Sirtuines dans la santé et les maladies rénalesⅡ

Sirtuines en physiologie des mammifères

Les premières études sur les SIRT se sont concentrées sur l'identification de substrats spécifiques pour leur activité enzymatique, afin de révéler leurs contributions uniques à divers processus cellulaires. À mesure que la compréhension des SIRT continue d'évoluer, de nouveaux paradigmes suggèrent que les SIRT régulent des groupes fonctionnels de protéines cibles, orchestrant des réponses physiologiques finement réglées à travers de multiples processus cellulaires, notamment la régulation métabolique, le stress oxydatif, la survie cellulaire et le maintien de la stabilité du génome. sexe. Leur implication dans des voies biologiques à multiples facettes fait des SIRT des régulateurs clés de l'homéostasie cellulaire.

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régulation métabolique

SIRT a d'abord attiré l'attention pour ses effets bénéfiques dans la modulation de la restriction calorique, la seule intervention physiologique permettant de prolonger la durée de vie dans divers modèles expérimentaux. Des études approfondies ont élucidé le réseau de protéines régulatrices SIRT qui contrôlent l’homéostasie énergétique, montrant que toutes les SIRT régulent le métabolisme cellulaire à des degrés divers.

Le rôle potentiel de SIRT3 dans le métabolisme cellulaire a fait l’objet d’une large attention en raison de sa localisation mitochondriale importante. En particulier, SIRT3 s'est avéré réguler la désacétylation et la transcription de plusieurs cibles au sein du complexe de la chaîne de transport d'électrons (ETC) via la désacétylation de la protéine ribosomale mitochondriale 10 (MRPL10). SIRT3 coordonne l’homéostasie métabolique en stimulant l’oxydation des acides gras et la production de corps cétoniques. Les SIRT nucléaires jouent également un rôle dans la régulation métabolique. SIRT1 régule l'activité des facteurs de transcription, y compris le récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR), le récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes-coactivateur 1- (coactivateur gamma du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes 1-, PGC{{14} } ) et les facteurs de transcription de type O (FOXO), qui régulent plusieurs voies, notamment le métabolisme des lipides, l'homéostasie du glucose et la gluconéogenèse. SIRT6 inhibe l'activité transcriptionnelle du facteur 1 inductible par l'hypoxie (HIF-1) via la désacétylation de H3K9 dans le promoteur HIF-1, inhibant ainsi l'expression des gènes de glycolyse et servant ainsi de régulateur majeur du glucose homéostasie. facteurs régulateurs. Ce mécanisme permet à SIRT6 de maintenir un flux de glucose efficace dans le cycle TCA dans des conditions nutritionnelles normales. La suppression de SIRT6 dans les cellules myéloïdes prédispose les souris à l'intolérance au glucose et à la résistance à l'insuline.

Dynamique mitochondriale et biogenèse

Les mitochondries sont des organites omniprésentes, mais leur morphologie et leur nombre varient considérablement selon les tissus et changent rapidement avec l'apport de nutriments. Les mitochondries existent dans des réseaux dynamiques dont la morphologie est déterminée par les événements opposés de fission et de fusion (Fig. 3b), étroitement contrôlés pour réguler la production d'énergie.

La fission provoque la division des mitochondries, produisant des mitochondries plus petites, augmentant ainsi la masse globale de l'organite et permettant une augmentation rapide de l'approvisionnement en énergie. Cependant, les mitochondries plus petites ont une susceptibilité accrue à la dépolarisation membranaire et aux dommages oxydatifs. Le mécanisme moléculaire de division comprend le recrutement de la protéine 1 liée à la dynamine cytoplasmique (Drp1) dans la membrane mitochondriale externe. Drp1 se lie au facteur de fission mitochondrial (Mff) et le complexe résultant forme une structure en forme d'anneau autour des mitochondries, coupant l'organite.

En revanche, la fusion induit un réseau mitochondrial interconnecté qui dilue les effets toxiques des espèces réactives de l’oxygène (ROS) générées au cours du métabolisme normal et favorise une production d’énergie soutenue. La fusion se produit par l'auto-assemblage de GTPases, à savoir les protéines de fusion mitochondriales (Mfn1 et Mfn2) et l'atrophie optique 1 (Opa1), sur les membranes mitochondriales internes et externes. SIRT1 et SIRT3 favorisent la fusion mitochondriale en désacétylant directement Mfn2 et Opa1 respectivement, tandis que SIRT6 favorise la fusion mitochondriale en empêchant la phosphorylation de Drp1 via la protéine kinase 1 associée à Rho (ROCK1).

Le nombre de mitochondries dans une cellule dépend également des processus opposés de biogenèse et de mitophagie. La biogenèse mitochondriale est la renaissance de nouvelles mitochondries et est principalement contrôlée par PGC1. SIRT1 peut réguler la biogenèse mitochondriale en désacétylant directement PGC1, tandis que SIRT6 peut indirectement induire une désacétylation de PGC1. SIRT3 induit l'expression de PGC1 de manière dépendante de la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK), favorisant ainsi la biogenèse mitochondriale.

La mitophagie est un processus de contrôle de qualité qui sépare les mitochondries endommagées des réseaux sains pour leur élimination. SIRT1 et SIRT3 peuvent directement induire la phagocytose mitotique putative kinase 1 (PINK1) dépendante de Parkin induite par la sérine/thréonine kinase PTEN, et indirectement par le biais de mécanismes tels que la désacétylation de FOXO1/3. SIRT1 réduit également l'expression de la cible mammifère de la rapamycine (mTOR) et induit une phagocytose mitochondriale. SIRT3 améliore indirectement la phagocytose mitochondriale en activant l'AMPK et en augmentant le potentiel de la membrane mitochondriale. À ce jour, le rôle de SIRT6 dans la mitophagie n’a pas été rapporté.

stress oxydatif

Les enzymes et les compartiments subcellulaires liés à la régulation métabolique sont souvent les plus grands producteurs de ROS, qui sont finalement éliminées par le système antioxydant endogène. Les dommages oxydatifs se produisent lorsque la production de ROS dépasse la capacité de récupération des enzymes antioxydantes cellulaires et joue un rôle clé dans le déclenchement de multiples conditions pathogènes dans différents organes.

Les SIRT fonctionnent en synergie pour détecter et améliorer rapidement la défense antioxydante intracellulaire (Figure 3c). SIRT1 et SIRT6 peuvent activer la séparation du facteur 2 lié au facteur de transcription nucléaire-érythroïde 2- (Nrf2) de la protéine inhibitrice Keap1, induisant l'expression de gènes antioxydants. De plus, SIRT1 et SIRT3 activent plusieurs membres de la famille FOXO impliqués dans la régulation du stress oxydatif. FOXO1 peut éliminer l'excès de ROS en régulant les gènes cibles en aval tels que la superoxyde dismutase 2 (SOD2) et la catalase. De plus, SIRT1, SIRT3 et SIRT6 sont désacétylés, inhibant ainsi l'activation du facteur de transcription NF-κB. Ce mécanisme limite la régulation positive des gènes pro-oxydatifs qui favorisent la production de ROS.

Les mitochondries, site de phosphorylation oxydative, sont la principale source cellulaire de ROS et sont particulièrement sensibles aux dommages induits par les ROS. Les SIRT mitochondriaux favorisent l'activation d'enzymes spécifiques impliquées dans la clairance des ROS. En particulier, la désacétylase SOD2 SIRT3 facilite l’élimination du superoxyde et de l’isocitrate déshydrogénase 2, qui favorisent la régénération des antioxydants et catalysent les points de régulation clés du cycle de l’acide tricarboxylique (TCA).

Dommages à l'ADN et apoptose

Lorsque le système de détoxification des antioxydants ne peut pas maintenir les ROS à un niveau tolérable, un environnement pro-oxydatif intracellulaire excessif peut déclencher des dommages importants et irréparables à l'ADN, notamment des modifications de bases, des liaisons croisées de l'ADN et des cassures simple ou double brin. finalement favoriser la mort cellulaire. Le SIRT nucléaire joue un rôle protecteur en protégeant l’ADN contre les dommages. Régulation spatio-temporelle de la réparation de l'ADN par SIRT1 et SIRT6. La désacétylation SIRT1 de SIRT6 en K33 précède la polymérisation de SIRT6 et la reconnaissance des cassures de l'ADN double brin, entraînant un remodelage localisé de la chromatine. De plus, SIRT1 s'oppose aux ruptures de brins d'ADN grâce à la désacétylation de Ku70.

SIRT joue également des rôles multiples dans la protection contre l’apoptose. Dans les cellules mésangiales, SIRT1 inhibe l'apoptose en activant p53 et Smad7. SIRT1 réduit également l'apoptose des podocytes glomérulaires grâce à l'inhibition dépendante de FOXO 4- de Bim, un déterminant clé dans l'initiation de la voie apoptotique intrinsèque. SIRT3 exerce des effets anti-apoptotiques en contrôlant l'accumulation de ROS, tandis que SIRT6 protège les cellules de l'apoptose en régulant la signalisation Notch et le cytosquelette d'actine.

Autophagie

L'autophagie est un processus étroitement régulé qui permet l'élimination de protéines, d'agrégats et d'organites endommagés anormalement modifiés par dégradation lysosomale, protégeant ainsi les cellules de l'apoptose. Les SIRT participent à la régulation du processus d'autophagie en désacétylant directement les protéines essentielles du mécanisme de l'autophagie ainsi que par des mécanismes indirects.

La famine active SIRT1, qui à son tour désacétyle les composants de l'autophagie, notamment Atg5, Atg7 et LC3. SIRT1 active également l'autophagie par la désacétylation de Mfn2 dans les mitochondries. Les données existantes indiquent que SIRT3 et SIRT6 peuvent réguler l'autophagie en activant plusieurs voies de signalisation en aval. SIRT3 augmente l'expression de Beclin-1 et LC3II dans les cellules tubulaires rénales en régulant négativement la voie Notch-1 – Hes-1, favorisant ainsi l'autophagie et la voie de signalisation ERK – CREB. De même, la surexpression de SIRT6 induit l'autophagie en atténuant la voie de signalisation du facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF) -Akt-mTOR ; cependant, son mécanisme moléculaire nécessite une étude plus approfondie.

sénescence cellulaire

La sénescence cellulaire est une forme stable d'arrêt du cycle cellulaire induite par le raccourcissement des télomères au cours du vieillissement temporel et par de multiples stimuli endogènes et exogènes. La sénescence est un processus dynamique en plusieurs étapes dans lequel les cellules subissent des changements substantiels dans l'expression des gènes, ne répondent plus aux signaux favorisant la croissance et développent un phénotype sécrétoire complexe associé à la sénescence (SASP). Bien qu'il existe encore une controverse, de plus en plus de preuves montrent que la SIRT atténue le vieillissement cellulaire principalement grâce à la régulation épigénétique de la transcription des gènes, à la promotion de l'autophagie et à l'amélioration de la réparation des dommages à l'ADN.

SIRT1 peut maintenir l'acétylation de H3K9 et H4K16, inhibant ainsi l'expression des composants pro-inflammatoires SASP IL-6 et IL-8. De plus, SIRT1 s'oppose à la sénescence cellulaire en ajustant la voie de signalisation ERK et en régulant la désacétylation de LKB1 et de sa protéine cible en aval, l'AMPK. SIRT6 se lie aux télomères et l'inhibition de SIRT6 peut induire des dommages aux télomères et une sénescence, qui sont liés à l'hyperacétylation télomérique de H3K9 et à la liaison à la protéine de liaison 1 (53BP1) p53-. De plus, SIRT6 limite l’arrêt du cycle cellulaire grâce à la dégradation protéasomale de p27Kip1, un membre de la famille des inhibiteurs de kinases dépendant du cycle cellulaire, retardant ainsi la sénescence. SIRT3 stabilise finalement l'hétérochromatine en interagissant avec les protéines de l'enveloppe nucléaire et les protéines liées à l'hétérochromatine, résistant ainsi au vieillissement, atténuant le stress oxydatif et favorisant l'autophagie.

Inflammation et réponse immunitaire

Un concept émergent en bioénergétique est le continuum du métabolisme cellulaire avec le recrutement et l'activation des cellules immunitaires et l'inflammation. Bien que la recherche sur le rôle du SIRT dans l’inflammation en soit encore à ses débuts, de plus en plus de preuves suggèrent que les niveaux de NAD+ et de transcrit SIRT et/ou les niveaux de protéines sont continuellement réduits dans des tissus spécifiques au cours d’une inflammation chronique. La capacité à inhiber l’activation de NF-κB confère à SIRT1 une forte activité anti-inflammatoire dans plusieurs types de cellules. SIRT1 régule également l'inflammation par désacétylation de la boîte de groupe 1 à haute mobilité (HMGB1). Il s'agit d'une protéine structurelle non histone hautement conservée qui est généralement située dans le noyau et maintient la structure et la fonction des chromosomes. La perte de SIRT1 augmente l'acétylation et la libération de HMGB1 dans l'espace extracellulaire, induisant des cascades de signalisation conduisant à une inflammation systémique. L'activation de SIRT1 et SIRT3 a également des effets anti-inflammatoires, tels que la réduction de la production du facteur de nécrose tumorale (TNF) par les macrophages et les monocytes lors d'une inflammation aiguë. La suppression spécifique des cellules myéloïdes de SIRT1 exacerbe le dysfonctionnement des organes et la mortalité dans les modèles expérimentaux d'inflammation systémique. SIRT3 réduit l'inflammation en régulant l'inflammasome NLRP3, inhibant ainsi le stress oxydatif et les cytokines pro-inflammatoires. Dans un modèle murin de calculs rénaux, l'inactivation du gène SIRT3 a entraîné une diminution du nombre de cellules B résidentes dans le rein et une augmentation de l'infiltration de macrophages et de granulocytes, ce qui suggère que l'expression de SIRT3 affecte le paysage cellulaire immunitaire dans les tissus.

Une étude de 2023 a identifié les mécanismes par lesquels les perturbations mitochondriales sont liées à l’inflammation lors d’une lésion rénale. Les chercheurs ont découvert que la fuite cytoplasmique de l’ARN mitochondrial (ARNmt) et l’activation de la protéine du gène 1 rétinoïque-inductible du récepteur de reconnaissance de formes cytoplasmiques (RIG1, également connue sous le nom de DDX58) conduisaient au recrutement d’organisations cellulaires inflammatoires. Les récepteurs de type RIG1-sont des capteurs clés d'une infection virale ou bactérienne, et l'activation des voies de détection de l'ARN cytoplasmique dépendant de RIG1-peut induire un état pro-inflammatoire. La capacité de l'ARNmt à induire l'activation de cette voie de signalisation pro-inflammatoire pourrait être le résultat de l'origine endosymbiotique des mitochondries, qui ont évolué à partir de bactéries et partagent des motifs structurels conservés avec les procaryotes. La supplémentation en précurseurs de NAD+ peut restaurer les niveaux de NAD+, améliorer la fonction mitochondriale et prévenir les lésions rénales. Cette découverte suggère que les SIRT, en particulier SIRT3, pourraient jouer un rôle protecteur en maintenant l’intégrité mitochondriale et en empêchant les fuites d’ARN mitochondrial.

Comment Cistanche traite-t-il les maladies rénales ?

Cistancheest une plante médicinale traditionnelle chinoise utilisée depuis des siècles pour traiter divers problèmes de santé, notammentreinmaladie. Il est dérivé des tiges séchées deCistanchedésertique, une plante originaire des déserts de Chine et de Mongolie. Les principaux composants actifs du cistanche sontphényléthanoïdeGlycosides, échinacoside, etacéoside, qui se sont révélés avoir des effets bénéfiques sur la santé rénale.

La maladie rénale, également connue sous le nom de maladie rénale, fait référence à une affection dans laquelle les reins ne fonctionnent pas correctement. Cela peut entraîner une accumulation de déchets et de toxines dans le corps, entraînant divers symptômes et complications. Cistanche peut aider à traiter les maladies rénales par plusieurs mécanismes.

Premièrement, il a été découvert que la cistanche possède des propriétés diurétiques, ce qui signifie qu’elle peut augmenter la production d’urine et aider à éliminer les déchets du corps. Cela peut aider à soulager le fardeau des reins et à prévenir l’accumulation de toxines. En favorisant la diurèse, le cistanche peut également aider à réduire l'hypertension artérielle, une complication courante des maladies rénales.

De plus, il a été démontré que la cistanche a des effets antioxydants. Le stress oxydatif, provoqué par un déséquilibre entre la production de radicaux libres et les défenses antioxydantes de l'organisme, joue un rôle clé dans la progression des maladies rénales. Ils aident à neutraliser les radicaux libres et à réduire le stress oxydatif, protégeant ainsi les reins des dommages. Les glycosides phényléthanoïdes présents dans la cistanche se sont révélés particulièrement efficaces pour éliminer les radicaux libres et inhiber la peroxydation lipidique.

De plus, il a été démontré que la cistanche a des effets anti-inflammatoires. L'inflammation est un autre facteur clé dans le développement et la progression de la maladie rénale. Les propriétés anti-inflammatoires du Cistanche aident à réduire la production de cytokines pro-inflammatoires et à inhiber l'activation des voies obligatoires de l'inflammation, atténuant ainsi l'inflammation des reins.

De plus, il a été démontré que la cistanche a des effets immunomodulateurs. En cas de maladie rénale, le système immunitaire peut être dérégulé, entraînant une inflammation excessive et des lésions tissulaires. Cistanche aide à réguler la réponse immunitaire en modulant la production et l'activité des cellules immunitaires, telles que les cellules T et les macrophages. Cette régulation immunitaire aide à réduire l’inflammation et à prévenir d’autres dommages aux reins.

De plus, il a été démontré que le cistanche améliore la fonction rénale en favorisant la régénération des tubes rénaux avec des cellules. Les cellules épithéliales des tubes rénaux jouent un rôle crucial dans la filtration et la réabsorption des déchets et des électrolytes. En cas de maladie rénale, ces cellules peuvent être endommagées, entraînant une altération de la fonction rénale. La capacité du Cistanche à favoriser la régénération de ces cellules aide à restaurer une bonne fonction rénale et à améliorer la santé globale des reins.

En plus de ces effets directs sur les reins, il a été démontré que la cistanche a des effets bénéfiques sur d’autres organes et systèmes du corps. Cette approche holistique de la santé est particulièrement importante dans le cas des maladies rénales, car cette maladie affecte souvent plusieurs organes et systèmes. Il a été démontré que le che a des effets protecteurs sur le foie, le cœur et les vaisseaux sanguins, qui sont généralement affectés par les maladies rénales. En favorisant la santé de ces organes, la cistanche contribue à améliorer la fonction rénale globale et à prévenir d’autres complications.

En conclusion, le cistanche est une plante médicinale traditionnelle chinoise utilisée depuis des siècles pour traiter les maladies rénales. Ses composants actifs ont des effets diurétiques, antioxydants, anti-inflammatoires, immunomodulateurs et régénérateurs, qui contribuent à améliorer la fonction rénale et à protéger les reins contre d'autres dommages. , la cistanche a des effets bénéfiques sur d'autres organes et systèmes, ce qui en fait une approche holistique du traitement des maladies rénales.