Évasion frappante des anticorps manifestée par la variante Omicron du SARS-CoV-2

Contact : Audrey Hu Whatsapp/hp : 0086 13880143964 E-mail :audrey.hu@wecistanche.com

Lihong Liu1,7, Sho Iketani1,2,7, Yicheng Guo1,7, Jasper FW. Chan3,4,7, Érable Wang1,7, Liyuan Liu5,7, Yang Luo1,

Hin Chu3,4, Yiming Huang5, Manoj S. Nair1, Jian Yu1, Kenn KH. Chik4, Terrence TT. Yuen3, Chemin Yoon3, Kelvin KW. À3,4,

Honglin Chen3,4, Michael T. Yin1,6, Magdalena E. Sobieszczyk1,6, Yaoxing Huang1, Harris H. Wang5, Zizhang Sheng1, Kwok-Yung Yuen3,4 & David D. Ho1,2,6

1 Aaron Diamond AIDS Research Center, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, 10032, États-Unis.

2 Département de microbiologie et d'immunologie, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, 10032, États-Unis.

3 State Key Laboratory of Emerging Infectious Diseases, Carol Yu Center for Infection, Department of Microbiology, Li Ka Shing Faculty of Medicine, The University of Hong Kong, Pokfulam, Hong Kong Special Administrative Region, Hong Kong, Chine.

4 Centre de virologie, de vaccinologie et de thérapeutique, Parc scientifique et technologique de Hong Kong, Région administrative spéciale de Hong Kong, Hong Kong, Chine.

5 Département de biologie des systèmes, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, 10032, États-Unis.

6 Division des maladies infectieuses, Département de médecine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, 10032, États-Unis.

7 Ces auteurs ont contribué à parts égales : Lihong Liu, Sho Iketani, Yicheng Guo, Jasper FW. Chan, Maple Wang, Liyuan Liu

La variante Omicron (B.1.1.529) du SRAS-CoV-2 (coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2) n'a été détectée que récemment en Afrique australe, mais sa propagation ultérieure a été importante, tant au niveau régional que mondial1. On s'attend à ce qu'il devienne dominant dans les semaines à venir2, probablement en raison d'une transmissibilité accrue. Une caractéristique frappante de cette variante est le grand nombre de mutations de pointe3 qui constituent une menace pour l'efficacité des vaccins actuels contre la COVID-19 (maladie à coronavirus 2019) et des thérapies par anticorps4. Cette préoccupation est amplifiée par les résultats de notre étude. Nous avons constaté que B.1.1.529 était nettement résistant à la neutralisation par le sérum, non seulement chez les patients convalescents, mais également chez les personnes vaccinées avec l'un des quatre vaccins COVID-19 largement utilisés. Même le sérum de personnes vaccinées et ayant reçu un rappel avec des vaccins à base d'ARNm a présenté une activité neutralisante considérablement réduite contre B.1.1.529. En évaluant un panel d'anticorps monoclonaux contre tous les clusters d'épitopes connus sur la protéine de pointe, nous avons noté que l'activité de 17 des 19 anticorps testés était soit abolie, soit altérée, y compris ceux actuellement autorisés ou approuvés pour une utilisation chez les patients. De plus, nous avons également identifié quatre nouvelles mutations de pointe (S371L, N440K, G446S et Q493R) qui confèrent une plus grande résistance des anticorps à B.1.1.529. La variante Omicron présente une menace sérieuse pour de nombreux vaccins et thérapies COVID-19 existants, obligeant au développement de nouvelles interventions qui anticipent la trajectoire évolutive du SARS-CoV-2.

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The COVID-19 (coronavirus disease 2019) pandemic rages on, as the causative agent, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2), continues to evolve. Many diverse viral variants have emerged (Fig. 1a), each characterized by mutations in the spike protein that raise concerns of both antibody evasion and enhanced transmission. The Beta (B.1.351) variant was found to be most refractory to antibody neutralization4 and thus compromised the efficacy of vaccines5–7 and therapeutic antibodies. The Alpha (B.1.1.7) variant became dominant globally in early 2021 due to an edge in transmission8 only to be replaced by the Delta (B.1.617.2) variant, which exhibited an even greater propensity to spread coupled with a moderate level of antibody resistance9. Then came the Omicron (B.1.1.529) variant, first detected in southern Africa in November 20213,10,11 (Fig. 1a). It has since spread rapidly in the region, as well as to over 60 countries, gaining traction even where the Delta variant is prevalent. The short doubling time (2-3 days) of Omicron cases suggests it could become dominant soon2. Moreover, its spike protein contains an alarming number of >30 mutations (Fig. 1b et Extended Data Fig. 1), dont au moins 15 dans le domaine de liaison au récepteur (RBD), principale cible des anticorps neutralisants. Ces mutations de pointe étendues soulèvent le spectre que les vaccins actuels et les anticorps thérapeutiques seraient grandement compromis. Cette préoccupation est amplifiée par les conclusions que nous rapportons maintenant.

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Neutralisation sérique de B.1.1.529

We first examined the neutralizing activity of serum collected in the Spring of 2020 from COVID-19 patients, who were presumably infected with the wild-type SARS-CoV-2 (9-120 days post-symptoms) (see Methods and Extended Data Table 1). Samples from 10 individuals were tested for neutralization against both D614G (WT) and B.1.1.529 pseudoviruses. While robust titers were observed against D614G, a significant drop (>32-fold) in ID50 (50% infectious dose) titers was observed against B.1.1.529, with only 2 samples showing titers above the limit of detection (LOD) (Fig. 1c and Extended Data Fig. 2a). We then assessed the neutralizing activity of sera from individuals who received one of the four widely used COVID-19 vaccines: BNT162b2 (Pfizer, 15-213 days post-vaccination), mRNA-1273 (Moderna, 6-177 days post-vaccination), Ad26.COV2.S ( Johnson & Johnson, 50-186 days post-vaccination), and ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca, 91-159 days post-vaccination) (see Methods and Extended Data Table 2). In all cases, a substantial loss in neutralizing potency was observed against B.1.1.529 (Fig. 1d and Extended Data Fig. 2b-f). For the two mRNA-based vaccines, BNT162b2 and mRNA-1273, a >21-fold and >Une diminution de 8. 6- fois de l'ID50 a été observée, respectivement. Nous notons que, pour ces deux groupes, nous avons spécifiquement choisi des échantillons avec des titres élevés de sorte que le facteur de variation du titre puisse être mieux quantifié, donc la différence du nombre d'échantillons ayant des titres supérieurs à la LOD (6/13 pour BNT162b2 contre 11 /12 pour l'ARNm -1273) peut être favorablement biaisé. Dans les groupes Ad26.COV2.S et ChAdOx1 nCOV- 19, tous les échantillons étaient inférieurs à la LOD par rapport à B.1.1.529, à l'exception de deux échantillons Ad26.COV2.S provenant de patients ayant des antécédents de SARS-CoV{ {21}} (Fig. 1d). Collectivement, ces résultats suggèrent que les personnes qui ont été précédemment infectées ou entièrement vaccinées restent à risque d'infection par B.1.1.529.

Fig. 1|RésistancedeB.1.1.529àla neutralisationparles sérums. un,

Fig.2 Résistance à la neutralisation de B.1.1.529 par des anticorps monoclonaux. Empreintes d'anticorps dirigés par RBD, avec des mutations dans B.1.1.529 surlignées en cyan. Les anticorps autorisés approuvés sont en gras. Les résidus du motif de liaison au récepteur (RBM) sont surlignés en jaune. Les résidus de supersite NTD sont surlignés en rose clair. c, neutralisation des pseudovirus D614G et B.1.1.529 par des mAb dirigés par RBD et dirigés par NTD. d, neutralisation des pseudovirus D614G et B.1.1.529 plus R346K par des mAb dirigés par RBD et dirigés par NTD. Les données représentent l'une des deux expériences indépendantes.

Les injections de rappel sont désormais administrées systématiquement dans de nombreux pays 6 mois après la vaccination complète. Par conséquent, nous avons également examiné l'activité neutralisante sérique d'individus ayant reçu trois vaccinations d'ARNm homologues (13 avec BNT162b2 et 2 avec ARNm -1273, 14-90 jours après la vaccination). Chaque échantillon a montré une activité plus faible dans la neutralisation de B.1.1.529, avec une baisse moyenne de 6,5- fois par rapport à WT (Fig. 1d). Bien que tous les échantillons aient eu des titres supérieurs à la LOD, la perte substantielle d'inactivité peut toujours poser un risque d'infection par B.1.1.529 malgré la vaccination de rappel.

We then confirmed the above findings by testing a subset of the BNT162b2 and mRNA-1273 vaccine serum samples using authentic SARS-CoV-2 isolates: wild type and B.1.1.529. Again, a substantial decrease in the neutralization of B.1.1.529 was observed, with mean drops of >6.0-fold and >4.1- fois pour le groupe entièrement vacciné et le groupe boosté, respectivement (Fig. 1e).

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Neutralisation des anticorps de B.1.1.529

To understand the types of antibodies in serum that lost neutralizing activity against B.1.1.529, we assessed the neutralization profile of 19 well-characterized monoclonal antibodies (mAbs) to the spike protein, including 17 directed to RBD and 2 directed to the N-terminal domain (NTD). We included mAbs that have been authorized or approved for clinical use, either individually or in combination: REGN10987 (imdevimab)12, REGN10933 (casirivimab)12, COV2-2196 (tixagevimab)13, COV2-2130 (cilgavimab)13, LY-CoV555 (bamlanivimab)14, CB6 (etesevimab)15, Brii-196 (amubarvimab)16, Brii-198 (romlusevimab)16, and S309 (sotrovimab)17. We also included other mAbs of interest: 910-3018, ADG-219, DH104720, S2X25921, and our antibodies 1-20, 2-15, 2-7, 4-18, 5-7, and 10-4022–24. The footprints of mAbs with structures available were drawn in relation to the mutations found in B.1.1.529 RBD (Fig. 2a) and NTD (Fig. 2b). The risk to each of the 4 classes25 of RBD mAbs, as well as to the NTD mAbs, was immediately apparent. Indeed, neutralization studies on B.1.1.529 pseudovirus showed that 17 of the 19 mAbs tested lost neutralizing activity completely or partially (Fig. 2c and Extended Data Fig. 3). The potency of class 1 and class 2 RBD mAbs all dropped by >100- fois, tout comme les mAb les plus puissants de la classe 3 de RBD (REGN10987, COV2-2130 et 2-7). Les activités de S309 et de Brii-198 ont été épargnées. Tous les mAb de la classe RBD 4 ont perdu leur pouvoir de neutralisation contre B.1.1.529 d'au moins 10- fois, tout comme les mAb dirigés vers le supersite antigénique26 (4-18) ou le site alternatif23 (5-7 ) sur NTD. De manière frappante, les quatre médicaments mAb combinés utilisés en clinique ont perdu une activité substantielle contre B.1.1.529, abolissant ou altérant probablement leur efficacité chez les patients.

Environ 10 pour cent des virus B.1.1.529 dans GISAID1 (Global Initiative on Sharing All Influenza Data) contiennent également une mutation RBD supplémentaire, R346K, qui est la mutation déterminante pour la variante Mu (B.1.621)27. Nous avons donc construit un autre pseudovirus (B.1.1.529 plus R346K) contenant cette mutation pour des tests supplémentaires en utilisant le même panel de mAbs (Fig. 2d). Les résultats globaux ressemblaient à ceux déjà présentés sur la figure 2c, à l'exception du fait que l'activité neutralisante du Brii 198 a été abolie. En fait, presque tout le panel d'anticorps a été essentiellement rendu inactif contre cette forme mineure de la variante Omicron. Les changements de pli dans IC50 des mAb contre B.1.1.529 et B.1.1.529 plus R346K par rapport à D614G sont résumés dans les deux premières rangées de la figure 3a. La remarquable perte d'activité observée pour toutes les classes de mAb contre B.1.1.529 suggère que peut-être la même chose se produit dans le sérum des patients convalescents et des individus vaccinés.

Mutations conférant une résistance aux anticorps

Pour comprendre les mutations spécifiques de B.1.1.529 qui confèrent une résistance aux anticorps, nous avons ensuite testé individuellement le même panel de 19 mAbs contre des pseudovirus pour chacune des 34 mutations (à l'exclusion de D614G) trouvées dans B.1.1.529 ou B.1.1.529 plus R346K. Nos résultats ont non seulement confirmé le rôle des mutations connues au niveau des résidus de pointe 142-145, 417, 484 et 501 dans la résistance aux anticorps NTD ou RBD (classe 1 ou classe 2)4, mais ont également révélé plusieurs mutations qui n'étaient pas connues auparavant. avoir une importance fonctionnelle pour la neutralisation (Fig. 3a et Extended Data Fig. 4). Q493R, dont il a déjà été démontré qu'il affecte la liaison du CB6 et du LY-CoV55528 ainsi que des sérums polyclonaux29, a assuré la résistance au CB6 (classe 1) ainsi qu'au LY-CoV555 et au 2-15 (classe 2), des découvertes qui pourraient être expliqué par la suppression des liaisons hydrogène en raison de la longue chaîne latérale de l'arginine et des conflits stériques induits avec CDRH3 dans ces anticorps (Fig. 3b, panneaux de gauche).

N440K et G446S ont médié la résistance à REGN10987 et 2-7 (classe 3), des observations qui pourraient également s'expliquer par un encombrement stérique (Fig. 3b, panneaux du milieu). La découverte la plus frappante et peut-être inattendue était que le S371L affectait largement la neutralisation par les mAb dans les 4 classes RBD (Fig. 3a et Extended Data Fig. 4). Bien que le mécanisme précis de cette résistance soit inconnu, la modélisation in silico a suggéré deux possibilités (Fig. 3b, panneaux de droite). Premièrement, dans l'état RBD-down, la mutation de Ser en Leu entraîne une interférence avec le glycane N343, modifiant ainsi éventuellement sa conformation et affectant les anticorps de classe 3 qui se lient généralement à cette région. Deuxièmement, dans l'état RBD-up, S371L peut modifier la conformation locale de la boucle constituée de S371-S373-S375, affectant ainsi la liaison des anticorps de classe 4 qui ciblent généralement une partie de cette boucle24 . On ne sait pas comment les mAb RBD de classe 1 et de classe 2 sont affectés par cette mutation.

Évolution du SRAS-CoV-2 en anticorps

Pour mieux comprendre la résistance aux anticorps de B.1.1.529 par rapport aux variantes précédentes du SRAS-CoV -2, nous avons évalué l'activité neutralisante du même panel de mAb neutralisants contre les pseudovirus pour B.1.1.78, B.1.52630 , B.1.42931, B.1.617.29, P.132 et B.1.35133. Il ressort de ces résultats (Fig. 4 et Extended Data Fig. 5) que les variantes précédentes ont développé une résistance uniquement aux anticorps NTD et aux anticorps RBD de classe 1 et 2. Ici, B.1.1.529, avec ou sans R346K, a fait un grand saut mutationnel en devenant non seulement presque complètement résistant aux anticorps RBD de classe 1 et de classe 2, mais également une résistance substantielle aux anticorps RBD de classe 3 et de classe 4. B.1.1.529 est désormais le "fuyant" le plus complet de la neutralisation par les anticorps actuellement disponibles.

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Discussion

La variante Omicron a fait peur presque dès qu'elle a été détectée comme se propageant en Afrique du Sud. Que cette nouvelle variante se transmette plus facilement s'est réalisé dans les semaines qui ont suivi2. Les mutations étendues trouvées dans sa protéine de pointe ont soulevé des inquiétudes quant au fait que l'efficacité des vaccins COVID-19 actuels et des thérapies par anticorps pourrait être compromise. En effet, dans cette étude, les sérums de patients convalescents (Fig. 1c) et de vaccinés (Figs. 1d et 1e) ont montré une activité neutralisante nettement réduite contre B.1.1.529. D'autres études ont trouvé des pertes similaires34–38. Ces résultats sont conformes aux données cliniques émergentes sur la variante Omicron démontrant des taux plus élevés de réinfection11 et des percées vaccinales. En fait, des rapports récents ont montré que l'efficacité de deux doses de vaccin BNT162b2 est passée de plus de 90 % contre la souche SARS-CoV -2 d'origine à environ 40 % et 33 % contre B.1.1.529 au Royaume-Uni39 et l'Afrique du Sud40, respectivement. Même une troisième injection de rappel peut ne pas protéger adéquatement contre l'infection à Omicron39,41, bien que la protection contre une maladie rende toujours conseillé d'administrer des rappels de vaccination. On s'attend à ce que les vaccins qui ont provoqué des titres neutralisants inférieurs35,42 s'en tirent moins bien contre B.1.1.529.

La nature de la perte d'activité neutralisante sérique contre B.1.1.529 a pu être discernée à partir de nos découvertes sur un panel de mAb dirigés vers le pic viral. Les activités neutralisantes des quatre principales classes de mAb RBD et de deux classes distinctes de mAb NTD sont soit abolies, soit altérées (Figs. 2c et 2d). En plus des mutations précédemment identifiées qui confèrent une résistance aux anticorps4, nous avons découvert quatre nouvelles mutations de pointe avec des conséquences fonctionnelles. Q493R confère une résistance à certains mAb RBD de classe 1 et de classe 2 ; N440K et G446S confèrent une résistance à certains mAb RBD de classe 3, et S371L confère une résistance globale à de nombreux mAb RBD via des mécanismes qui ne sont pas encore apparents. Lors de la réalisation de ces études mAb, nous avons également observé que presque tous les médicaments mAb actuellement autorisés ou approuvés sont affaiblis ou inactifs par B.1.1.529 (Figs. 2c et 3a). En fait, la variante Omicron qui contient R346K aplanit presque le paysage de la thérapie par anticorps pour COVID -19 (Fig. 2d et 3a).

La communauté scientifique court après les variantes du SARS-CoV-2 depuis un an. Au fur et à mesure que de plus en plus d'entre eux apparaissaient, nos interventions dirigées contre le pic devenaient de plus en plus inefficaces. La variante Omicron a désormais mis un point d'exclamation sur ce point. Il n'est pas exagéré de penser que ce SARS-CoV-2 n'est plus qu'à une ou deux mutations d'être pan-résistant aux anticorps actuels, qu'ils soient monoclonaux ou polyclonaux. Nous devons concevoir des stratégies qui anticipent la direction évolutive du virus et développer des agents qui ciblent des éléments viraux mieux conservés.

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