divers processus cellulaires, notamment le métabolisme, le stress oxydatif et la stimulation, la survie cellulaire. et la stabilité du génome. Les données existantes suggèrent que les SIRT sont essentiels pour équilibrer la pléthore de facteurs de stress dans les organes métaboliquement actifs, y compris le rein, affectant la physiologie et la physiopathologie. Une meilleure compréhension de la régulation complexe des voies métaboliques et non métaboliques par le SIRT dans divers types de cellules rénales pourrait offrir une opportunité unique d'identifier de nouvelles cibles pour le traitement d'un large éventail de maladies rénales. Les interventions ciblant le SIRT ont un grand potentiel dans le traitement des maladies rénales et dans la lutte contre les maladies rénales liées à l'âge, comme en témoignent les effets puissants des STAC dans les modèles expérimentaux. Malheureusement, les efforts intensifs de recherche préclinique n’ont donné que quelques petites molécules dans les études cliniques. La traduction des modulateurs SIRT du laboratoire à la clinique est entravée par le manque de composés candidats sélectifs ciblant les sous-types SIRT individuels et par la puissance modérée, la biodisponibilité limitée et les mauvais profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des candidats existants. être gêné. Les premières données cliniques sur le SRT2104 dans les troubles métaboliques, le psoriasis et l'inflammation constituent un solide soutien pour la poursuite des recherches sur de nouveaux activateurs SIRT. À l’avenir, cette thérapie ciblée SIRT pourrait potentiellement être utilisée pour augmenter l’espérance de vie moyenne des humains.

Comment Cistanche traite-t-il les maladies rénales ?

Cistancheest une plante médicinale traditionnelle chinoise utilisée depuis des siècles pour traiter divers problèmes de santé, notammentreinmaladie. Il est dérivé des tiges séchées deCistanchedésertique, une plante originaire des déserts de Chine et de Mongolie. Les principaux composants actifs du cistanche sontphényléthanoïdeGlycosides, échinacoside, etacéoside, qui se sont révélés avoir des effets bénéfiques sur la santé rénale.

La maladie rénale, également connue sous le nom de maladie rénale, est une affection dans laquelle les reins ne fonctionnent pas correctement. Cela peut entraîner une accumulation de déchets et de toxines dans le corps, entraînant divers symptômes et complications. Cistanche peut aider à traiter les maladies rénales par plusieurs mécanismes.

Premièrement, il a été découvert que la cistanche possède des propriétés diurétiques, ce qui signifie qu’elle peut augmenter la production d’urine et aider à éliminer les déchets du corps. Cela peut aider à soulager le fardeau des reins et à prévenir l’accumulation de toxines. En favorisant la diurèse, le cistanche peut également aider à réduire l'hypertension artérielle, une complication courante des maladies rénales.

De plus, il a été démontré que la cistanche a des effets antioxydants. Le stress oxydatif, provoqué par un déséquilibre entre la production de radicaux libres et les défenses antioxydantes de l'organisme, joue un rôle clé dans la progression des maladies rénales. Ils aident à neutraliser les radicaux libres et à réduire le stress oxydatif, protégeant ainsi les reins des dommages. Les glycosides phényléthanoïdes présents dans la cistanche se sont révélés particulièrement efficaces pour éliminer les radicaux libres et inhiber la peroxydation lipidique.

De plus, il a été démontré que la cistanche a des effets anti-inflammatoires. L'inflammation est un autre facteur clé dans le développement et la progression de la maladie rénale. Les propriétés anti-inflammatoires du Cistanche aident à réduire la production de cytokines pro-inflammatoires et à inhiber l'activation des voies obligatoires de l'inflammation, atténuant ainsi l'inflammation des reins.

De plus, il a été démontré que la cistanche a des effets immunomodulateurs. En cas de maladie rénale, le système immunitaire peut être dérégulé, entraînant une inflammation excessive et des lésions tissulaires. Cistanche aide à réguler la réponse immunitaire en modulant la production et l'activité des cellules immunitaires, telles que les cellules T et les macrophages. Cette régulation immunitaire aide à réduire l’inflammation et à prévenir d’autres dommages aux reins.

De plus, il a été démontré que le cistanche améliore la fonction rénale en favorisant la régénération des tubes rénaux avec des cellules. Les cellules épithéliales des tubes rénaux jouent un rôle crucial dans la filtration et la réabsorption des déchets et des électrolytes. En cas de maladie rénale, ces cellules peuvent être endommagées, entraînant une altération de la fonction rénale. La capacité du Cistanche à favoriser la régénération de ces cellules aide à restaurer une bonne fonction rénale et à améliorer la santé globale des reins.

En plus de ces effets directs sur les reins, il a été démontré que la cistanche a des effets bénéfiques sur d’autres organes et systèmes du corps. Cette approche holistique de la santé est particulièrement importante dans le cas des maladies rénales, car cette maladie affecte souvent plusieurs organes et systèmes. Il a été démontré que le che a des effets protecteurs sur le foie, le cœur et les vaisseaux sanguins, qui sont généralement affectés par les maladies rénales. En favorisant la santé de ces organes, la cistanche contribue à améliorer la fonction rénale globale et à prévenir d’autres complications.

En conclusion, le cistanche est une plante médicinale traditionnelle chinoise utilisée depuis des siècles pour traiter les maladies rénales. Ses composants actifs ont des effets diurétiques, antioxydants, anti-inflammatoires, immunomodulateurs et régénérateurs, qui contribuent à améliorer la fonction rénale et à protéger les reins contre d'autres dommages. , la cistanche a des effets bénéfiques sur d'autres organes et systèmes, ce qui en fait une approche holistique du traitement des maladies rénales.