Sirtuines dans la santé et les maladies rénalesⅠ

Les sirtuines (SIRT) sont des régulateurs de longévité reconnus chez les organismes modèles. Depuis la découverte initiale selon laquelle les SIRT prolongent la durée de vie des nématodes et des mouches, la caractérisation de ces protéines a permis de comprendre leur rôle en tant que capteurs délicats reliant l'activité métabolique au statut oxydatif. Les SIRT jouent un rôle majeur dans des processus biologiques importants dans le développement des reins et la fonction physiologique, notamment le métabolisme mitochondrial, le stress oxydatif, l’autophagie, la réparation de l’ADN et l’inflammation. En outre, les altérations de l'activité SIRT sont associées à la physiopathologie et à la progression des maladies rénales aiguës et chroniques, notamment les lésions rénales aiguës, la néphropathie diabétique, la maladie rénale chronique, la polykystose rénale, les maladies auto-immunes et le vieillissement rénal.

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Les effets rénoprotecteurs des SIRT dans ces maladies en font des cibles thérapeutiques plus attractives. Plusieurs composés activateurs du SIRT ont montré des effets bénéfiques dans des modèles de maladies rénales ; cependant, des recherches plus approfondies sur de nouvelles stratégies protéiques ciblant le SIRT pour traiter et/ou prévenir les maladies rénales et augmenter l'espérance de vie chez l'homme sont nécessaires.

Points principaux

Les sirtuines (SIRT) ont initialement suscité un grand intérêt scientifique en raison de leur rôle putatif dans la régulation de la durée de vie dans les modèles expérimentaux ; cependant, ils sont désormais généralement reconnus comme des moteurs du vieillissement en bonne santé.

Les SIRT régulent les processus clés de l'homéostasie cellulaire, notamment le métabolisme, la fonction mitochondriale, le stress oxydatif, la réparation de l'ADN, l'apoptose, la sénescence et l'inflammation.

Les SIRT jouent un rôle important dans le développement et la physiologie rénaux en raison de leurs vastes effets cytoprotecteurs sur des types de cellules rénales hautement spécialisées et différenciées, notamment les podocytes et les cellules tubulaires.

Les altérations du SIRT ont été identifiées comme étant à l’origine de diverses maladies rénales chez l’homme et sur des modèles expérimentaux, notamment les lésions rénales aiguës, les maladies rénales chroniques et les maladies rénales diabétiques.

L’identification de composés actifs dans la sirtuine est un objectif majeur dans ce domaine ; Il a été démontré que certains composés activateurs de la sirtuine améliorent l'activité SIRT et confèrent une protection rénale dans des modèles expérimentaux, mais peu ont fait l'objet d'essais cliniques.

Pour réaliser le potentiel de ces interventions dans le traitement et la prévention des maladies rénales et dans l’augmentation de la santé humaine, de nouveaux composés ciblant le SIRT, dotés d’une puissance et d’une biodisponibilité améliorées, sont nécessaires.

Introduction

Les sirtuines (SIRT) sont une classe d'histone désacétylases (HDAC) conservées au cours de l'évolution dont l'activité nécessite le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+). Depuis leur première découverte il y a 30 ans, les protéines de cette famille ont fait l'objet de recherches approfondies, principalement en raison de leur rôle putatif dans la régulation de la durée de vie d'organismes modèles, notamment Saccharomyces cerevisiae, Caenorhabditis elegans et Melanogaster fly. De plus, au moins un SIRT, SIRT6, est associé à la durée de vie des souris mâles. Cependant, l'enthousiasme initial pour les SIRT en tant que protéines de longévité a diminué à mesure que des études ultérieures ont remis en question l'idée selon laquelle les SIRT affectaient la durée de vie des nématodes et des insectes.

Alors que le débat sur le rôle des SIRT dans la longévité se déroule, de nombreuses études ont montré que les SIRT sont des médiateurs clés dans l’équilibrage des facteurs de stress excessifs dans les organes métaboliquement actifs, notamment les reins. Ces résultats conduisent à l’idée selon laquelle les SIRT sont d’importants moteurs du vieillissement en bonne santé plutôt que des régulateurs de la longévité. Par exemple, la surexpression de Sirt1 spécifique au cerveau chez la souris retarde considérablement le vieillissement. En revanche, la suppression de Sirt3 ou Sirt6 provoque des lésions organiques prématurées liées au vieillissement chez la souris.

Cet article passe en revue le rôle des SIRT dans la régulation du développement rénal et des processus physiologiques tels que l'homéostasie énergétique cellulaire, l'activité antioxydante et la réparation de l'ADN. Nous discutons également des mécanismes moléculaires qui sous-tendent le rôle important des SIRT dans la pathogenèse des maladies rénales aiguës et chroniques, en nous concentrant sur les SIRT les plus couramment étudiés, SIRT1, SIRT3 et SIRT6. Enfin, nous soulignons le potentiel des SIRT en tant que cibles thérapeutiques pour lutter contre la maladie rénale humaine et le vieillissement rénal, ainsi que la nécessité d'identifier de nouvelles stratégies pour stimuler ces protéines.

sirtuines de mammifères

Tous les SIRT contiennent un noyau catalytique d'environ 270 résidus et des fragments N- et C-terminaux dont la longueur et la séquence varient. Les SIRT de mammifères agissent dans des compartiments cellulaires distincts, où ils présentent une spécificité pour un large éventail de substrats protéiques acyles.

Tous les SIRT, à l'exception de SIRT4, présentent une activité désacétylase en deux étapes consécutives ; NAD+ est initialement clivé en nicotinamide (NAM) et ADP-ribose et sert ensuite d'accepteur pour le groupe lysine acétyle de la protéine cible. Génère du O-acétyl-ADP-ribose (2′-O-malonyl-ADP-ribose, 2′-OAADPr). SIRT5 a une activité acylase supplémentaire et transfère le groupe malonyl ou succinyl de la lysine de la protéine cible à l'ADP ribose, générant respectivement du 2′-O-malonyl-ADP ribose (2′-O-malonyl-ADP-ribose, 2′-OMADP ) et 2′-O-succinyl-ADP-ribose (2′-O-succinyl-ADP-ribose, 2′-OSADP). SIRT4 a une activité ADP-ribosyltransférase et favorise le transfert de l'ADP-ribose du NAD+ vers la lysine de la protéine cible pour générer du NAM. L'état métabolique de la cellule détermine les niveaux de NAD+ et l'activité de l'enzyme SIRT.

sirtuines nucléaires

Trois SIRT1, SIRT6 et SIRT7 sont localisés dans le noyau. Le SIRT nucléaire le plus couramment étudié est SIRT1, qui désacétyle les histones au niveau de la lysine H4 16 (H4K16) et de la lysine H3 9 (H3K9), régulant ainsi la transcription des gènes. Une localisation cytoplasmique de SIRT1 a également été rapportée. SIRT1 cytoplasmique est associé à la désacétylation de protéines non histones, notamment des facteurs de transcription se liant à l'ADN et de leurs molécules co-régulatrices, élargissant ainsi le rôle biologique de cette protéine.

SIRT6 désacétyle directement les histones H3K9 et H3K56 et joue un rôle important dans le maintien de la stabilité du génome et de la fonction des télomères. Les cibles de SIRT7 restent largement non détectées. SIRT7 est principalement localisé dans le nucléole, lié au mécanisme de l'ARN polymérase I, et est nécessaire à la transcription de l'ADN ribosomal. Un pool cytoplasmique de SIRT7 pouvant jouer un rôle dans la sénescence réplicative a également été identifié.

Sirtuines cytoplasmiques

SIRT2 cytosolique interagit avec les microtubules et désacétyle la lysine 40 des -microtubules. Dans la plupart des cellules somatiques, la tubuline acétylée est nécessaire à la mitose et se localise dans les organites impliqués dans diverses étapes du cycle cellulaire. La capacité de SIRT2 à limiter l'acétylation de la tubuline joue un rôle dans la régulation de la mitose. En particulier, SIRT2 est régulé positivement dans la phase G2/M et inhibé dans la phase M pour favoriser la sortie mitotique dans le cycle cellulaire. L'échec de l'inhibition de SIRT2 prolonge la phase M.

sirtuines mitochondriales

SIRT3 a été décrit comme un régulateur principal de la désacétylation globale des protéines mitochondriales, sur la base des premières découvertes selon lesquelles les souris déficientes en SIRT3- avaient des niveaux d'acétylation des protéines mitochondriales plus élevés, alors que les souris déficientes en Sirt4- et Sirt5- présentaient des niveaux d’acétylation des protéines mitochondriales inférieurs. SIRT3 se retrouve également dans le noyau, où il cible les histones H3 et H4. Lors de réponses au stress, le SIRT3 nucléaire peut être transféré vers les mitochondries, ce qui suggère qu'il pourrait être un régulateur clé des mécanismes de défense contre les dommages cellulaires.

Dans les mitochondries, SIRT4 est principalement une ADP-ribosylase et, contrairement aux autres SIRT, est inactivée dans des conditions de restriction calorique. SIRT5 a été initialement identifié comme une désacétylase mitochondriale, mais la présence de résidus arginine (Arg105) et tyrosine (Tyr102) dans son site actif confère des activités déclonase et succinate supplémentaires.

Comment Cistanche traite-t-il les maladies rénales ?

Cistancheest une plante médicinale traditionnelle chinoise utilisée depuis des siècles pour traiter divers problèmes de santé, notammentreinmaladie. Il est dérivé des tiges séchées deCistanchedésertique, une plante originaire des déserts de Chine et de Mongolie. Les principaux composants actifs du cistanche sontphényléthanoïdeGlycosides, échinacoside, etacéoside, qui se sont révélés avoir des effets bénéfiques sur la santé rénale.

La maladie rénale, également connue sous le nom de maladie rénale, est une affection dans laquelle les reins ne fonctionnent pas correctement. Cela peut entraîner une accumulation de déchets et de toxines dans le corps, entraînant divers symptômes et complications. Cistanche peut aider à traiter les maladies rénales par plusieurs mécanismes.

Premièrement, il a été découvert que la cistanche possède des propriétés diurétiques, ce qui signifie qu’elle peut augmenter la production d’urine et aider à éliminer les déchets du corps. Cela peut aider à soulager le fardeau des reins et à prévenir l’accumulation de toxines. En favorisant la diurèse, le cistanche peut également aider à réduire l'hypertension artérielle, une complication courante des maladies rénales.

De plus, il a été démontré que la cistanche a des effets antioxydants. Le stress oxydatif, provoqué par un déséquilibre entre la production de radicaux libres et les défenses antioxydantes de l'organisme, joue un rôle clé dans la progression des maladies rénales. Ils aident à neutraliser les radicaux libres et à réduire le stress oxydatif, protégeant ainsi les reins des dommages. Les glycosides phényléthanoïdes présents dans la cistanche se sont révélés particulièrement efficaces pour éliminer les radicaux libres et inhiber la peroxydation lipidique.

De plus, il a été démontré que la cistanche a des effets anti-inflammatoires. L'inflammation est un autre facteur clé dans le développement et la progression de la maladie rénale. Les propriétés anti-inflammatoires du Cistanche aident à réduire la production de cytokines pro-inflammatoires et à inhiber l'activation des voies obligatoires de l'inflammation, atténuant ainsi l'inflammation des reins.

De plus, il a été démontré que la cistanche a des effets immunomodulateurs. En cas de maladie rénale, le système immunitaire peut être dérégulé, entraînant une inflammation excessive et des lésions tissulaires. Cistanche aide à réguler la réponse immunitaire en modulant la production et l'activité des cellules immunitaires, telles que les cellules T et les macrophages. Cette régulation immunitaire aide à réduire l’inflammation et à prévenir d’autres dommages aux reins.

De plus, il a été démontré que le cistanche améliore la fonction rénale en favorisant la régénération des tubes rénaux avec des cellules. Les cellules épithéliales des tubes rénaux jouent un rôle crucial dans la filtration et la réabsorption des déchets et des électrolytes. En cas de maladie rénale, ces cellules peuvent être endommagées, entraînant une altération de la fonction rénale. La capacité du Cistanche à favoriser la régénération de ces cellules aide à restaurer une bonne fonction rénale et à améliorer la santé globale des reins.

En plus de ces effets directs sur les reins, il a été démontré que la cistanche a des effets bénéfiques sur d’autres organes et systèmes du corps. Cette approche holistique de la santé est particulièrement importante dans le cas des maladies rénales, car cette maladie affecte souvent plusieurs organes et systèmes. Il a été démontré que le che a des effets protecteurs sur le foie, le cœur et les vaisseaux sanguins, qui sont généralement affectés par les maladies rénales. En favorisant la santé de ces organes, la cistanche contribue à améliorer la fonction rénale globale et à prévenir d’autres complications.

En conclusion, le cistanche est une plante médicinale traditionnelle chinoise utilisée depuis des siècles pour traiter les maladies rénales. Ses composants actifs ont des effets diurétiques, antioxydants, anti-inflammatoires, immunomodulateurs et régénérateurs, qui contribuent à améliorer la fonction rénale et à protéger les reins contre d'autres dommages. , la cistanche a des effets bénéfiques sur d'autres organes et systèmes, ce qui en fait une approche holistique du traitement des maladies rénales.