Argon : un traitement noble mais pas inerte pour les traumatismes crâniens ?

Le traumatisme crânien (TCC) est une affection neurologique acquise résultant de forces mécaniques externes et est l'une des principales causes de morbidité et de mortalité dans le monde.1 L'incidence mondiale du TCC est estimée à 60 millions de cas par an.2 Bien que les améliorations dans la prise en charge clinique des Les TBI ont amélioré les résultats et réduit la mortalité, les traitements actuels sont largement favorables en se concentrant sur le maintien de ce qui est considéré comme des niveaux physiologiques appropriés, par exemple, d'oxygénation tissulaire et d'ICP.1,3

Cliquez pour cistanche tcm pour un effet neuroprotecteur

Les progrès dans la compréhension de la physiopathologie du TBI ont révélé un réseau complexe de réponses cellulaires et de voies biochimiques en interaction sous-jacentes à la blessure secondaire potentiellement évitable qui survient après l'agression mécanique.4,5

Cependant, les traitements cliniquement prouvés pour le TBI ciblant spécifiquement les lésions neuronales et les voies de lésions secondaires font actuellement défaut. Malgré la complexité moléculaire apparente des processus préjudiciables sous-jacents aux lésions secondaires, un traitement efficace pourrait impliquer l'utilisation d'un simple gaz monoatomique. L'argon fait partie de la série des gaz rares qui ont une faible réactivité chimique et comprennent le groupe 18 du tableau périodique, mais ils ne sont ni inertes ni biologiquement inactifs.

L'argon, avec son plus grand voisin le krypton, a des propriétés anesthésiques à pression élevée, tandis que le xénon est un anesthésique dans des conditions normobares.6 L'argon a déjà été évalué dans des modèles précliniques d'AVC ischémique avec des résultats positifs7,8 et négatifs9. L'argon et le xénon réduisent tous deux le développement des blessures après un TBI in vitro, il a été démontré que 10e13 et le xénon réduisent les blessures secondaires, améliorent la fonction locomotrice à long terme, préviennent les troubles cognitifs d'apparition tardive et la perte neuronale et améliorent la survie à long terme après un TBI expérimental chez la souris.14,15

Jusqu'à présent, il n'y a eu aucun rapport sur l'efficacité de l'argon dans un modèle animal de TBI. L'étude de Moro et ses collègues16 dans le numéro actuel du British Journal of Anesthesia représente une avancée significative à cet égard, avec une évaluation de l'argon comme traitement potentiel du TBI chez la souris. Moro et ses collègues16 ont utilisé le modèle d'impact cortical contrôlé hautement reproductible du TBI contusionnel contondant pour étudier l'efficacité de l'argon chez la souris après une blessure grave.

Des souris mâles respirant spontanément ont été traitées avec de l'argon à 70 % et de l'oxygène à 30 % pendant 24 h en commençant 10 min après la lésion cérébrale. Les auteurs ont utilisé deux mesures de la fonction sensorimotrice : l'évaluation neurologique simple de la déficience asymétrique (SNAP) et le score neurologique.

Le traitement à l'argon a amélioré à la fois le score SNAP et le score neuro à 24 h et 7 jours après la blessure, mais pas à 2, 3 ou 6 semaines après la blessure. La déficience motrice a été réduite dans le groupe de traitement à l'argon, évaluée en comptant le nombre de faux pas lorsque les souris marchent le long d'un faisceau étroit 2 jours après la blessure, mais la déficience n'a pas été évaluée ultérieurement.

Le traitement à l'argon a également réduit les troubles de la mémoire 4 semaines après le TBI, mesurés à l'aide du paradigme du labyrinthe de Barnes qui évalue l'apprentissage spatial et la mémoire dépendant de l'hippocampe en quantifiant le temps nécessaire pour trouver une boîte de fuite cachée après avoir appris le labyrinthe au cours d'une série d'essais d'entraînement. Ces résultats comportementaux sont cliniquement pertinents car les déficits de la fonction locomotrice, de l'apprentissage et de la mémoire sont des séquelles cliniques fréquentes du TBI.

Cependant, la persistance à long terme des effets du traitement n'est pas encore claire. Un autre aspect translationnellement pertinent de l'étude est l'utilisation de l'IRM pour quantifier l'œdème vasogénique et l'intégrité de la substance blanche. L'imagerie pondérée en diffusion à 3 jours après la blessure a révélé une réduction significative de l'œdème dans le groupe traité à l'argon.

Les dommages à la substance blanche à 5 semaines après le TBI, évalués à l'aide de l'imagerie du tenseur de diffusion, ont été réduits dans la fimbria ipsilatérale qui relie l'hippocampe aux régions cérébrales sous-corticales et dans le corps calleux dans le groupe traité à l'argon. Bien que le volume de l'œdème ne soit pas systématiquement mesuré cliniquement, l'imagerie du tenseur de diffusion est utilisée comme mesure de résultat de substitution pour les lésions de la substance blanche dans les essais cliniques.17

Au niveau cellulaire, Moro et ses collègues16 montrent que le traitement à l'argon réduit le nombre de microglies pro-inflammatoires dans le cortex ipsilatéral, l'hippocampe, le corps calleux et la fimbria. Les points forts de l'étude sont l'utilisation du modèle d'impact cortical contrôlé bien caractérisé, la randomisation et la mise en aveugle, des tailles de groupe relativement importantes pour les études animales (n=20 dans chaque groupe pour les tests comportementaux jusqu'à 1 semaine après la blessure), des résultats comportementaux cliniquement pertinents, utilisation de modalités d'imagerie pertinentes sur le plan de la traduction et inclusion de données supplémentaires.

Néanmoins, il y a plusieurs mises en garde avant de pouvoir tirer des conclusions définitives sur l'efficacité de l'argon pour le TBI. Du point de vue de la traduction clinique, la plus grande limitation est peut-être la courte fenêtre de temps de 10 minutes entre la blessure et le début du traitement à l'argon. La littérature préclinique sur les lésions cérébrales acquises est jonchée de traitements putatifs qui n'ont pas réussi à se traduire en traitements humains.18

Il existe de nombreuses explications possibles à ces échecs, mais un facteur important a été l'incapacité à déterminer s'il existe une fenêtre de temps cliniquement pertinente pour les traitements. Dans certaines études précliniques, des traitements ont été administrés avant ou pendant la blessure, modulant ainsi potentiellement l'ampleur de l'agression initiale dans le groupe de traitement.

Ce n'est pas le cas ici où le traitement a été administré 10 min après le traumatisme. Bien qu'il existe des circonstances spécifiques où le traitement pourrait être administré dans les minutes suivant la blessure par les premiers intervenants, il est probable que les possibilités d'interventions précoces soient limitées. Une fenêtre de temps cliniquement pertinente plus réaliste s'étendrait à quelques heures (ou au moins la première heure) après la blessure, moment auquel un patient aurait atteint l'hôpital. Dans la physiopathologie dynamique et en évolution rapide du TBI, les traitements visant à réduire ou à prévenir les lésions secondaires devront probablement être démarrés en quelques heures.

Comme Moro et ses collègues16 le reconnaissent, d'autres études précliniques avec l'argon sont nécessaires pour établir la fenêtre de temps dans laquelle l'efficacité est maintenue. Un autre aspect est que les auteurs ont utilisé une concentration relativement élevée de 70 % d'argon. Bien que cela ait du sens pour les premières études précliniques sur l'efficacité, dans le cas d'un TCC clinique, des concentrations d'oxygène supérieures à 30 % pourraient bien être nécessaires. Il serait donc essentiel de déterminer si des concentrations plus faibles d'argon (par exemple 50 pour cent) sont tout aussi efficaces, comme l'ont noté les auteurs. L'étude doit être félicitée pour avoir examiné les résultats jusqu'à 6 semaines après la blessure.

C'est un temps relativement long pour les études animales, et compte tenu de la courte durée de vie des rongeurs, équivaut à plusieurs mois ou quelques années chez l'homme. Étant donné l'association claire du TBI avec un risque accru de mortalité prématurée et de démence chez l'homme,19,20 un autre domaine d'investigation plus approfondie serait d'examiner les résultats à plus long terme.

Le laboratoire de l'auteur a été l'un des rares, avec le nôtre, à étudier le TBI chez les rongeurs jusqu'à 1 an ou plus après la blessure,15,21,22 et une enquête sur l'efficacité à long terme de l'argon serait très utile. Un aspect intrigant de l'étude est que le traitement à l'argon améliorait la fonction de mémoire dépendante de l'hippocampe dans le test du labyrinthe de Barnes, mais il n'y avait aucune différence de densité neuronale dans l'hippocampe ipsilatéral du groupe argon, bien qu'il y ait eu une réduction de la microglie inflammatoire. L'absence d'un corrélat neuronal du résultat fonctionnel peut sembler étrange, et les microglies sont connues pour moduler la connectivité synaptique, cependant, il convient de noter que l'histopathologie était à un moment différent (7 jours) que le test du labyrinthe de Barnes (4 semaines ) et dans une autre cohorte d'animaux.

Les auteurs ont concentré leur attention sur l'analyse de l'hémisphère ipsilatéral et des régions proches du site d'impact grave ; il serait intéressant de savoir s'il y a perte neuronale, et éventuellement conservation par traitement à l'argon, dans l'hémisphère controlatéral. Cette information est d'importance clinique, étant donné que chez les patients TCC, il existe le phénomène bien connu de coup-contrecoup et que la blessure est souvent observée à distance du site de la blessure primaire. Malgré ces mises en garde, les travaux de Moro et ses collègues16 représentent une première étape importante dans l'évaluation du gaz noble argon comme traitement potentiel du TBI.

Il n'existe aucun traitement neuroprotecteur cliniquement prouvé et spécifiquement ciblé pour le TBI, et les gaz nobles tels que l'argon et le xénon sont des candidats intéressants. L'attention s'est concentrée sur le xénon, qui est déjà approuvé pour une utilisation comme anesthésique général et a fait l'objet d'un essai clinique précoce réussi pour les lésions cérébrales ischémiques.17 Le xénon est efficace pour prévenir les déficits à court et à très long terme après un TBI expérimental chez les animaux.14 ,15

Cependant, les travaux actuels sur l'argon pour le TBI et d'autres études sur l'argon pour les lésions cérébrales ischémiques,7e9,11,23 suggèrent que ce gaz noble pourrait également être prometteur comme traitement des lésions cérébrales acquises. L'argon est moins cher que le xénon, et s'il est aussi efficace que le xénon, cela pourrait favoriser son utilisation en l'absence de circuits fermés de réinhalation. Comme l'argon et le xénon semblent agir par des mécanismes différents,13,23 il est possible que des combinaisons de ces deux gaz nobles aient un effet synergique.

Cependant, il faut faire preuve de prudence avant les essais sur l'argon chez l'homme, car de nombreux traitements qui se sont révélés prometteurs pour les lésions cérébrales chez les animaux n'ont pas réussi à se traduire chez l'homme.18 L'une des caractéristiques du TBI qui rend les essais sur l'homme difficiles est que le TBI est un condition à la fois par la gravité de la blessure et par l'âge des patients.

Pour éviter les échecs du passé, des ensembles de données précliniques rigoureux doivent être assemblés, y compris la détermination de la fenêtre de temps thérapeutique, la concentration-réponse, l'efficacité dans différentes sévérités de blessures (chez les animaux femelles et mâles d'âges différents), l'efficacité dans d'autres espèces et un mécanisme d'action clair.

Cette première étude intéressante de Moro et ses collègues16 est une première étape importante qui devrait inciter des recherches supplémentaires sur l'argon en tant que nouveau traitement potentiel pour le TBI.

Quel est le mécanisme de l'effet de neuroprotection Cistanche ?

Cistanche est une herbe médicinale traditionnelle chinoise qui s'est avérée avoir des effets neuroprotecteurs. On pense que son mécanisme d'action pour la neuroprotection implique plusieurs voies différentes.

Une voie implique la modulation du stress oxydatif dans les neurones. Cistanche contient des composés appelés glycosides phényléthanoïdes, dont il a été démontré qu'ils éliminent les radicaux libres et réduisent le stress oxydatif dans les cellules. Ce mécanisme peut aider à protéger les neurones des dommages causés par le stress oxydatif.

Une autre voie implique la régulation de l'inflammation dans le cerveau. L'inflammation chronique a été liée à plusieurs maladies neurodégénératives, et il a été démontré que Cistanche réduit l'expression de cytokines pro-inflammatoires dans les cellules. Cela peut aider à prévenir ou à réduire l'inflammation dans le cerveau, ce qui peut aider à protéger les neurones et à prévenir la neurodégénérescence.

Enfin, il a été démontré que Cistanche favorise la neurogenèse ou la croissance de nouveaux neurones dans le cerveau. Cet effet peut aider à améliorer la fonction cognitive et prévenir ou ralentir la progression des maladies neurodégénératives.

Les références

1. Maas AIR, Menon DK, Adelson PD, et al. Lésion cérébrale traumatique : approches intégrées pour améliorer la prévention, les soins cliniques et la recherche. Lancet Neurol 2017 ; 16 : 987e1048 2. Feigin VL, Theadom A, Barker-Collo S, et al. Incidence des lésions cérébrales traumatiques en Nouvelle-Zélande : une étude basée sur la population. Lancet Neurol 2013 ; 12: 53e64

3. Carney N, Totten AM, O'Reilly C, et al. Lignes directrices pour la prise en charge des lésions cérébrales traumatiques graves, quatrième édition. Neurochirurgie 2017 ; 80 : 6e15

4. Ng SY, Lee AYW. Lésions cérébrales traumatiques : physiopathologie et cibles thérapeutiques potentielles. Front Cell Neurosci 2019 ; 13 : 528

5. Loane DJ, Faden IA. Neuroprotection pour les lésions cérébrales traumatiques : défis translationnels et stratégies thérapeutiques émergentes. Tendances Pharmacol Sci 2010 ; 31 : 596e604

6. Dickinson R, Franks NP. Examen du laboratoire au chevet du patient : pharmacologie moléculaire et utilisation clinique des gaz inertes en anesthésie et en neuroprotection. Soins critiques 2010 ; 14 : 229

7. Ryang YM, Fahlenkamp AV, Rossaint R, et al. Effets neuroprotecteurs de l'argon dans un modèle in vivo d'occlusion transitoire de l'artère cérébrale moyenne chez le rat. Crit Care Med 2011 ; 39 : 1448e53

8. Ma S, Chu D, Li L, et al. L'inhalation d'argon pendant 24 heures après le début de l'ischémie cérébrale focale permanente chez le rat fournit une neuroprotection et améliore les résultats neurologiques. Crit Care Med 2019 ; 47 : e693e9

9. David HN, Haelewyn B, Degoulet M, Colomb Jr DG, Risso JJ, Abraini JH. Neuroprotection ex vivo et in vivo induite par l'argon lorsqu'il est administré après une agression excitotoxique ou ischémique. PLoS One 2012 ; 7, e30934

10. Coburn M, Maze M, Franks NP. Les effets neuroprotecteurs du xénon et de l'hélium dans un modèle in vitro de lésion cérébrale traumatique. Crit Care Med 2008 ; 36 : 588e95

11. Loetscher PD, Rossaint J, Rossaint R, et al. Argon : modèles de neuroprotection in vitro d'ischémie cérébrale et de traumatisme crânien. Soins critiques 2009 ; 13 : R206

12. Campos-Pires R, Koziakova M, Yonis A, et al. Le xénon protège contre les lésions cérébrales traumatiques induites par le souffle dans un modèle in vitro. J Neurotraumatisme 2018 ; 35 : 1037e44

13. Harris K, Armstrong SP, Campos-Pires R, Kiru L, Franks NP, Dickinson R. La neuroprotection contre les lésions cérébrales traumatiques par le xénon, mais pas l'argon, est médiée par l'inhibition au site de la glycine du récepteur N-méthyl-D-aspartate . Anesthésiologie 2013 ; 119 : 1137e48

14. Campos-Pires R, Armstrong SP, Sebastiani A, et al. Le xénon améliore les résultats neurologiques et réduit les lésions secondaires consécutives à un traumatisme dans un modèle in vivo de lésion cérébrale traumatique. Crit Care Med 2015 ; 43 : 149e58

15. Campos-Pires R, Hirnet T, Valeo F, et al. Le xénon améliore la fonction cognitive à long terme, réduit la perte neuronale et la neuroinflammation chronique et améliore la survie après une lésion cérébrale traumatique chez la souris. Br J Anaesth 2019; 123 : 60e73

16. Moro F, Fossi F, Magliocca A, et al. Efficacité de l'argon inhalé administré de manière aiguë après une lésion cérébrale traumatique chez la souris. Br J Anaesth 2020. https://doi.org/10.1016/j.bja.2020.08.027

17. Laitio R, Hynninen M, Arola O, et al. Effet du xénon inhalé sur les lésions cérébrales de la substance blanche chez les survivants comateux d'un arrêt cardiaque hors hôpital : un essai clinique randomisé. JAMA 2016 ; 315 : 1120e8

18. Warner DS, James ML, Laskowitz DT, Wijdicks EF. Recherche translationnelle sur les lésions aiguës du système nerveux central : leçons apprises et avenir. JAMA Neurol 2014 ; 71 : 1311e8

19. McMillan TM, Teasdale GM, Weir CJ, Stewart E. Décès après un traumatisme crânien : le résultat d'une année 13- d'une étude cas-témoins. J Neurol Neurosurg Psychiatrie 2011; 82 : 931e5

20. Smith DH, Johnson VE, Stewart W. Neuropathologies chroniques du TBI unique et répétitif : substrats de la démence ? Nat Rev Neurol 2013; 9 : 211e21

21. Pischiutta F, Micotti E, Hay JR, et al. Une lésion cérébrale traumatique grave unique produit une pathologie progressive avec des dommages continus à la substance blanche controlatérale un an après la blessure. Exp Neurol 2018 ; 300 : 167e78

22. Loane DJ, Kumar A, Stoica BA, Cabatbat R, Faden AI. Neurodégénérescence progressive après traumatisme cérébral expérimental : association avec l'activation microgliale chronique. J Neuropathol Exp Neurol 2014 ; 73: 14e29

23. Koziakova M, Harris K, Edge CJ, Franks NP, White IL, Dickinson R. Neuroprotection par les gaz nobles : le xénon et l'argon protègent contre les lésions hypoxiques-ischémiques dans l'hippocampe du rat in vitro via des mécanismes distincts. Br J Anaesth 2019; 123 : 601e9

Christopher J. Edge1,2 et Robert Dickinson3,4,*

1 Département des sciences de la vie, Imperial College London, Londres, Royaume-Uni,

2 Département d'anesthésie, Royal Berkshire Hospital NHS Foundation Trust, Reading, Royaume-Uni,

3 Anesthetics, Pain Medicine and Intensive Care Section, Department of Surgery and Cancer, Londres, Royaume-Uni et

4 Royal British Legion Centre for Blast Injury Studies, Department of Bioengineering, Imperial College London, Londres, Royaume-Uni