Petites GTPases des familles Rab et Arf : régulateurs clés du trafic intracellulaire dans la neurodégénérescenceⅡ

2. Rab GTPases dans la neurodégénérescence

Les petites GTPases de la famille Rab sont responsables du contrôle du transport vésiculaire et du trafic membranaire. Ils règlent toutes les étapes de ce transport ; la biogenèse des porteurs, leur mouvement à travers le cytosquelette et leur attache dans les membranes cibles [38,39]. Comme pour le reste des membres de la superfamille Ras, l'activité des Rab GTPases est régulée par les GEF, les GAP et les GDI. Deux grandes familles de RabGEF ont été décrites. Le premier est la famille de GEF contenant le domaine DENN, qui peut activer différentes Rab GTPases [40]. DENN est le domaine catalytique qui interagit directement avec les Rab GTPases [40]. La seconde est la famille de GEF contenant le domaine Vps9, qui sont spécifiques aux Rab5 GTPases [41].

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En dehors de ces deux familles, il a été démontré que d'autres protéines agissent comme des GEF pour les Rab GTPases, comme les complexes TRAPP I et Mon1/Ccz1, qui sont respectivement des GEF pour Rab1 et Rab7 [41]. D'autre part, alors que les GEF partagent entre eux une faible homologie de séquence, les GAP Rab sont classés dans une famille unique, les GAP du domaine Tre-2/Bub2/Cdc16 (TBC). Chez l'homme, il existe un seul GAP qui ne contient pas ce domaine TBC, le complexe Rab3GAP [41]. Malheureusement, les GEF et les GAP pour plusieurs des Rab GTPases n'ont pas encore été décrits [41,42]. En plus d'être régulées par leur état d'activation (lié au GDP/lié au GTP), les Rab GTPases peuvent être trouvées à la fois dans leur état actif et inactif dans le cytosol ou les membranes.

Cette localisation est contrôlée par la prénylation des résidus cystéine C-terminaux. Une fois le transport vésiculaire terminé, les Rab GTPases doivent être recyclées et transportées des membranes vers le cytosol. Les GDI se lient aux Rab GTPases prénylées et inactives (liées au GDP), puis les GTPases sont retirées de la membrane. Ainsi, le recyclage des Rab GTPases n'est accompli qu'une fois le transport vésiculaire terminé et la GTPase est inactivée par un GAP [41]. Néanmoins, la prénylation n'est pas la seule modification post-traductionnelle qui régule les Rab GTPases. Certains Rabs peuvent être phosphorylés par des kinases telles que p34cdc2 ou la kinase liée à la MP LRRK2 [41,43]. Les variants pathogènes de LRRK2 associés à la MP entraînent une augmentation de cette phosphorylation. Cette modification post-traductionnelle se produit dans le domaine du commutateur II, qui est crucial pour l'interaction de la GTPase avec ses régulateurs. Plus précisément, la phosphorylation réduit l'interaction de la GTPase avec ses régulateurs [43,44].

Comme mentionné précédemment, les Rab GTPases contrôlent toutes les étapes clés du transport vésiculaire et du trafic membranaire, en raison de leur capacité à interagir avec différentes molécules effectrices [45]. Pour la sélection des cargaisons, le bourgeonnement et la formation du pelage, les Rab GTPases interagissent avec des protéines telles que TIP47 ou le rétromère. Par exemple, Rab9-GTP interagit avec TIP47 dans les endosomes tardifs, augmentant l'affinité de TIP47 envers la cargaison qui doit être transportée [46]. TIP47 reconnaît les domaines cytoplasmiques des récepteurs du mannose 6-phosphate (MPR), activant le transport des endosomes vers le complexe de Golgi [46]. Un autre exemple est l'interaction de Rab7 avec le complexe rétromère pour assurer le transport du complexe endosome-Golgi [47]. En ce qui concerne la régulation du transport vésiculaire, les Rab GTPases interagissent avec les protéines motrices telles que les kinésines et les dynéines. Les kinésines et les dynéines sont des ATPases qui utilisent l'hydrolyse de l'ATP pour induire des changements conformationnels qui génèrent la force motrice pour déplacer la cargaison vers l'extrémité positive et l'extrémité négative des microtubules, respectivement [48].

Les Rab GTPases telles que Rab3A, 6, 8A, 10, 11A, 14, 27A et 39B interagissent avec la myosine de type V pour transporter les organites et les vésicules à travers les filaments d'actine [49]. Par exemple, Rab27A interagit avec la myosine de type V et la mélanophiline, formant un complexe ternaire pour transporter les mélanosomes vers les filaments d'actine [50]. Pour le contrôle du décollement et de la fixation des vésicules, les Rab GTPases s'associent à des protéines telles que TRAPP, Exocyst ou p115/Golgins. Un exemple est l'interaction de Rab1 avec p115, qui est une protéine de liaison qui induit la formation du complexe SNARE et stimule l'amarrage des vésicules recouvertes de COP I dans les membranes de Golgi [51]. De plus, Rab1 interagit également avec d'autres facteurs de liaison tels que GM130 et GRASP65 pour faciliter la fusion des vésicules des membranes de Golgi [52].

GM130 est alors responsable de la maintenance de la structure de Golgi [52]. Il est connu que les Rab GTPases interagissent avec des protéines telles que Sro7 et Rabenosyn-5 [45]. Par exemple, Rab8 interagit avec Sro7, régulant les fonctions de la protéine SNARE dans la fusion des vésicules aux membranes cellulaires tandis que Rabenosyn-5 sert de lien entre Rab et hVPS45 [53,54] en réunissant Rab4 et/ou Rab5 et hVPS45-Arabenosyn-5 associé, qui lie ensuite les SNARE. En conclusion, les Rab GTPases sont les principaux régulateurs de la sélection, de la formation, du transport, de l'amarrage et de la fusion des vésicules avec les membranes cibles. Compte tenu de l'importance du trafic membranaire dans le système nerveux, les neurones ont développé des mécanismes spécifiques pour contrôler le transport des protéines, des organites et des récepteurs sur de longues distances dans les axones et les dendrites. Les Rab GTPases régulent le recyclage, l'exocytose et l'endocytose des vésicules synaptiques; la libération de neurotransmetteurs ; le trafic de récepteurs ; et les transports axonaux antérograde et rétrograde [15].

De plus, ils sont également impliqués dans la ramification et la morphogenèse des dendrites, la croissance des neurites et la migration neuronale au cours du développement. Compte tenu de l'importance de ces processus, la dérégulation des Rab GTPases a été liée à diverses maladies neurodégénératives telles que la MA, la MP, la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et Charcot-Marie-Tooth (CMT) [8,15]. Dans la MA, diverses Rab GTPases sont impliquées dans le transport de protéines liées à la pathologie, telles que les peptides Tau, APP, BACE1, -sécrétase, -sécrétase et A. De plus, l'expression de ces GTPases est altérée dans le cerveau post-mortem de la MA [55]. Concernant PD, ces GTPases contrôlent le transport de -syn [56]. De plus, les Rab GTPases pourraient être à l'origine de la toxicité causée par la kinase LRRK2 dans la MP [57]. Comme mentionné ci-dessus, certaines Rab GTPases sont des substrats de LRRK2 et la dérégulation de cette phosphorylation a été décrite comme induisant une neurotoxicité et la dégénérescence des neurones dopaminergiques in vivo [57,58]. Ci-dessous, nous décrivons les rôles spécifiques des principales Rab GTPases dans l'apparition et la progression de la MA et de la MP (Figure 2).

2.1. Rab1

Les Rab1 GTPases contrôlent le transport bidirectionnel entre le réticulum endoplasmique (ER) et l'AG, ainsi que la formation, l'intégrité et le recyclage des membranes de Golgi [38, 59]. La famille Rab1 est composée de deux isoformes : Rab1A et Rab1B. Le GEF pour les deux isoformes est TRAPP I. TRAPP I est un complexe de protéines qui active Rab1 et est impliqué dans le transport ER-Golgi [41, 60]. En revanche, la molécule responsable de l'inactivation de Rab1 est TBC1D20 GAP [41,61]. De nombreuses études soulignent l'importance de Rab1, ainsi que de ses régulateurs, dans le maintien de l'intégrité des membranes de Golgi.

La surexpression des formes dominantes négatives de Rab1A et Rab1B, la déplétion des deux GTPases et la surexpression de TBC1D20 GAP induisent la fragmentation de l'AG [38]. 2.1.1. Rab1 et le trafic ER-Golgi Rab1 contrôle le transport entre l'ER et l'AG, car il peut interagir avec p115 et GM130-GRASP65 pour favoriser la fusion des vésicules ER dans l'AG [62–64]. Par son interaction avec ces molécules effectrices, Rab1 régit la formation, l'intégrité et le recyclage des membranes GA. D'une part, Rab1 interagit avec la protéine p115, qui est un facteur de liaison des vésicules, pour contrôler ce trafic ER-GA [65]. D'autre part, lorsque Rab1 s'associe au complexe GM130-GRASP65 dans le GA, il régule l'empilement du GA et la liaison des vésicules [66,67].

Le GM130 est responsable de l'intégrité des membranes de Golgi [52]. De plus, on pense que p115 peut interagir avec GM 130- GRASP65 pour la fusion ER-vésicule dans l'AG [62,64]. De plus, Rab1 contrôle également le transport rétrograde entre GA et l'ER. Pour ce faire, la GTPase interagit avec GBF1, un GEF de la GTPase Arf1 impliquée dans la biogenèse des vésicules COP I [68,69]. Bien que le rôle de Rab1 dans le trafic ER-GA dans la pathogenèse de la MA ne soit pas encore clair, il a été décrit que cette GTPase pourrait empêcher la perte de neurones dopaminergiques dans la MP [19]. Dans la MP, l'un des mécanismes possibles par lesquels -syn pourrait induire une neurodégénérescence est l'inhibition du trafic ER-GA [19].

Il a été décrit que le type sauvage (WT) -syn, ainsi que le mutant -synA53T qui provoque une MP précoce, bloquent le trafic ER – GA, bien que -synA53T initie ce blocage plus rapidement que le WT. Cooper et ses collaborateurs ont démontré que cette toxicité induite par -syn est prévenue en présence de Rab1 [19]. En fait, chez Drosophila melanogaster (D. melanogaster), Caenorhabditis elegans (C. elegans) et des cultures primaires de neurones de rat exprimant WT -syn ou -synA53T, l'expression de Rab1 a sauvé la perte de neurones dopaminergiques [19]. Ces données suggèrent que Rab1 pourrait jouer un rôle protecteur dans le contrôle du trafic ER-GA et, par conséquent, pourrait prévenir la neurodégénérescence dans la MP. Rab1 et sa fonction dans le contrôle du trafic ER – GA sont également liés à ALS. Les mutations des protéines SOD1, TDP-43 ou FUS qui causent cette maladie neurodégénérative entraînent une mauvaise localisation de Rab1, ainsi qu'une altération du transport ER-GA et une augmentation du stress ER [8]. La surexpression de Rab1, au contraire, exerce un rôle protecteur contre ce stress [8,21].

2.1.2. Rab1 et l'intégrité de l'AG

Outre les caractéristiques classiques des pathologies AD et PD, il a été décrit que les neurones présentent un GA fragmenté dans les deux cas [70]. Cette fragmentation a été attribuée à diverses causes, telles que la présence d'agrégats de protéines dans le cytoplasme, des altérations du cytosquelette, ou le dysfonctionnement du trafic intracellulaire. À cet égard, Martínez-Menárguez et al. affirment que la principale raison de la fragmentation des GA dans les maladies neurodégénératives est les altérations du transport intracellulaire [70]. Plusieurs études ont démontré que dans les pathologies neurodégénératives, la dérégulation du trafic médiée par Rab1- induit la fragmentation des GA [16,17,70]. Dans le cas de la MA, ces altérations GA ont été liées aux niveaux de pTau [71, 72].

En 2014, l'étude de Jiang et ses collaborateurs a révélé que la fragmentation des GA précédait l'hyperphosphorylation de Tau [71]. Selon eux, la fragmentation de GA favorise la phosphorylation de Tau par l'activation de la kinase dépendante de la cycline -5 (cdk5) et ERK. De plus, chez les patients atteints de MA, les neurones exposés aux NFT présentent des défauts plus importants au Golgi par rapport aux neurones sans NFT [72]. Les neurones qui ont accumulé des niveaux de jeu intermédiaires avant la formation de NFT ont montré des défauts intermédiaires dans l'AG [72]. Cela confirme que l'accumulation progressive de jeu est associée à des modifications structurelles de l'AG. Selon Antón-Fernández et ses collaborateurs, ces altérations pourraient affecter le traitement et le trafic des protéines et, par conséquent, elles pourraient contribuer au dysfonctionnement neuronal dans la MA [72]. De plus, la surexpression de Rab1A dans les cellules HeLa exprimant Tau humain et les neurones primaires du cortex de rat a empêché la fragmentation de GA, alors que le silençage de la GTPase par les siRNA a induit sa fragmentation [16,17].

Ils ont observé que Rab1A co-localisait avec GM130 dans des cultures primaires de neurones du cortex de rat [16]. Un autre effet du silence de Rab1A était la régulation à la hausse de la sécrétion de Tau. Ainsi, les auteurs ont proposé que Rab1 pourrait être une cible thérapeutique pour moduler la dynamique de Golgi et la sécrétion de Tau dans la MA [16]. En résumé, le fractionnement de GA est associé à la phosphorylation de Tau [71], à l'accumulation de pTau dans le NFT [72] et à la sécrétion de Tau [16]. Par conséquent, la régulation de Rab1 GTPase pourrait moduler ces processus neurodégénératifs. En ce qui concerne la MP, les neurones dopaminergiques présentent également une fragmentation GA. Plus précisément, les neurones dopaminergiques de la substantia nigra par compacta qui surexpriment -syn humain présentent une fragmentation de GA, qui est réduite lors de la surexpression de Rab1A [17].

De plus, outre le sauvetage de la fragmentation de l'AG, la surexpression de Rab1A dans les neurones dopaminergiques a induit des améliorations des fonctions motrices. À l'inverse, la surexpression de Rab1A non imprimable (Rab1A-∆CC) n'a pas été en mesure de sauver GA de la fragmentation. Cela a démontré l'importance de Rab1A dans le maintien de l'intégrité de l'AG, et par conséquent, dans le contrôle des fonctions motrices [17]. Ces données suggèrent que la surexpression de Rab1A GTPase pourrait être une approche thérapeutique pour cette pathologie. Une étude récente a analysé les neurones dopaminergiques de la substantia nigra de patients humains atteints de MP, et ils ont démontré que GA est fragmenté et que les neurones survivants montrent une forte surexpression de Rab1 GTPase [18].

Les auteurs suggèrent que cette surexpression de Rab1 pourrait induire la fragmentation de l'AG par deux mécanismes théoriques proposés : (1) Rab1 surexprimé pourrait altérer le transport ER-Golgi, provoquant ainsi un déséquilibre dans l'AG ; (2) Rab1 pourrait interagir avec Golgin-84, ce qui induirait la fragmentation [18]. Dans l'ensemble, il existe des divergences concernant le rôle de Rab1 dans l'induction ou la prévention de la fragmentation de l'AG dans la MP. Outre la MA et la MP, la SLA est une autre maladie neurodégénérative qui présente une fragmentation de l'AG. La cause majeure en serait les perturbations de la voie de sécrétion dépendante de Rab1 [70]. Ainsi, Rab1 et son rôle dans le maintien de l'intégrité des GA sont impliqués dans différentes maladies neurodégénératives.

2.1.3. Rab1 et le contrôle de l'autophagosome

Rab1 GTPase, avec d'autres Rab GTPases telles que Rab5, Rab7, Rab9A, Rab11, Rab23, Rab32 et Rab33B, participe à la formation de l'autophagosome [73] à son début en recrutant la protéine 9 liée à l'autophagie (Atg9), une protéine transmembranaire responsable du transport des membranes vers le phagophore, qui est la structure précédant la formation de l'autophagosome [74,75]. Comme mentionné précédemment, la surexpression de -syn induit une fragmentation de GA. Cela conduit à la dérégulation de l'autophagie dans la lignée cellulaire de neuroblastome humain SKNSH, les souris HeLa, HEK293 et ​​M7- -syn [20]. Winslow et ses collègues ont décrit que -syn modifie l'activité de l'axe Rab1A/Atg9. Lors du silence de Rab1A et de la surexpression de -syn, la protéine Atg9 a cessé de se localiser en position périnucléaire et est passée à une distribution diffuse, entraînant une réduction de la formation d'autophagosomes [20]. Ainsi, une augmentation de l'activité de Rab1A pourrait favoriser l'autophagie et donc réduire la gravité de la maladie, ce mécanisme pouvant être utilisé pour recycler et éliminer les agrégats de protéines.

2.2. Rab5

Rab5 joue un rôle important dans l'endocytose, étant responsable de la fusion des vésicules endocytaires provenant de la membrane plasmique pour former des endosomes précoces. Par ce mécanisme, Rab5 régule l'internalisation et le trafic des récepteurs membranaires [76]. Les deux GEF décrits pour Rab5 sont Ras/Rab Interactor 3 (RIN3) et Rabex5. RIN3 fait partie de la famille RIN des FEM, avec RIN1 et RIN2. Tous les trois ont un domaine Vps9, qui est le domaine catalytique GEF spécifique de Rab5-[77]. En ce qui concerne Rabex5, c'est le membre le mieux compris des GEF contenant le domaine Vps9. Outre son domaine catalytique, Rabex5 contient un site de liaison Rabaptin5, qui est une molécule effectrice Rab5. Ainsi, Rabex5 se lie étroitement à Rab5- Rabaptin5 régulé, qui à son tour régule l'activité de Rabex5 GEF, formant une boucle de rétroaction [78]. Rab5 recrute Rabaptin5 dans les endosomes précoces, ce dernier étant responsable de l'amarrage et de la fusion des membranes [79].

Une fois activé, le complexe Rabex5/Rab5/Rabaptine5 est localisé dans les vésicules endocytaires et les endosomes précoces [79–81]. Les trois molécules agissent pour stabiliser le Rab5 actif une fois qu'il atteint sa localisation ciblée, formant une boucle de rétroaction positive qui potentialise cette voie [38]. Comme le Rab5 signalant à Rabaptin5 [79] décrit ci-dessus, Rab5 peut signaler à travers le complexe PI3K hVPS34-p150, ce qui augmente les niveaux de PI3P dans les endosomes précoces [25,82,83]. Ce PI3P permet le recrutement de l'EEA1, une autre molécule effectrice de Rab5 qui régule l'amarrage des vésicules endocytaires avant leur fusion avec les endosomes précoces [84]. De plus, hVPS34-p150 peut activer une boucle de rétroaction négative en activant les GAP TBC1D2, entraînant l'inactivation de Rab5 GTPase [85].

Les GAP contenant le domaine TBC TBC1D3, RUTBC3 et USP6NL ont été décrits comme des GAP Rab5 [12, 41]. Le rôle de Rab5 dans les maladies neurodégénératives a été circonscrit au trafic endosomique. À cet égard, diverses études ont détecté une augmentation de l'activité de Rab5 dans la MA [12,22,86–91], ainsi que dans des modèles murins de MP [12,92,93]. Dans la maladie de Huntington (HD), Rab5 contrôle également la motilité des endosomes précoces. La MH est causée par des mutations de la protéine huntingtine (Htt), située sur l'AG et les vésicules. Htt forme un complexe avec la protéine 40 associée à Htt (HAP40) et sert de molécule effectrice de Rab5 [94]. Dans la MH, HAP40 est régulé positivement et le complexe Htt-HAP40 est perturbé. Par conséquent, la motilité des endosomes précoces est réduite [94]. Ainsi, Rab5 pourrait être une cible thérapeutique pour améliorer la motilité endosomale dans la MH.

2.2.1. Rab5 et APP ProcEssorer

Les anomalies du trafic endocytaire sont l'une des principales caractéristiques de la MA, et selon Cataldo et collaborateurs, elles précèdent les dépôts A [95]. Une étude ultérieure a démontré que la surexpression de Rab5 peut reproduire de telles anomalies endocytaires en augmentant le traitement hautement actif de l'APP dans les endosomes [22]. La surexpression de Rab5 dans les cellules murines induit des changements endocytaires liés à la MA, comme la présence de gros endosomes similaires à ceux observés dans les neurones des cerveaux MA [22]. De plus, la surexpression de Rab5 a augmenté de 2,5 fois les niveaux de sécrétion de A 1-40 et A 1-42 [22].

Les auteurs ont également observé une augmentation des niveaux de CTF. Ces CTF colocalisent avec les endosomes précoces, suggérant une relation directe entre la voie endosomale, la génération de CTF et la production d'A. Ainsi, les anomalies endosomales observées dans la MA pourraient être associées à des défauts de protéolyse de l'APP [22]. Cela suggère que Rab5 pourrait être une cible thérapeutique en raison de sa pertinence dans le contrôle du traitement de l'APP et, par conséquent, dans les générations A 1-40 et A 1-42. Le rôle du CTF dans le recrutement de l'homologie de la pleckstrine et de la protéine adaptatrice contenant le domaine de liaison à la phosphotyrosine et le motif zipper leucine (APPL1) a également été décrit [91]. Dans les endosomes, APPL1 stabilise le Rab5-GTP actif, conduisant à une endocytose dérégulée pathologique [91].

Compte tenu du rôle de Rab5 dans la voie endosomale, Grbovic et ses collaborateurs défendent que les dérégulations dans les endosomes donnent lieu à une augmentation du CTF [22], et Kim et ses collaborateurs défendent que les CTF induisent ces dérégulations endosomales [91]. De plus, le silençage shRNA de BACE1 a inversé les défauts endocytaires, suggérant que la protéolyse APP pourrait être la cause des défauts endocytaires [96]. En conclusion, ces études mettent en évidence une boucle de rétroaction positive dans laquelle le traitement de l'APP pourrait conduire à une dérégulation de la voie endosomale, et les défauts de la voie endocytose pourraient à leur tour augmenter le traitement de l'APP.

2.2.2. Rab5 et Axeonal

Transport Dans les neurones cholinergiques normaux du prosencéphale basal (BFCN), le facteur de croissance nerveuse (NGF) se lie et active le récepteur TrkA aux extrémités axonales. Le complexe NGF-TrkA est ensuite internalisé par endocytose médiée par Rab5. Les endosomes sont transportés dans le sens rétrograde à travers les microtubules jusqu'au corps cellulaire, où les signaux de croissance et de différenciation sont propagés jusqu'au noyau [12]. Dans des conditions pathologiques, il y a une suractivation de Rab5 dans les neurones BFCN, ce qui se traduit par des endosomes précoces plus gros. Ces endosomes interfèrent dans le transport axonal rétrograde des signaux NGF. De plus, une augmentation de l'activité de Rab5 peut également affecter les protéines motrices, altérant le transport axonal, et des défauts dans le transport des signaux trophiques vers le corps cellulaire conduisent à une atrophie neuronale [12].

À cet égard, le GEF RIN3 a été lié à la suractivation de Rab5 dans le transport des signaux trophiques [77, 97]. De plus, des études d'association à l'échelle du génome (GWAS) ont lié RIN3 au risque de développer la MA [12, 98–100]. Cependant, il reste à clarifier si la fonction et l'expression de RIN3 sont altérées dans la MA et si d'autres GEF de Rab5 sous-tendent la suractivation de Rab5 dans la MA [12]. Néanmoins, il existe un autre mécanisme possible qui pourrait expliquer la suractivation de Rab5. Comme mentionné précédemment, le CTF recrute APPL1 dans les endosomes, ce qui stabilise le Rab5-GTP. Ce complexe conduit à des voies endocytaires dérégulées, ainsi qu'à un transport axonal altéré [12,91]. En ce qui concerne la MP, des modèles murins exprimant de manière constitutive la -syn humaine ont démontré l'activation -syn-dépendante de Rab5 conduisant à une dérégulation de Rab5 et du complexe dynéine entraînant un dysfonctionnement endosomique. Cela pourrait être le mécanisme sous-jacent qui expliquerait la dérégulation du transport axonal rétrograde et l'atrophie neuronale qui en résulte dans la MP [12, 93].

2.3. Rab7

La Rab7 GTPase régule le transport vésiculaire, en particulier la voie endocytaire tardive [101]. Il présente un rôle fondamental dans la maturation des endosomes, dans le transport des endosomes et des lysosomes, dans la fusion des endosomes et des lysosomes tardifs et dans la biogenèse lysosomale [26, 101, 102]. Rab7 participe également au trafic des autophagosomes [103]. Compte tenu de l'importance de tous ces processus, Rab7 a été proposé comme cible thérapeutique pour le cancer [26] et la neurodégénérescence [104]. L'activation de Rab7 est médiée par le GEF Mon1-Ccz1 [27,105,106]. Le mécanisme par lequel Mon1-Ccz1 intervient dans l'activation de Rab7 consiste en sa capacité à être une molécule effectrice de Rab5 et à interagir avec PI3P dans les endosomes précoces [102,107].

De cette façon, il y a un échange entre Rab5 et Rab7 et l'endosome passe d'un endosome précoce à un endosome tardif [105,107]. D'autre part, les GAP décrites pour Rab7 sont TBC1D2A, TBC1D5, TBC1D15 et EVI5-L [41]. Rab7-GTP dans les endosomes tardifs et les lysosomes peut signaler à travers sa molécule effectrice la protéine lysosomale d'interaction avec Rab (RILP) [108]. Le RILP recrute des complexes moteurs dynéine-dynactine et par conséquent, les endosomes sont transportés vers l'extrémité négative des microtubules [109]. La protéine 1 contenant le domaine FYVE et coiled-coil (FYCO1) est une autre molécule effectrice de Rab7 qui assure la médiation du transport vésiculaire vers l'extrémité positive des microtubules [110]. De plus, FYCO1 forme un complexe avec Rab7 et la protéine LC3, responsable de la maturation de l'autophagosome [111].

Une fois ce complexe formé, les vésicules autophagiques sont transportées vers l'extrémité positive du microtubule [110]. En ce qui concerne le système nerveux, l'autophagie et le trafic endolysosomal régi par Rab7 ont été associés à des pathologies telles que AD, PD, HD ou Charcot-Marie-Tooth type 2B (CMT2B) [104, 112]. Rab7 est impliqué dans le trafic de peptides toxiques tels que les vésicules A [23] ou la sécrétion de Tau dans la MA [29] et la clairance -syn dans la MP [30].

2.3.1. Rab7 et Traémission de peptides toxiques

Dans la MA, l'accumulation d'A peut être la conséquence d'un dérèglement du traitement de l'APP, ainsi que d'un défaut d'élimination des oligomères toxiques [113]. Par conséquent, le trafic endolysosomal contrôlé par Rab5 et Rab7- est important pour la clairance des peptides toxiques tels que A . À cet égard, des études sur la lignée cellulaire de souris neuroblastome N2a, ainsi que sur des cultures neuronales primaires de souris, ont démontré que A 1-42 est intériorisé dans les endosomes précoces Rab5-positifs aux états initiaux et plus tard, dans les endosomes tardifs Rab7-positifs [23]. Ces données suggèrent que la voie endocytaire est activement impliquée dans la clairance et/ou l'élimination d'A.

La surexpression des formes dominantes négatives de Rab5 et Rab7, incapables de se lier et de transmettre le signal à travers leurs molécules effectrices, a inhibé la colocalisation de ces GTPases avec les monomères et oligomères A 1-42 dans les endosomes [23]. Cela confirme l'implication de ces GTPases et de l'endocytose dans la clairance A. Certaines études suggèrent que la voie endolysosomale dérégulée médiée par Rab5- et Rab7- a des effets toxiques [24, 87, 88]. Les cerveaux post-mortem de la MA ont montré une augmentation des niveaux de protéines Rab5 et Rab7 [87,88]. De plus, une étude sur des neurones primaires du cortex de rat a démontré qu'une internalisation active médiée par Rab5- et Rab7- de A 1-42 conduit à la mort neuronale [24], et en ajoutant que le L'inhibiteur général de l'endocytose, l'oxyde de phénylarsine (PAO), a atténué la toxicité.

Ces résultats suggèrent que le blocage de l'endocytose médiée par Rab5- et Rab7- pourrait être une stratégie thérapeutique pour prévenir la mort neuronale dans la MA [24]. Quant à Tau, les cerveaux de patients atteints de MA progressive rapide et de cerveaux de souris 5XFAD présentaient des niveaux accrus de protéine Rab7A colocalisés avec pTau [28]. De plus, la surexpression de Rab7A dans les neurones corticaux primaires et les cellules HeLa induit la sécrétion de Tau [29]. A l'inverse, le silençage de Rab7A, ainsi que la surexpression de sa forme dominante-négative, bloquent partiellement la sécrétion de Tau [29]. Toutes ces données pourraient signifier que la dérégulation de Rab7 pourrait contribuer à l'accumulation de Tau, ainsi qu'à la propagation de ses effets toxiques dans la MA [114].

2.3.2. Rab7 et trafic endolysosomal de récep membranairetors

Le dysfonctionnement de la voie endolysosomale a été lié à la MP, et les gènes qui participent à cette voie ont été liés à cette pathogenèse [115]. Lrrk, l'homologue de la kinase LRRK2 chez D. melanogaster, interagit avec Rab7 dans les membranes des endosomes et des lysosomes tardifs et il a été démontré qu'il inhibe la localisation périnucléaire dépendante de Rab7- des lysosomes [116]. A l'inverse, la forme mutante de Lrrk, l'analogue du pathogène LRRK2G2019S, favorise le regroupement périnucléaire des lysosomes. Ainsi, Rab7 et le LRRK2G2019S pourraient être à la base de la voie endolysosomale dysfonctionnelle dans la MP [116].

Il a été décrit que LRRK2 régule le trafic endocytaire Rab7-dépendant du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) [31]. L'expression du mutant LRRK2G2019S a provoqué un retard dans le trafic endosomal précoce à tardif de l'EGFR et un retard conséquent dans la dégradation de l'EGFR. Ces défauts ont été inversés en surexprimant la forme constitutivement active de Rab7 [31]. La capacité de Rab7 à réguler le trafic de récepteurs a déjà été utilisée dans des approches thérapeutiques de la sclérose en plaques (SEP) [33]. La surexpression de Rab7 peut réguler la présence de récepteurs de type Toll (TLR) et donc contrôler la réponse inflammatoire [33]. Cependant, Rab7 n'est pas la seule Rab GTPase qui régule le trafic des récepteurs.

Rab11, par exemple, contrôle le trafic de TLR via les endosomes [117]. À cet égard, la présence de polymorphismes mononucléotidiques (SNP) spécifiques dans Evi5, un Rab11GAP, a été corrélée à une plus grande susceptibilité de développer la SEP [118]. Cela suggère que Rab11 pourrait recycler les récepteurs TLR, affectant l'immunité innée. Plus récemment, Evi5 a été associé à la SEP [119] et il a été utilisé comme marqueur de la maladie [120]. Ces données invitent à explorer la régulation de la signalisation des Rab GTPases comme approche pour favoriser le recyclage des récepteurs dans les maladies neurodégénératives.

2.3.3. Parkine/Rab7/RILP

La parkine est une ubiquitine E3 ligase associée à la MP, car les mutations de cette enzyme sont le deuxième facteur de risque génétique le plus courant pour le développement de la maladie [121]. L'ubiquitination des résidus de Rab7 K38 maintient Rab7 sous une forme active et affecte par conséquent le trafic endocytaire [32]. Des expériences avec des cultures primaires de fibroblastes de patients parkinsoniens déficients en Parkine fonctionnelle et dans des cellules surexprimant le mutant Rab7K38R qui ne peuvent pas être ubiquitinés ont démontré que dans ces situations, la capacité de Rab7 à se lier à sa molécule effectrice Rab7-Interacting Lysosomal Protein (RILP) est diminuée [32]. RILP est une molécule effectrice Rab7 impliquée dans la transduction de la signalisation de l'axe Parkin/Rab7.

Plus précisément, RILP recrute des complexes moteurs dynéine-dynactine afin que les vésicules puissent être transportées vers l'extrémité négative des microtubules [108, 109]. Selon Song et ses collaborateurs, la dérégulation de Rab7 pourrait être la principale cause d'altérations endocytaires dans les cellules Parkin-/-. De plus, ces dérégulations de l'axe Parkin/Rab7/endocytose pourraient contribuer à la progression de la pathologie de la MP [32].

2.3.4. Rab7 et Autophagie

Rab7 sous sa forme active peut réguler la formation de l'autophagosome, ainsi que sa maturation et son transport vers les microtubules [104]. L'étude de Rab7 et de son rôle dans l'autophagie pourrait faciliter le développement de stratégies de traitement des maladies neurodégénératives [104]. Rab7 est lié à l'autophagie dans la maladie neurodégénérative CMT2B. Cette pathologie est causée par différentes mutations faux-sens dans Rab7 qui conduisent à la localisation réduite de Rab7 dans les compartiments autophagiques et à une diminution de l'autophagie [8,34]. Il est décrit que CMT2B est une conséquence directe du dysfonctionnement de Rab7, bien qu'il reste à préciser si la pathologie est une conséquence d'une réduction de la voie autophagique due à la perte de fonction de Rab7 [8].

Concernant la MP, des études avec HEK293 et ​​D. melanogaster -synA53T ont démontré que la surexpression de Rab7 favorise la clairance des agrégats -syn [30]. De plus, les auteurs ont identifié que Rab7 était localisé dans les granules de neuromélanine de la substance noire humaine [30]. Les granules de Rab7/neuromélanine sont des organites protecteurs de type autophagosome. Rab7 participe à la biogenèse de ces granules et à la clairance des agrégats -syn [30]. De plus, la surexpression de Rab7 chez D. melanogaster a sauvé le phénotype et amélioré les déficits locomoteurs [30]. Néanmoins, Rab7 n'est pas la seule Rab GTPase décrite pour contrôler la clairance -syn par autophagie. Récemment, il a été démontré que Rab27b contrôle le trafic endolysosomal et donc la sécrétion et la clairance de -syn par autophagie [122].

En conséquence, le silence de Rab27b par le shRNA a augmenté les niveaux intracellulaires de -syn insoluble. De plus, les cerveaux post-mortem des patients parkinsoniens ont montré des niveaux accrus de protéines de Rab27b [122]. Bien qu'elles ne soient pas liées aux processus autophagiques, d'autres Rab GTPases participent également à l'homéostasie de -syn ; alors que certains d'entre eux favorisent l'élimination des agrégats, d'autres favorisent leur formation. Par exemple, Rab39B régule classiquement le transport entre l'AG et la membrane post-synaptique. Dans la MP, des mutations dans Rab39B ont entraîné la perte de fonction de la GTPase et, par conséquent, la dérégulation de l'homéostasie -syn [123, 124].

À l'inverse, les patients parkinsoniens ont montré des niveaux accrus de Rab35, ce qui favorise une agrégation et une sécrétion accrues de -synA53T [125]. En outre, des cultures de cellules primaires et des expériences in vivo ont démontré que la dérégulation de Rab5 médiée par LRRK2- induisait une neurotoxicité sévère et la perte de neurones dopaminergiques [57,58].

pourquoi manger du cistanche peut prévenir la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson

Cistanche contient plusieurs composés actifs dont il a été démontré qu'ils ont des effets neuroprotecteurs, qui peuvent aider à prévenir ou à ralentir la progression de la maladie d'Alzheimer et de la maladie de Parkinson. Ces composés comprennent l'échinacoside, l'actéoside et le verbascoside, qui ont des propriétés anti-inflammatoires et antioxydantes qui peuvent protéger les neurones contre les dommages et réduire l'inflammation dans le cerveau. De plus, il a été démontré que le cistanche augmente les niveaux d'acétylcholine, un neurotransmetteur important pour l'apprentissage et la mémoire, qui peut être diminué dans la maladie d'Alzheimer. Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour bien comprendre les avantages potentiels du cistanche dans la prévention de ces maladies, ces premiers résultats sont prometteurs.

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à suivre

Alazne Arrazola Sastre 1,2, Miriam Luque Montoro 1 , Hadriano M. Lacerda 3 , Francisco Llavero 1,4,* et José L. Zugaza 1,2,5,

1 Achucarro Basque Center for Neuroscience, Parc scientifique de l'UPV/EHU, 48940 Leioa, Espagne ; alazne.arrazola@ehu.eus (SAA) ; miriamluquem@gmail.com (MLM)

2 Département de Génétique, Anthropologie Physique et Physiologie Animale, Université du Pays Basque UPV/EHU, 48940 Leioa, Espagne

3 Three R Labs, Science Park of the UPV/EHU, 48940 Leioa, Spain; hadrilac@gmail.com 

4 Institut de recherche de l'hôpital 12 de Octubre (i plus 12), 28041 Madrid, Espagne 5 IKERBASQUE, Fondation basque pour la science, 48013 Bilbao, Espagne * Correspondance : fcollavero.imas12@h12o.es (FL) ; joseluis.zugaza@ehu.es (JLZ)