Les effets potentiels des composés naturels sur la régulation de l'autophagie et des accidents vasculaires cérébraux

Abstrait

L'AVC est considéré comme l'une des principales causes de décès et d'incapacité neurologique, ce qui impose un énorme fardeau aux individus et aux communautés. À ce jour, les mécanismes pathologiques complexes de l'AVC ont limité le traitement efficace. L'autophagie fait référence au processus de dégradation intracellulaire auquel participent les lysosomes. L'autophagie joue un rôle clé dans le maintien de l'homéostasie et de la survie cellulaires en éliminant les composants cellulaires endommagés ou non essentiels. Un nombre croissant de preuves soutient l'autophagie pour protéger les cellules neuronales des dommages ischémiques. Dans certains cas, cependant, l'activation de l'autophagie induit la mort cellulaire et exacerbe les lésions cérébrales ischémiques. Une variété de composés d'origine naturelle, tels quecistanche, se sont avérés réguler l'autophagie et jouer un rôle neuroprotecteur contre les accidents vasculaires cérébraux. Dans notre présent travail, nous passons en revue les avancées récentes dans les composés d'origine naturelle qui régulent l'autophagie et discutons de leurs applications potentielles dans la thérapie de l'AVC.

1. Introduction

L'AVC ischémique se caractérise par une diminution rapide de l'apport sanguin dans les zones du cerveau, entraînant la mort neuronale, des déficits neurologiques graves, une invalidité et même la mort. L'AVC ischémique est considéré comme l'une des principales causes de déficience neurologique et de décès dans le monde. À ce jour, l'activateur tissulaire du plasminogène recombinant (rtPA) est le seul médicament approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le traitement de l'AVC ischémique. Cependant, cette stratégie est limitée à une fenêtre de temps de 3 à 4,5 heures après un accident ischémique et augmente le risque d'hémorragie cérébrale, ce qui fait que seul un petit nombre de patients (5 %) bénéficient de cette stratégie. En plus de la thrombolyse, de nombreux neuroprotecteurs efficaces en préclinique se sont révélés inefficaces contre les accidents vasculaires cérébraux chez l'homme. Cette différence peut être liée au mécanisme complexe de l'ischémie cérébrale. Par conséquent, une meilleure compréhension de la recherche de pointe sur les lésions neuronales ischémiques offrira des opportunités pour le développement de nouveaux médicaments anti-AVC.

Photo : Faw Cistanche

Dans un cerveau ischémique, les nutriments et l'oxygène sont rares, ce qui peut activer l'autophagie, le mécanisme catabolique intracellulaire par les lysosomes. Normalement, l'autophagie est activée en réponse à la famine, comme les carences nutritionnelles. Ainsi, l'autophagie conduit à la clairance des organites et des protéines pour compenser la faim. Il a été démontré que l'autophagie joue un rôle clé dans un large éventail de maladies humaines, y compris l'ischémie cérébrale.

Les produits naturels proviennent de différentes sources naturelles. Un nombre croissant de preuves met en évidence le rôle bénéfique de ces composés d'origine naturelle dans la prévention et le traitement des maladies humaines, y compris les accidents vasculaires cérébraux. Alors qu'une étude épidémiologique a montré une association directe entre une alimentation riche en produits naturels et la neuroprotection et la réduction du risque et de la gravité des AVC, on sait peu de choses sur le rôle des produits naturels comme régulateurs de l'autophagie dans le traitement des AVC ischémiques. Il a été constaté que le totalcistanche les glycosides chez les souris avec une ligature de l'artère carotide commune droite ont augmenté l'activité SOD, l'indice d'AVC, le pourcentage de zone d'infarctus cérébral, la teneur en MDA dans le tissu cérébral et l'oxyde nitrique synthase (oxyde nitrique synthase) dans le modèle de reperfusion d'ischémie cérébrale. La méthode de la ligne NOS a bloqué l'artère cérébrale moyenne chez les rats pour créer une gamme d'infarctus cérébraux, améliorer les symptômes neurologiques, augmenter l'activité du GSH-Px et de la SOD dans le tissu cérébral et réduire la teneur en MDA. Il peut également réduire la teneur en glutamate dans le tissu cérébral des rats SD après une reperfusion d'ischémie cérébrale, ce qui peut être lié à l'augmentation de l'acide aminé excitateur dans le tissu cérébral. Ces résultats suggèrent que les glycosides totaux de cistanche ont un bon effet protecteur sur les lésions de reperfusion d'ischémie cérébrale.

Pic: Extrait de Cistaches

2. L'autophagie est également régulée indépendamment de la voie de signalisation mTOR.

Dans un environnement riche en nutriments, beclin 1 se lie au lymphome à cellules B 2 (BCL-2), une protéine anti-apoptotique de la famille BCL-2. Au cours de la privation de nutriments, BCL-2 est phosphorylé par Jun N-terminal kinase 1 (JNK1), se séparant ainsi de beclin 1 et facilitant ainsi l'initiation de l'autophagosome. Notamment, beclin 1 May joue également un rôle dans la maturation des autophagosomes. De plus, deux cascades en aval de RAS, à savoir la voie RASePtdIns3K et RASeRAF-1eERK1/2, sont des facteurs influents dans la régulation inverse de l'autophagie. Ces voies de signalisation offrent un autre moyen de détecter les délétions de facteurs de croissance ou d'acides aminés d'une manière indépendante de mTOR

3. Divers facteurs de stress peuvent être impliqués dans l'activation de l'autophagie des neurones ischémiques après un AVC ischémique.

Ces facteurs peuvent inclure, mais sans s'y limiter, la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), l'agrégation de protéines mal repliées, la surcharge intracellulaire en calcium, la crise bioénergétique et la perte dramatique d'acides aminés. Les protéines dépliées induisent un stress ER, qui déclenche l'autophagie par plusieurs voies de signalisation. Dans la réponse protéique au stress ER, la protéine kinase R (PKR) -like ER kinase (PERK), l'enzyme de besoin en créatine 1 (IRE1) et l'activation du facteur de transcription 6 (ATF6) agissent comme des protéines de capteur qui sont généralement liées et inhibées par le chaperon ER protéine régulatrice du glucose (GRP-78) 66. Le GRP-78 se sépare de ces protéines du capteur pendant le stress du réticulum endoplasmique et interagit avec la protéine mal repliée, activant ainsi le capteur. Plus précisément, PERK phosphoryle le facteur d'initiation de la traduction eucaryote (eIF2a) pendant l'ischémie et régule positivement les protéines liées à l'autophagie telles que l'ATG12. De plus, l'ischémie déclenche les voies en aval de TRAF2 et IRE1. Après translocation et clivage de l'appareil de Golgi, ATF6 est activé et induit en outre la transcription de la chaperonne du RE et d'autres composants pour dégrader les protéines essentielles au RE.

Pic: Protection de l'ischémie cérébrale

Dans les neurones ischémiques, CaMKK et LKB1 sont activés et AMPK15 est phosphorylée en raison d'une surcharge en calcium et d'une déplétion en ATP. L'AMPK phosphoryle Raptor ou TSC2, inhibant ainsi l'autophagie induite par la voie mTOR. De plus, la protéine d'échafaudage b-arrestine 1, qui permet à Vps34 d'interagir avec beclin 1, est régulée positivement au cours de l'ischémie cérébrale. Le knock-out de la B-statine 1 augmente la vulnérabilité aux lésions cérébrales ischémiques chez la souris, ce qui peut être lié à un déficit en autophagie.

4. Rôle de l'autophagie dans l'ischémie cérébrale

L'activation de l'autophagie a été démontrée dans plusieurs modèles animaux d'ischémie cérébrale, bien que le rôle de l'autophagie reste controversé. La contribution de l'autophagie à l'AVC ischémique peut dépendre de l'activité de l'autophagie. L'autophagie suractivée peut favoriser la mort des cellules neuronales. L'autophagie a également été trouvée dans des cerveaux endommagés par une ischémie/reperfusion (I/R). Dans un modèle d'ischémie cérébrale focale, l'activation de l'autophagie a été observée à la limite de la lésion et le traitement avec l'inhibiteur de l'autophagie 3-méthylladénine a considérablement réduit le volume de l'infarctus même après 3 heures d'ischémie. Récemment, le processus d'autophagie des mitochondries dans les neurones ischémiques a été révélé. Cistanche peut protéger contre l'ischémie cérébrale et les lésions d'ischémie-reperfusion cérébrales. Par conséquent, l'autophagie a un effet neuroprotecteur dans les modèles d'ischémie in vitro et in vivo. De plus, il est convenu que l'autophagie ne choisit pas simplement "au hasard" sa cargaison. En revanche, plusieurs types d'autophagie sélective ont été identifiés dans le cerveau ischémique.

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5. Conclusion

Le rôle de l'autophagie dans l'ischémie cérébrale est encore controversé. En raison du manque de connaissances dans ce domaine, il n'y a pas d'essais cliniques liés à la régulation de l'autophagie dans le traitement des AVC. Cependant, l'autophagie est considérée comme une stratégie endogène pour protéger la réponse neuronale à l'ischémie. Il convient de noter que certains composés naturels agissent comme neuroprotecteurs, au moins en partie par régulation de l'autophagie. Il est important de noter qu'il ne peut être exclu que d'autres mécanismes, tels que l'anti-oxydation et l'anti-apoptose, puissent également contribuer grandement aux effets neuroprotecteurs potentiels de ces composés naturels. L'utilisation de composés naturels peut jeter les bases de nouvelles approches pharmacologiques du traitement des AVC. Par exemple, l'échinoside dans cistanche peut réduire le nombre d'expression des cellules nerveuses apoptotiques dans l'hippocampe de rats avec un modèle de lésion d'ischémie cérébrale focale établi par la méthode d'occlusion de l'artère cérébrale moyenne (MCAO), et le mécanisme peut être lié à un effet anti-apoptotique. L'échinoside peut également réduire la teneur en NE, 5-HT, DOPAC, DA, HVA et 5-acide hydroxyindoleacétique (HIAA) dans le liquide extracellulaire du striatum chez les rats atteints d'ischémie cérébrale, et son mécanisme peut être lié à l'augmentation des transmetteurs de monoamines après ischémie cérébrale. Ces résultats suggèrent que l'échinoside a un effet protecteur sur le tissu cérébral des rats atteints d'ischémie cérébrale. Compte tenu des effets neuroprotecteurs de ces composés sur d'autres maladies neurologiques, leurs effets potentiels sur les accidents vasculaires cérébraux seraient prometteurs et nécessiteraient certainement des études plus approfondies.

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