Supériorité de la cystatine C sur la créatinine pour le diagnostic précoce des lésions rénales aiguës dans la leucémie lymphoblastique aiguë/lymphome lymphoblastique pédiatrique Ⅱ

Résultats

Taux d’incidence et gravité de l’AKI

Nous avons examiné 16 personnes subissant un o totalf 75 cures de chimiothérapie. Parmi eux, 12 étaient des hommes et l'âge médian était de 9,4 ans avec un intervalle interquartile (IQR) de 7,2 à 13,1 ans. La taille médiane était de 132,5 cm (IQR, 117,8 à 153,4 cm) et le poids corporel médian était de 28,7 kg (IQR, 19,1 à 42,4 kg). L'indice de masse corporelle était de 16,3 (IQR, 15,7 à 18,4) kg/m2. Les scores Z médians pour la taille et le poids basés sur les normes de croissance japonaises (Isojima et al. 2016) étaient de −0,3 (IQR, −1.0 à {{ 34}}.5) et −0.6 (IQR, −1,1 à 0,3), respectivement (Tableau 1).

Comme le montre le tableau 3, les 16 patients ont développé une AKI pendant la chimiothérapie (1 00 % d'incidence) et ont finalement récupéré. Au cours des 75 cours, l'AKI a été diagnostiquée dans 58 cours par le DFGe basé sur CysC (77 % : "Risque" 72 %, "Blessure" 4,0 %, "Échec" 1,3 %, "Perte" 0 %) et dans 49 cours par DFGe à base de Cr (65 % : « Risque » 61 %, « Blessure » ​​2,7 %, « Échec » 1,3 %, « Perte » 0 %). L'IRA a été diagnostiquée au cours de 42 cours par le DFGe basé sur CysC et le DFGe basé sur Cr (56 %) mais aucunlyse tumorale développée syndromependant la chimiothérapie.

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Étant donné que les glucocorticoïdes peuvent affecter les taux sériques de CysC (Bardi et al. 2010 ; Nakamura et al. 2018 ; Cimerman et al. 2000), l'incidence de l'IRA basée sur le DFGe basé sur la CysC a été comparée en fonction du statut de la corticothérapie. Aucune différence significative n’a été trouvée dans l’incidence de l’IRA : 77,4 % lors d’une chimiothérapie avec glucocorticoïdes et 77,3 % lors d’une chimiothérapie sans glucocorticoïdes. L'incidence de l'AKI par type de traitement de chimiothérapie est présentée dans le tableau 4. L'AKI s'est produite fréquemment lors de traitements de consolidation incluant du méthotrexate. L'AKI a été détectée dans 24 des 25 cours de consolidation (96 %) basés sur le DFGe basé sur CysC et dans 22 des 25 cours de consolidation (88 %) basés sur le DFGe basé sur Cr (Tableau 4).

Une divergence a été trouvée dans 23 cours concernant l'incidence de l'IRA diagnostiquée par le DFGe basé sur CysC et le DFGe basé sur Cr : 7 cours ont été diagnostiqués comme ayant une IRA uniquement par le DFGe basé sur Cr, tandis que 16 cours ont été diagnostiqués comme ayant une IRA uniquement par CysC- basé sur le DFGe (Tableau 3). Cependant, aucune différence significative n'a été observée dans l'incidence de l'IRA, que le DFGe basé sur CysC ou le DFGe basé sur Cr ait été utilisé pour le diagnostic (p=0,104).

Jours jusqu'au début de l'AKI

De plus, pour les 42 cycles au cours desquels l'AKI a été diagnostiquée par un DFGe basé sur CysC et Cr, nous avons comparé le nombre de jours écoulés depuis le début de chaque traitement àDiagnostic AKI. Le délai médian avant le diagnostic d'AKI était significativement plus court pour le DFGe basé sur CysC (8 jours [IQR, 4 à 21 jours]) que pour le DFGe basé sur Cr (17 jours [IQR, 10 à 31 jours], p < 0,001) (Fig.1). Parmi les 42 cycles au cours desquels l'AKI s'est développée, il y a eu des changements en série dans le taux de réduction du DFGe basé sur CysC et Cr au cours des 2 semaines suivant le début de la chimiothérapie (Fig. 2). Le DFGe basé sur CysC a démontré un déclin plus précoce que le DFGe basé sur Cr.

Suivi à long terme Sur 16 patients, 13 ont été suivis en mars 2021.

Trois patients ont été perdus de vue après avoir été transférés dans un

Tableau 3. Incidence des lésions rénales aiguës (IRA) au cours des cours de chimiothérapie dans les cas de leucémie lymphoblastique aiguë/lymphome lymphoblastique (LAL/LBL) pédiatriques à distance. La durée du suivi après le traitement de réinduction variait de 18 à 57 mois (médiane : 29 mois ; IQR, 18-45 mois). Aucun patient n'a présenté de protéinurie significative ou n'avait un DFGe basé sur CysC < 90 mL/min/1,73 m2.

Analyse de puissance post hoc Une analyse de puissance post hoc a été réalisée à l'aide de G*Power 3.1.9.4 (Université Heinrich-Heine, Düsseldorf, Allemagne) pour évaluer le résultat principal du temps nécessaire pourDiagnostic AKI(Faul et al.2007). La taille de l'effet de nos données était de 0,609. Lorsque le niveau de signification était fixé à 0,05, la puissance était de 0,855, ce qui était supérieur à 0,80. Par conséquent, l'analyse a confirmé que la taille de l'échantillon était suffisamment grande pour une analyse statistique (Cohen 1992).

Fig. 1. Comparaison des jours écoulés entre le début de la chimiothérapie et le diagnostic d'insuffisance rénale aiguë (IRA). Le nombre médian de jours avant l'IRA (inférieur ou égal à 25 % de réduction du DFGe basé sur CysC) était de 8 jours (intervalle interquartile, 4 à 21 jours), contre 17 jours (intervalle interquartile, 1 0 à 31 jours) dans le DFGe à base de Cr (p < 0,001). Les lignes horizontales dans les cases représentent les valeurs médianes, et les zones inférieure et supérieure des cases représentent respectivement les 25e et 75e percentiles. Les lignes verticales s'étendent de la boîte aux 5e et 95e percentiles. AKI, lésion rénale aiguë ; Cr, créatinine ; CysC, cystatine C ; eGFR, taux de filtration glomérulaire estimé.

Discussion

Notre étude a révélé que chaque patient a présenté une AKI au moins une fois pendant le traitement de LAL/LBL et que l'AKI a été diagnostiquée dans 77 % des cas.cours de chimiothérapieen utilisant le DFGe basé sur CysC. Une étude a rapporté une incidence de 16,2 % dans une cohorte de 831 patients recevant une chimiothérapie pour une nouvelle apparition de leucémie myéloïde aiguë pédiatrique (Fisher et al. 2010). Un autre rapport a démontré une incidence de 39 % d'AKI dans une étude portant sur 23 enfants atteints de tumeurs solides (McMahon et al. 2018). À notre connaissance, aucune étude n’a évalué l’incidence de l’AKI chez les patients pédiatriques LAL/LBL. Dans la présente étude, l'incidence de l'AKI pendant la chimiothérapie pourrait être supérieure aux attentes des oncologues pédiatriques ou à d'autres taux d'incidence précédemment rapportés chez les patients pédiatriques atteints d'un cancer. Cet écart dans l'incidence de l'AKI pourrait s'expliquer par plusieurs raisons. Premièrement, une évaluation fréquente de la fonction rénale sousconseils de néphrologues pédiatriques, en effectuant des analyses de sang au moins 3 fois par semaine, a conduit à des observations plus attentives et nous avons pu diagnostiquer même une AKI très légère. Deuxièmement, différents critères ont été utilisés dans des études antérieures. Pour le diagnostic de l'IRA, certaines études ont utilisé les lignes directrices Kidney Disease: Improving Global Outcomes (Sutherland et al. 2015 ; Meersch et al. 2017) ou les critères pRIFLE (Sethi et al. 2015 ; Sutherland et al. 2015), tandis que d’autres ont utilisé les codes de la Classification statistique internationale des maladies et des problèmes de santé connexes (Ko et al. 2018). Troisièmement, les médicaments utilisés dans les différents protocoles peuvent avoir influencé les résultats. Quatrièmement, le DFGe basé sur le Cr a été appliqué pour évaluer la fonction rénale dans la plupart des études (McMahon et al. 2018), et le DFGe basé sur le CysC a été rarement appliqué (Yong et al. 2017 ; Nakamura et al. 2018). Les améliorations apportées au diagnostic et au traitement des patients pédiatriques atteints de cancer ont entraîné une augmentation du nombre de survivants du cancer. Cependant, de nombreux survivants d’un cancer infantile développent des problèmes de santé des années plus tard à la suite de leur traitement contre le cancer. Kooijmans et coll. (2019) ont examiné des études antérieures sur la dysfonction rénale chez les survivants d’un cancer infantile. Ils ont rapporté que la prévalence de l'IRC varie de 2,4 % à 32 %. Une autre étude a révélé que 0,5 % des plus de 10 000 survivants d'un cancer infantile traités dans les années 1970 et 1980 avaient développé une insuffisance rénale ou avaient dû subir une dialyse 18 ans après le diagnostic initial du cancer. Ils présentaient un risque neuf fois plus élevé que leurs frères et sœurs non atteints de cancer (Oeffinger et al. 2006). L'AKI induite par la chimiothérapie est caractérisée par plusieurs états pathologiques tels que la podocytopathie, les lésions tubulaires aiguës et la néphropathie cristalline (Perazella 2012). Bien que la récupération de l'AKI, la réparation inadaptée et les blessures répétitives puissent dans la plupart des cas conduire à une fibrose tubulo-interstitielle et à une glomérulosclérose entraînant une maladie rénale chronique (Venkatachalam et al. 2015 ; Basile et al. 2016), nos résultats suggèrent que les oncologues pourraient avoir négligé les AKI légères. Les patients atteints de cancer subissent généralement plusieurs cures de chimiothérapie, ce qui peut entraîner des lésions rénales répétées et unrisque accru de maladie rénale chronique. Par conséquent, les oncologues et les néphrologues doivent détecter soigneusement même les AKI légères pendant la chimiothérapie.

Dans la présente étude, au cours des 75 cours, l'AKI a été diagnostiquée dans 58 cours par un DFGe basé sur CysC (77 %) et 49 cours par un DFGe basé sur Cr (65 %). Parmi ces cas, le diagnostic d'AKI a montré un bon accord en utilisant les deux mesures d'évaluation dans 42 cours. En revanche, il y avait une différence dans l'incidence de l'IRA diagnostiquée par le DFGe basé sur CysC et le DFGe basé sur Cr dans 23 cycles, bien qu'aucune différence significative n'ait été trouvée dans l'incidence de l'IRA, que le DFGe basé sur CysC ou le DFGe basé sur Cr soit observé. a été utilisé pour le diagnostic (p=0.104). Nous suggérons que les mécanismes suivants contribuent à cet écart : parmi les sept évolutions diagnostiquées avec une AKI uniquement par un DFGe à base de Cr, six patients (86 %) ont reçu de l'asparaginase immédiatement avant le développement de l'AKI. Étant donné que l'asparaginase peut abaisser les taux sériques de CysC en supprimant les taux sanguins de triiodothyronine, qui favorisent la sécrétion de CysC par le muscle lisse via le facteur de croissance transformant bêta 1, l'AKI évaluée à l'aide du DFGe basé sur CysC pourrait être négligée en raison de la diminution des taux sériques de CysC chez les patients recevant de l'asparaginase ( Ferster et al. 1992 ; Kotajima et al. 2010). Pendant ce temps, parmi les 16 cours diagnostiqués avec AKI en utilisant uniquement le DFGe basé sur CysC, la plupart avaient un score Z négatif pour le poids corporel, ce qui suggère qu'ils avaient une masse musculaire réduite. Étant donné que les taux sériques de Cr sont largement influencés par la masse musculaire, cela pourrait avoir entraîné des résultats faussement négatifs dans le diagnostic de l'IRA reposant sur le DFGe basé sur le Cr. Essentiellement, Rayar et al. (2013) ont rapporté que les enfants atteints de LAL avaient une masse musculaire squelettique inférieure (score Z moyen de −0,18) que les enfants en bonne santé au moment du diagnostic.

Fig. 2. Taux de réduction du DFGe basé sur CysC et du DFGe basé sur Cr au cours de traitements de chimiothérapie en cas d'insuffisance rénale aiguë (IRA). Le taux de réduction moyen du DFGe basé sur CysC (ligne continue) et du DFGe basé sur Cr (ligne pointillée) depuis le début de la chimiothérapie parmi 42 cycles avec AKI est indiqué. Les lignes horizontales dans les cases représentent les valeurs médianes, et les zones inférieure et supérieure des cases représentent respectivement les 25e et 75e percentiles. Les lignes verticales s'étendent de la boîte aux 5e et 95e percentiles. AKI, lésion rénale aiguë ; Cr, créatinine ; CysC, cystatine C ; DFGe, estimation du taux de fi ltration glomérulaire.

Le sérum Cr est généralement utilisé dans le diagnostic de l'AKI et la surveillance defonction rénale. Cependant, ses niveaux peuvent ne pas changer tant qu'environ 50 % de la fonction rénale n'a pas été perdue (Nguyen et Devarajan 2008). CysC est une protéine de faible poids moléculaire constamment produite et sécrétée par les cellules nucléées dans tout le corps. Il est librement filtré par le glomérule et est complètement réabsorbé et métabolisé par les tubules rénaux proximaux ; il présente une corrélation inverse avec le GFR mesuré à l'aide de radio-isotopes (Coll et al. 2000). En raison de ces caractéristiques biologiques, la CysC pourrait potentiellement être plus adaptée à l'évaluation de la fonction rénale chez les enfants (Lankisch et al. 2006 ; Nakhjavan Shahraki et al. 2017). Une méta-analyse récente a montré la supériorité de CysC sur Cr dans le diagnostic de l'AKI (Nakhjavan Shahraki et al. 2017), ce qui présente une alternative appropriée aux mesures diagnostiques traditionnelles en néphrologie. Cependant, l'administration de glucocorticoïdes chez les patients adultes souffrant d'asthme et de tumeurs solides pourrait augmenter les taux sériques de CysC indépendamment de la fonction rénale, même si le mécanisme exact reste inconnu (Bjarnadottir et al. 1995 ; Manetti et al. 2005). Cela peut entraîner une incidence faussement accrue d'AKI si elle est évaluée par le DFGe basé sur CysC. En revanche, il existe une controverse quant à savoir si les glucocorticoïdes affectent les taux sériques de CysC chez les patients pédiatriques (Bokenkamp et al. 2002 ; Foster et al. 2006 ; Bokenkamp et al. 2007 ; Bardi et al. 2010 ; Slort et al. 2012). Par conséquent, dans la présente étude, l’incidence de l’AKI a été comparée séparément selon le statut de thérapie par le froid glucocorti. Les résultats n'ont montré aucune différence significative entre les deux régimes en termes d'AKI : le premier était de 77,4 %, tandis que le second était de 77,3 % (Tableau 3). De plus, des changements en série dans le taux de réduction du DFGe basé sur CysC au cours de 42 cures d'AKI, dont 28 cures de glucocorticoïdes, ont démontré une amélioration de la fonction rénale en 12 jours malgré une administration continue de glucocorticoïdes pendant 2 semaines. Pris ensemble, nous pensons que les glucocorticoïdes ont un effet négligeable sur les taux sériques de CysC et sur le DFGe basé sur CysC et que les résultats de notre étude suggèrent que le DFGe basé sur CysC est plus sensible que le DFGe basé sur Cr pour évaluer la fonction rénale chez les patients atteints de LAL/ LBL. Nous avons également comparé l'incidence de l'AKI par type de chimiothérapie. L'IRA survenait souvent pendant les cours de consolidation, probablement en raison de l'utilisation de méthotrexate à forte dose. Bien que cela ne soit pas statistiquement significatif, dans les quatre types de cours, l'AKI a été détectée plus souvent lorsqu'elle était définie à l'aide du DFGe basé sur CysC par rapport au DFGe basé sur Cr, ce qui démontre l'utilité du DFGe basé sur CysC pour diagnostiquer l'AKI pendant la chimiothérapie.

Bien que le DFGe à base de CysC et le DFGe à base de Cr présentent des avantages et des inconvénients, nous avons trouvé un avantage certain du DFGe à base de CysC par rapport au DFGe à base de Cr pour lediagnostic précocede l'AKI chez les patients pédiatriques atteints de LAL/LBL subissant une chimiothérapie. La détection précoce de l'AKI permettrait de prendre des mesures de protection appropriées pour prévenir d'autres lésions rénales. Les options thérapeutiques préventives possibles, notamment la réduction de la posologie des médicaments, l'hydratation, l'administration de diurétiques (Horie et al. 2018) et d'autres médicaments protecteurs des reins, peuvent contribuer à la prévention d'une future maladie rénale chronique. Dans cette étude, nous avons suivi les patients pendant une durée médiane de 29 mois après les cours de réinduction pour confirmer le développement d'une maladie rénale chronique ; aucun patient n’a présenté une diminution du DFGe. Étant donné que les patients qui souffrent d'AKI courent un risque de développer une future maladie rénale chronique, nous poursuivrons un suivi plus approfondi.

Cette étude présente certaines limites qui doivent être prises en compte. Premièrement, comme tous les patients de l’étude se sont rétablis naturellement, aucune intervention n’a été mise en œuvre pour lutter contre l’AKI. D'autres études sont nécessaires pour déterminer si la guérison peut être accélérée par des interventions telles que la réduction de la dose d'agents anticancéreux, la perfusion d'un grand volume de liquide ou l'alcalinisation. De plus, de futures études prospectives sont nécessaires pour déterminer si une intervention précoce peut réduire le risque de développement d'une maladie rénale chronique. Deuxièmement, les médicaments des traitements précédents peuvent avoir un effet résiduel sur les traitements ultérieurs. Néanmoins, étant donné que le DFGe médian basé sur CysC au début de chaque traitement était de 160 (IQR, 135 à 181), nous pensons que cette possibilité est assez faible. Troisièmement, la taille de l’échantillon était petite. Cependant, la taille de l'échantillon était suffisante pour évaluer le critère de jugement principal, à savoir le délai nécessaire au diagnostic de l'IRA. La taille de l'effet dans notre étude était de 0,609, ce qui est suffisant pour les données non paramétriques. La petite taille de l'échantillon a limité les investigations plus détaillées concernant les effets des protocoles de traitement individuels ou des médicaments. Des études plus détaillées avec plus de patients sont nécessaires

En conclusion, les résultats de notre étude ont mis en évidence deux aspects importants liés à l’AKI chez les patients subissant une chimiothérapie pour une LAL/LBL pédiatrique. Premièrement, nous avons montré la possibilité d’une incidence élevée d’AKI chez les patients. Bien que la néphrotoxicité soit bien connue avec la chimiothérapie utilisant certains médicaments spécifiques, aucun rapport actuel n'a évalué la néphrotoxicité due au traitement ALL/LBL chez les enfants. Des observations fréquentes nous ont permis de détecter même des AKI légères. Deuxièmement, le DFGe basé sur CysC a permis un diagnostic plus précoce de l'AKI que le DFGe basé sur Cr. Par conséquent, compte tenu des avantages et des inconvénients du DFGe basé sur CysC et du DFGe basé sur Cr dans le diagnostic de l'AKI infantile pendant la chimiothérapie, nous proposons une évaluation fréquente de la fonction rénale par les deux mesures.

Remerciements Nous tenons à remercier Editage (https://www.editage.com) pour l'édition en anglais.

Author Contributions SA, ST et KK ont conçu l'étude ; TY, SA et YA ont collecté des données ; TY, SA, YA et SY ont analysé les données ; TY, SA, MR et YA ont écrit le manuscrit ; et SY, TO, TK et ST ont apporté un soutien technique et examiné le manuscrit de manière critique. KK a supervisé l’ensemble du processus d’étude. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

Les références

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