Lutter contre le rejet chronique de greffe de rein : défis et promesses
Feb 03, 2022
Xingqiang Lai1,2,3, Xin Zheng4, James M. Mathew 1,2, Lorenzo Gallon1,5, Joseph R.Leventhal1,2et Zheng Jenny Zhang1,2*
Malgré les progrès réalisés dans la gestion post-transplantation, le taux de survie à long terme des greffons rénaux et des patients ne s'est pas amélioré, car environ quarante pour cent des greffes échouent dans les dix ans suivant la transplantation. Des facteurs immunologiques et non immunologiques contribuent à la perte tardive d'allogreffe. Chroniquegreffe du reinle rejet (CKTR) est souvent un processus immunitaire allogénique cliniquement silencieux mais progressif qui entraîne une lésion cumulative du greffon, une détérioration de la fonction du greffon. Le rejet chronique actif médié par les lymphocytes T (TCMR) et le rejet chronique actif médié par les anticorps (ABMR) sont classés comme deux principaux sous-types de CKTR. Bien que des améliorations significatives aient été apportées vers une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires et des classifications diagnostiques de la CKTR, le manque de détection précoce, de diagnostic différentiel et de thérapies efficaces continue de poser des défis majeurs pour la gestion à long terme. Le développement récent des biotechnologies cellulaires et moléculaires à haut débit a permis le développement rapide de nouveaux biomarqueurs associés aux lésions rénales chroniques, qui non seulement donnent un aperçu de la pathogenèse du rejet chronique, mais permettent également une détection précoce. En parallèle, plusieurs nouvelles stratégies thérapeutiques ont émergé qui pourraient être très prometteuses pour l'amélioration de la survie à long terme des greffons et des patients. Avec un bref aperçu de la compréhension actuelle de la pathogenèse, du diagnostic standard et des défis dans le contexte de la CKTR, cette mini-revue vise à fournir des mises à jour et des informations sur le dernier développement de nouveaux biomarqueurs prometteurs pour le diagnostic et de nouvelles interventions thérapeutiques pour prévenir et traiter CKTR.
Mots clés:rejet chronique d'allogreffe,greffe du rein, biomarqueurs, IFTA, rejet médié par les lymphocytes T
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INTRODUCTION
Greffe de rein chroniquele rejet (CKTR) se caractérise par une diminution progressive de la fonction du greffon rénal qui commence à se manifester un an après la transplantation et s'accompagne généralement d'hypertension et de protéinurie (1). La CKTR survient généralement chez les patients présentant une immunosuppression insuffisante ou une non-observance des médicaments (2). Alors que la réponse immunitaire allogénique persistante reste une cause majeure (3, 4), plusieurs facteurs de risque, par exemple une lésion d'ischémie-reperfusion précoce, des épisodes de rejet aigu et des maladies infectieuses de greffe, peuvent contribuer au développement et à la progression de la CKTR. Sur le plan histologique, il existe deux principaux sous-types distincts de CKTR, à savoir le rejet chronique actif médié par les anticorps (ABMR) et le rejet chronique actif médié par les lymphocytes T (TCMR) selon les critères révisés de Banff (5, 6). Il n'est pas rare que les deux TCMR/ABMR actifs chroniques coexistent et entraînent une perte rapide de la fonction du greffon (7–9).
Le traitement efficace et le pronostic de la CKTR dépendent largement de la gravité et de la réversibilité du rejet au moment du diagnostic. Cependant, identifier les changements précoces avant que des dommages irréversibles au greffon ne se produisent reste un défi majeur. Actuellement, aucune immunothérapie n'a fait la preuve clinique de son efficacité dans la prévention et le traitement de la CKTR, en particulier de l'ABMR. Les progrès récents des biotechnologies cellulaires et moléculaires à haut débit ont permis des analyses approfondies des processus cellulaires et moléculaires et des déconvolutions des mécanismes sous-jacents à la CKTR et ont conduit à l'identification et à la validation de nouveaux biomarqueurs moléculaires et cellulaires par des méthodes non invasives ou mini-invasives. approches. La découverte de ces biomarqueurs est extrêmement prometteuse pour la détection précoce et le développement de nouvelles thérapies prometteuses pour l'amélioration degreffe du reinrésultats. Cette revue fournira d'abord un bref résumé de la compréhension actuelle de la pathogenèse et des défis standard de la mite pour le diagnostic de la CKTR, puis se concentrera sur des discussions plus approfondies dans le domaine de la découverte de biomarqueurs et de nouvelles interventions thérapeutiques pour améliorer la transplantation à long terme. résultats.
PATHOGENESE DE L'ABMR CHRONIQUE ACTIF ET DU TCMR CHRONIQUE
L'ABMR actif chronique représente la plupart des cas de CKTR (2), avec une glomérulopathie de greffe ainsi qu'une multicouche sévère de la membrane basale capillaire péritubulaire et une fibrose intimale artérielle d'apparition récente. En revanche, le TCMR actif chronique est déterminé sur la base de l'inflammation dans les zones du cortex présentant une fibrose interstitielle et une atrophie tubulaire (i-IFTA), une caractéristique caractéristique de la CKTR en plus de la tubulite. Les critères de Banff récemment révisés du TCMR actif chronique reconnaissent l'importance pathogène du TCMR dans le développement de l'inflammation interstitielle chronique conduisant à l'i-IFTA, néanmoins, il ne discrimine pas les lésions tissulaires à médiation allo-immune des «blessures non spécifiques, en particulier l'inhibiteur de la calcineurine ( CNI) néphrotoxicités médiées (10, 11).
Bien que les mécanismes précis sous-jacents à l'ABMR restent insaisissables, on pense que l'interaction des allo-anticorps spécifiques du donneur (DSA) contre les antigènes HLA du donneur, en particulier les antigènes HLA de classe II exprimés par les cellules endothéliales de la circulation microvasculaire, initie l'ABMR (12). La liaison des DSA aux cellules endothéliales entraîne une cascade d'événements moléculaires, y compris l'activation du complément qui peut contribuer au dysfonctionnement endothélial, à l'inflammation microvasculaire et au remodelage, et entraîne finalement des lésions tissulaires irréversibles (13). La déficience en lymphocytes B a entraîné une réduction de la glomérulopathie de greffe, une diminution de l'inflammation microvasculaire, une réduction de l'infiltration de macrophages et des transcrits d'IFNg dans l'allogreffe (14), ce qui souligne l'importance des lymphocytes B dans la pathogenèse de l'ABMR. En plus d'une réponse immunitaire allogénique incontrôlée due à une immunosuppression insuffisante ou à une non-observance, des événements inflammatoires précoces tels que le TCMR aigu et une infection virale sont suggérés comme des facteurs de risque pour la production de DSA (dnDSA) (15-17). Le TCMR précédent s'avère être fortement corrélé avec le développement de dnDSA ABMR actif chronique (7). De plus, il a été démontré dans des cas de MRBA actifs chroniques prouvés par biopsie que les lymphocytes T (en particulier les lymphocytes CD8 plus T) et les macrophages sont les principaux types de cellules infiltrantes dans le glomérule, alors que les lymphocytes B sont fréquemment observés dans le compartiment tubulo-interstitiel, ce qui indique que les deux Les cellules T et les macrophages jouent un rôle central dans l'ABMR chronique rénale (18). L'implication des cellules NK dans l'ABMR a récemment attiré l'attention. Des études récentes ont révélé que les cellules NK sont impliquées dans l'ABMR via les récepteurs CD16a Fc (19, 20). L'épuisement des cellules NK atténue de manière significative la vasculopathie chronique d'allogreffe induite par le DSA (CAV) (21). Les cellules NK augmentent la production d'IFNg après exposition à des alloantigènes par le biais de mécanismes de type cytotoxicité cellulaire dépendants des anticorps, ce qui est associé à un risque accru d'ABMR (22) et l'infiltration de cellules NK prédit un mauvais résultat aprèstransplantation rénale (23).
Les lésions persistantes médiées par les lymphocytes T peuvent entraîner une TCMR active chronique (24). Les lymphocytes T à mémoire effectrice alloréactive (Tem), en particulier les sous-ensembles CD8 plus Tem (expriment une augmentation de CD44hi, CD45RO plus, OX40, KLRG-1 et BLIMP-1), sont impliqués dans le développement du TCMR (25) . Contrairement aux cellules T naïves, les cellules Tem sont connues pour leur faible seuil d'activation, leurs fonctions effectrices robustes et leur résistance à l'immunosuppression conventionnelle et au blocage de la costimulation (26). Les lymphocytes T mémoire sont issus d'antigènes environnementaux ou générés à partir d'épisodes de rejet antérieurs et une fois activés, ils pénètrent dans l'interstitium rénal et sécrètent plusieurs cytokines telles que l'IFNg et le TGFb, et déclenchent ensuite une cascade d'inflammation conduisant à la tubulite (27). La TCMR chronique entraîne également des lésions vasculaires rénales, telles qu'une inflammation artérielle et une fibrose intimale (6). Dans une étude récente, Claudia et ses collègues (25) ont démontré que CD8 plus les cellules T effectrices à mémoire médiées par la voie du gène OX40 jouent un rôle important dans la pathogenèse du TCMR chronique.
DIAGNOSTIC ET DÉFIS ACTUELS
Early diagnosis of CKTR determines successful therapeutic interventions and prognosis. CKTR is a slowly progressive process in which pathologic changes as such vascular inflammation and i-IFTA do not have clinical manifestations until late stages. In addition, differential diagnosis is extremely important to distinguish CKTR from late graft dysfunction caused by other complications including CNI toxicity, BK- virus-associated nephropathy, and recurrent renal diseases, each of which requires different treatment. Transplant patients are subjected to routine laboratory tests for continuous graft monitoring. Serum creatinine (sCr), blood urea nitrogen (BUN), and cystatin C are commonly used to evaluate graft function. The estimated glomerular filtration rate (eGFR), calculated based on sCr level, age, weight, and gender, is considered as an accurate indicator and predictor for graft function and long-term graft survival (28). Proteinuria>500 mg/jour est également considéré comme un marqueur de dysfonctionnement chronique de l'allogreffe rénale (29). Cependant, étant donné que le rejet chronique est un processus indolent avec une lente progression des changements pathologiques (30), ces tests susmentionnés ne sont pas spécifiques, ne parviennent souvent pas à détecter les lésions rénales à un stade précoce et sont facilement influencés par d'autres lésions non immunitaires peuvent également influencer les résultats. . L'émergence de DSA circulants de novo est associée à un risque accru d'échec de la greffe en raison d'un ABMR actif chronique (31, 32). La surveillance prospective des DSA peut indiquer un traitement précoce avant une lésion irréversible du greffon (33, 34), cependant, toutes les DSA ne sont pas vouées à être pathogènes (35) et les niveaux de DSA peuvent ne pas être corrélés à une lésion tissulaire (15). Les technologies d'imagerie telles que l'échographie Doppler (US), l'échographie de contraste (CEUS) et l'imagerie par résonance magnétique (IRM) sont des méthodologies complémentaires non invasives utilisées pour aider au diagnostic précoce du rejet de greffe aigu et chronique en évaluant la résistance du système vasculaire rénal (US) (36, 37), la perfusion sanguine du greffon (CEUS) (38) et les modifications anatomiques (IRM) telles que la fibrose (39). Cependant, les résultats de ces tests sont pour la plupart non spécifiques avec une valeur limitée pour guider le traitement clinique.
Actuellement, les biopsies de greffe restent le gold standard pour diagnostiquer le rejet de greffe. L'histologie du greffon fournit des preuves visuelles de la pathologie sous-jacente et de la pathogenèse du dysfonctionnement du greffon. Plus récemment, l'analyse génétique du tissu de biopsie a été utilisée pour aider au diagnostic différentiel du rejet d'allogreffe en conjonction avec l'histologie et l'immunohistochimie. La classification de Banff, fondée en 1991, a établi des critères spécifiques pour le diagnostic du rejet d'allogreffe rénale. Il a été mis à jour plusieurs fois au cours des deux dernières décennies (5). Le dépôt de fragments de complément C4d dans les capillaires péritubulaires était considéré comme un marqueur de l'ABMR (40), mais supprimé en tant que critère de diagnostic dans les derniers critères de classification de Banff (2019) pour l'ABMR actif chronique en raison de l'émergence d'ABMR négatif pour C4d (41). Bien que l'examen histologique par biopsie rénale reste le critère diagnostique de référence, il ne peut être réalisé trop souvent en raison de son caractère invasif. Une biopsie à l'aiguille de greffe peut entraîner diverses complications liées à la chirurgie, telles qu'un hématome périnéphrotique, une fistule artério-veineuse, des saignements, une infection. En outre, il existe d'autres limitations associées à l'examen histologique, par exemple le manque de standardisation et de quantification, les erreurs d'échantillonnage et un diagnostic précis reposant largement sur les compétences des pathologistes (42). Par conséquent, des biomarqueurs non/minimalement invasifs et prédictifs sont hautement souhaitables pour un diagnostic précoce et des inventions adaptées pour retarder ou prévenir la CKTR et améliorer la longévité du greffon.
BIOMARQUEURS POTENTIELS POUR UN DIAGNOSTIC ET UN PRONOSTIC PRÉCOCES
Le développement récent des biotechnologies cellulaires et moléculaires à haut débit a conduit à des avancées considérables dans la découverte de biomarqueurs dans le domaine de la transplantation, avec de grandes promesses pour une meilleure compréhension et gestion de la CKTR. Les contributions des études de biomarqueurs sont multiples, notamment 1) générant de nouvelles informations sur les mécanismes moléculaires de la CKTR, 2) permettant un diagnostic précoce et différentiel, 3) fournissant une évaluation de l'intervention thérapeutique et 4) prédisant le pronostic. Les principales caractéristiques des biomarqueurs ont fait l'objet d'un examen approfondi ailleurs (42–44). Bien que la plupart des études se soient concentrées sur l'exploration de biomarqueurs non invasifs pour les lésions d'ischémie/reperfusion et le rejet aigu d'allogreffe dans le sang et l'urine (42), une variété de biomarqueurs sont générés à partir d'études sur les biopsies de protocole rénal et les échantillons de sang et d'urine sont évocateurs pour le diagnostic et pronostiqueur pour CKTR. Sur la base des caractéristiques des biomarqueurs et des technologies utilisées, les biomarqueurs relatifs à la CKTR peuvent être divisés en cinq grandes catégories : les biomarqueurs transcriptomiques, les biomarqueurs épigénétiques, les biomarqueurs protéomiques et les biomarqueurs métabolomiques, et les biomarqueurs cellulaires, qui sont résumés dans le tableau 1, ainsi que brièvement discuté dans les sections suivantes.
Biomarqueurs transcriptomiques
Ces biomarqueurs sont générés par le profilage de gènes ou de transcriptomes à haut débit, également appelé transcriptomique, à l'aide de technologies de microréseaux et de séquençage de gènes de nouvelle génération. Ces études ont été plus couramment réalisées sur des échantillons de biopsie rénale car elles fournissent suffisamment de matériel pour l'extraction d'ARN. Comme indiqué dans le tableau 1, les signatures géniques associées à la fibrose, à l'i-IFTA, au rejet chronique (ABMR et TCMR) et à l'échec de la greffe peuvent être identifiées en déterminant le profil d'expression génique (45–53). Il est important de noter que l'ensemble de gènes a une capacité prédictive supérieure à celle des variables cliniques de base et des variables cliniques et pathologiques. Une notion de ces études est que des signatures génétiques similaires pour le rejet aigu sont également indicatives de CKTR. Par exemple, une étude de Khatri et al. (85) ont révélé 11 gènes associés au rejet aigu dans différents tissus greffés, parmi lesquels 7 gènes (CD6, INPP5D, ISG20, NKG7, PSMB9, RUNX3 et TAP1) ont été identifiés comme prédicteurs du développement de l'i-IFTA progressif à 24 mois post-transplantation (45). Plus intéressant encore, un ensemble de quatre marqueurs génétiques (vimentine, NKCC2, E-cadhérine et ARNr 18S) dans des échantillons d'urine a été identifié comme des biomarqueurs non invasifs fiables pour l'i-IFTA (46).
Biomarqueurs épigénétiques
Les modifications épigénétiques et les régulateurs contrôlent l'expression et la fonction des gènes pertinents en réponse à des processus biologiques modifiés et peuvent ainsi être utilisés comme biomarqueurs de la maladie (86). Les modifications épigénétiques comprennent la méthylation de la cytosine de l'ADN au niveau des dinucléotides cytosine-phosphate diester-guanine, les interactions microARN, les modifications des histones et les complexes de remodelage de la chromatine (87), qui se produisent dans le génome sans altération de la séquence d'ADN. L'épigénétique est un domaine de recherche émergent entransplantation rénale. La plupart des études ont été réalisées dans le contexte de lésions d'ischémie et de reperfusion et de rejet aigu, démontrant l'implication d'une méthylation aberrante de l'ADN (88). Des études récentes chez l'homme et l'animal (54, 89) ont montré que des modifications épigénétiques altérées, en particulier la méthylation de l'ADN, influencent l'activation, la prolifération, la différenciation et la migration de divers types de cellules, par exemple les cellules T auxiliaires (90, 91) ou les cellules T régulatrices (54) et les fibroblastes (92), qui sont impliqués dans la survie des allogreffes et la fibrose rénale. Par exemple, la déméthylation de Foxp3 au niveau de la région de déméthylation spécifique de T(reg) est positivement corrélée avec le nombre de cellules T exprimant Foxp 3- intragreffe chez les patients présentant un rejet subclinique avec i-IFTA via des biopsies de protocole ; par conséquent, les patients avec plus de cellules Foxp3 plus T (reg) dans les infiltrats de greffe ont montré une évolution de la fonction du greffon significativement meilleure 5- ans que les patients sans Foxp3 plus infiltration de cellules T (reg) (54). Boer et al. (55) ont étudié la méthylation de l'ADN (ADNm) de la cytokine pro-inflammatoire interféron g (IFNg) et du récepteur inhibiteur programmé mort 1 (PD1) dans des sous-ensembles de lymphocytes T naïfs et mémoire CD8 plus chezgreffe du reindestinataires. Une augmentation de l'ADNm d'IFN-g et de PD1 a été observée dans les cellules mémoire CD8 plus T dansgreffe du reinreceveurs 3 mois après la greffe, qu'il s'agisse d'un épisode de rejet ou non, suggérant qu'il s'agissait d'un changement non spécifique lié à la chirurgie de greffe ou à l'utilisation de médicaments immunosuppresseurs. Cependant, la méthylation de PD1 dans les lymphocytes T CD8 plus mémoire CD27− était plus nettement augmentée chez les receveurs avec des épisodes de rejet que chez ceux qui n'en avaient pas. Dans une étude plus récente concernant le rôle de l'ADNm dans la progression de l'IFTA dans les biopsies rénales, des biopsies d'allogreffe normales 2- ans après la transplantation ont montré des schémas d'ADNm similaires comparables aux biopsies préimplantatoires, alors qu'une méthylation différentielle persistante était associée à la progression de allogreffes au dysfonctionnement chronique de l'allogreffe rénale (93). Des mécanismes épigénétiques tels que l'hypométhylation pourraient stimuler directement et moduler indirectement leur expression en contrôlant les miARN (93). Des études récentes ont révélé que l'expression de mi-R21 et miR200b dans l'urine est associée à l'IFTA et à la CAD (56) lors de la circulation de miR-150, miR192, miR-200b et miR-423-3p dans plasma sont liés à l'IFTA (57). Pendant ce temps, l'expression de miR21, miR-155 et miR-142-3p était régulée positivement dans le plasma des patients atteints d'IFTA (58), tandis que miR- 145-5p et miR{{24 }}a ont été régulés à la baisse (59, 60). Une autre étude a montré que l'expression de miR-142-3p était régulée à la hausse, tandis que miR-204 et miR-211 étaient régulées à la baisse à la fois dans l'urine et la greffe rénale des receveurs atteints de CAD-IFTA (61 ). De plus, la régulation à la hausse de miR142-5p et la régulation à la baisse de miR-486-5p peuvent servir de biomarqueurs pour la détection précoce de l'ABMR chronique (62). Ces marqueurs pourraient donc être considérés comme des marqueurs potentiels de CAD.
Biomarqueurs protéomiques
Des dizaines de biomarqueurs protéomiques non invasifs de CKTR sont générés à l'aide de techniques protéomiques à haut débit, telles que la chromatographie liquide-spectrométrie de masse (LC-MS), l'étiquette isobare pour la quantification relative et absolue (iTRAQ), le microréseau de protéines et l'immunodosage à base de billes . Des études sur les biomarqueurs protéomiques non invasifs dans l'urine et le sang (94) ont découvert des ensembles de protéines uniques précieux pour le diagnostic différentiel. Par exemple, une étude sur un ensemble de 245 échantillons d'urine d'une cohorte de receveurs d'allogreffe rénale pédiatrique et jeune adulte a identifié 35 protéines qui pourraient discriminer trois types de lésions de greffe, 11 peptides pour le rejet aigu, 12 peptides urinaires pour la néphropathie chronique d'allogreffe, et 12 peptides pour la néphrite à virus BK (63). Metzger et al. (95) ont validé un classificateur de peptides urinaires multimarqueurs construit à partir de spectres de peptides par spectrométrie de masse par électrophorèse capillaire (CE-MS) d'urine d'un ensemble d'entraînement de 39 patients allogreffes pour discriminer le TCMR des allogreffes saines. Srivastava et al. (64, 65) ont identifié que l'expression positive de l'ANXA11 dans l'urine, de l'intégrine a3, de l'intégrine b3 et du TNF-a, et la régulation négative de la PARP1 sérique pourraient être utilisées comme biomarqueurs protéomiques candidats pour le rejet d'allogreffe rénale. En outre, plusieurs protéines, certaines chimiokines et cytokines dans le sang et l'urine sont également identifiées comme biomarqueurs pour diagnostiquer la CKTR et prédire les résultats de la greffe (66-71). Plusieurs efforts récents ont établi la chimiokine à motif CXC urinaire 9 (CXCL9) et CXCL10 comme biomarqueurs fiables pour le rejet d'allogreffe subclinique et pour guider la gestion post-transplantation (66, 67). Une étude récente montre que les plaquettes contiennent un large éventail de médiateurs qui pourraient potentiellement favoriser l'ABMR aiguë et chronique (96, 97). En effet, le facteur plaquettaire 4 (PF4, également appelé CXCL4), le médiateur plaquettaire le plus abondant détecté dans l'allogreffe en grande quantité, a de multiples conséquences sur les allogreffes, dont l'une est de favoriser la survie des monocytes et la différenciation des macrophages (98) , prédisant de moins bons résultats de greffe (99).
Biomarqueurs métabolomiques
La métabolomique est un domaine de recherche en émergence rapide qui implique une analyse complète de tous les métabolites dans un seul échantillon biologique (100) et a récemment suscité un intérêt considérable dans l'étude des biomarqueurs dans la transplantation d'organes. Par rapport aux marqueurs protéomiques ou transcriptomiques, les biomarqueurs métabolomiques peuvent être plus précis pour refléter les fonctions cellulaires (101). La métabolomique peut être utilisée de deux manières : analyser et identifier de manière intensive les métabolites individuels ; ou utiliser la reconnaissance de formes pour enregistrer des formes et des intensités spectrales au lieu d'enregistrer des molécules individuelles (100, 102). Les chercheurs recommandent que les marqueurs métabolomiques améliorent l'observation du rejet et d'autres lésions organiques (103). Chez les enfants, la métabolomique urinaire a amélioré la détection du TCMR borderline et s'est avérée prometteuse dans l'ABMR (104). La mesure de la génération d'adénosine triphosphate (ATP) par les lymphocytes CD4 stimulés par les mitogènes (dosage ImmuKnow) est un biomarqueur approuvé par la FDA potentiellement efficace chez les receveurs de greffe (72). Dans une étude prospective randomisée, basée sur les valeurs de la fonction immunitaire déterminées par le test ImmuKnow, la survie des patients à un an a été nettement améliorée et les taux d'infection ont été réduits dans le groupe recevant la régulation immunosuppressive guidée par les biomarqueurs de libération d'ATP (105). Dans une étude récente, un panel de neuf métabolites différentiels dans l'urine a été identifié comme de nouveaux biomarqueurs métabolites potentiels du TCMR (73). Les biomarqueurs métabolomiques considérés comme des marqueurs potentiels des épisodes de rejet sont listés dans le tableau 1 (72–78).
Biomarqueurs cellulaires
Une attention particulière a été portée à la quantification des cellules CD8 plus alloréactives en tant que biomarqueurs cellulaires potentiels de rejet (25, 79, 106) ou de tolérance (107). Ashokkumar et al. (80) ont découvert que le CD154 allospécifique plus les cellules mémoire T-cytotoxiques étaient associés à un risque de rejet chez les greffés du foie. Des données limitées ont montré qu'une augmentation du sous-ensemble CD154 plus est impliquée dans lesgreffe du reinrejet (81). Des études récentes ont montré que la surveillance des cellules T productrices d'IFN-g à mémoire alloréactive pouvait évaluer le TCMR subclinique et prédire la DSA de novo (82), tandis que le rapport des cellules auxiliaires folliculaires T et des cellules régulatrices folliculaires T (Tfc/Tfr) était un facteur de risque indépendant. pour la CAO (83). Cependant, la validation multicentrique de son utilité de biomarqueur diagnostique/pronostique dans la CKTR reste à déterminer (108). Les macrophages et les cellules NK sont impliqués dans le rejet chronique (21, 109-111). Cependant, il reste à déterminer si un sous-ensemble spécifique de macrophages ou de cellules NK pourrait servir de marqueurs cellulaires pour la CKTR. Récemment, les technologies de séquençage unicellulaire ont été rapidement développées et sont devenues un outil puissant pour des évaluations impartiales du profilage génomique, épigénomique et transcriptomique au niveau de la cellule unique. Par rapport à la technologie de séquençage traditionnelle, les technologies unicellulaires présentent les avantages de détecter l'hétérogénéité entre les cellules individuelles, de distinguer un petit nombre de cellules et de délimiter les cartes cellulaires (112, 113). En utilisant la technique scRNA-seq, Liu et al. a révélé plusieurs nouveaux sous-ensembles de cellules immunitaires, dont cinq sous-classes de cellules NKT, deux sous-types de cellules B mémoire, un groupe CD14 plus classique et un groupe CD16 plus non classique dans les monocytes, chez des patients atteints de CKTR. Ils ont également identifié une nouvelle sous-population [myofibroblastes (MyoF)] dans les fibroblastes, qui expriment les composants du collagène et de la matrice extracellulaire dans le groupe CKTR (84). Bien qu'encore à ses débuts, le scRNA-seq est considéré comme un outil de diagnostic pour identifier les biomarqueurs cellulaires et moléculaires spécifiques de la CKTR. Avec une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires sous-jacents à la CKTR et des progrès dans les analyses de cytométrie en flux multicolore combinées au développement plus récent d'études de génomique unicellulaire, il est concevable que des biomarqueurs cellulaires plus précis soient identifiés pour la CKTR.
Plusieurs considérations doivent être traitées de manière adéquate avant que ces biomarqueurs puissent être régulièrement utilisés dans la pratique clinique pourgreffes de rein(114–116). Premièrement, la sensibilité, la spécificité, les valeurs prédictives positives et négatives doivent être prises en compte, et les courbes des caractéristiques de fonctionnement du récepteur (ROC) doivent être soigneusement évaluées pour leur utilité clinique. Deuxièmement, l'intégration de différents biomarqueurs est nécessaire pour un diagnostic précis. Troisièmement, des études de validation robustes et une standardisation des mesures sont nécessaires pour identifier de nouveaux biomarqueurs. Enfin, le délai requis pour générer des résultats et le coût de l'évaluation doivent être raisonnables.
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NOUVELLES THÉRAPIES POUR LE TRAITEMENT DE LA CKTR
L'ABMR actif chronique est la cause la plus largement reconnue d'échec d'allogreffe (117), alors que le TCMR existe généralement dans un phénotype de rejet mixte (118). Compte tenu de la compréhension actuelle selon laquelle la TCMR active chronique est souvent associée à une immunosuppression insuffisante, le traitement par TCMR a été orienté vers l'augmentation des doses et des types d'agents immunosuppresseurs anti-cellules T tels que des combinaisons de thérapies avec le basiliximab, l'évérolimus en plus du tacrolimus (119). De nombreuses thérapies ont été utilisées dans le cadre clinique, principalement axées sur l'ABMR actif chronique. Les stratégies comprennent la plasmaphérèse, l'immunoglobuline intraveineuse (IgIV), l'anticorps CD20 (rituximab), l'inhibiteur du protéasome (bortézomib) (120-122) et l'anticorps monoclonal anti-complément (eculizumab), les thérapies simples ou combinées (123, 124). Leur efficacité thérapeutique dans le traitement de l'ABMR actif chronique a été évaluée dans de récents essais contrôlés randomisés et les résultats ont été largement examinés (125), suggérant un succès limité obtenu en utilisant ces agents seuls ou en combinaison malgré leur efficacité dans le traitement de l'ABMR aigu. Grâce à la découverte de biomarqueurs, la compréhension de la CKTR s'est considérablement améliorée au cours des cinq dernières années. La reconnaissance des similitudes biologiques partagées par la CKTR, l'immunologie du cancer et les maladies auto-immunes a conduit à des recherches pionnières dans la réorientation de plusieurs stratégies de traitement allant du traitement du cancer ou des maladies auto-immunes à l'ABMR. Le blocage de l'IL-6/IL-6R (Tocilizumab), l'inhibiteur de la C1 estérase (C1 INH) et l'inhibiteur du stimulateur des lymphocytes B (BLyS) (Belimumab) font partie de ceux qui ont été testés pour leurs potentiels thérapeutiques dans l'atténuation de l'ABMR et ont montré des résultats prometteurs comme décrit ci-dessous et résumés dans le tableau 2.
Blocus IL-6/IL-6R
IL-6 est une cytokine pléiotrope associée à de nombreuses facettes de l'immunité innée et adaptative, qui joue un rôle important dans la génération de DSA et l'ABMR chronique, y compris ses effets sur l'immunité des lymphocytes B et les plasmocytes producteurs d'anticorps, ainsi que la équilibre entre les lymphocytes T effecteurs et régulateurs (130). Le blocage de l'axe IL-6/IL-6R avec le tocilizumab, un anticorps monoclonal anti-récepteur de l'interleukine-6 a été bien établi pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (131), et est récemment considéré comme une nouvelle thérapie pour prévenir la progression de l'ABMR (126). Il a été démontré que le tocilizumab réduisait nettement les DSA et stabilisait la fonction rénale à 2 ans après la greffe, suggérant un effet thérapeutique du tocilizumab dans l'ABMR. Le tocilizumab a également été évalué en association avec les IgIV et le rituximab chez les patients qui n'ont pas réussi la désensibilisation standard, et il est apparu bien toléré et sûr (132). Cependant, il manque encore à ce jour des essais contrôlés randomisés pour évaluer systématiquement l'efficacité et l'innocuité du tocilizumab. Un autre nouvel inhibiteur de l'axe IL-6/IL-6R est le canakinumab, un anticorps monoclonal humanisé génétiquement modifié dirigé contre l'IL-6. Deux essais pilotes (NCT03444103, NCT03380377) (132– 134) et un vaste essai multicentrique évaluant le canakinumab dans la MRBA tardive/chronique (NCT03744910) (135) sont en cours.
Inhibiteur de la C1 estérase (C1 INH)
Étant donné que l'efficacité du blocage de C5 dans l'ABMR tardif est limitée (123, 124), le blocage de la voie précoce du complément au niveau du composant clé C1 a attiré beaucoup d'attention. Une stratégie potentielle à l'étude est l'utilisation de C1 INH, qui est utilisé depuis des années pour prévenir et/ou traiter les crises d'angio-œdème héréditaire et qui a un dossier d'innocuité établi (136). Le C1-INH est un inhibiteur de la protéase sérique qui se lie de manière covalente et inactive les protéases associées aux protéines C1r, C1s et au mannane (136, 137). Dans un ECR en double aveugle, le C1-INH a été testé comme traitement de l'ABMR prouvé par biopsie. Les groupes C1-INH et placebo ont montré des améliorations dans les premières biopsies de suivi. Cependant, dans un sous-ensemble de patients avec des biopsies de suivi tardives (6 mois), une diminution du taux de glomérulopathie de greffe a été observée dans le groupe traité par C1-INH, accompagnée d'une amélioration de la fonction du greffon, suggérant C1- Le NIH peut être efficace pour prévenir le développement de lésions chroniques (127). Dans un essai clinique pilote prospectif à un seul bras, le C1-INH a été ajouté à l'IgIV pour traiter l'ABMR aigu réfractaire. En comparaison avec les témoins historiques, les patients traités par C1-INH ont montré une diminution des dépôts de C4d et une amélioration de la fonction rénale, alors que les lésions microcirculatoires persistaient (glomérulite, capillarite péritubulaire et glomérulopathie d'allogreffe) (128). Actuellement, de grands essais cliniques multicentriques évaluant le C1-INH ajouté au traitement standard de l'ABMR (NCT02547220) (138) sont en cours, tandis qu'un autre essai clinique évaluant le C1-NIH pour le traitement de la RAM réfractaire (NCT03221842) chez les greffés rénaux (139) est également en cours.
Inhibition du stimulateur des lymphocytes B
Le stimulateur des lymphocytes B (BLyS) est une cytokine essentielle qui améliore la survie des cellules B et des plasmocytes (140). Le ciblage de BLyS a récemment suscité un intérêt accru pour la greffe en modulant l'allo-immunité des lymphocytes B. Le belimumab, un anticorps humanisé anti-BLyS, qui a montré une efficacité thérapeutique dans le lupus érythémateux disséminé (141), est maintenant appliqué dans la transplantation d'organes. Dans un essai de phase 2 randomisé en double aveugle contre placebo, le belimumab a été évalué chez 28greffe du reindestinataires(129). Les résultats ont révélé que le traitement au belimumab n'a montré aucun effet sur la réduction du nombre de lymphocytes B naïfs entre le départ et 24 semaines après la greffe. Cependant, les lymphocytes B mémoire activés et les plasmablastes ont été significativement réduits et les anticorps spécifiques aux tissus dans le sérum ont été abaissés. De plus, le traitement par belimumab a modulé le profil des lymphocytes B vers un profil régulateur en modifiant le rapport IL-10/IL-6. Parallèlement, les gènes codant pour les IgG et les marqueurs de prolifération des lymphocytes T ont été réduits (129). À ce jour, il manque encore des essais cliniques utilisant le belimumab pour traiter le rejet chronique. Dans un ABMR chronique muringreffe du reinmodèle, le blocage d'APRIL / BLyS par TAC-Ig a entraîné une diminution des anticorps antinucléaires (ANA) et une perturbation de l'architecture du centre germinatif splénique, mais n'a pas de différence significative dans l'infiltration lymphocytaire et la pathologie de la greffe rénale par rapport aux greffes témoins, ce qui peut être dû à la absence d'immunosuppression des lymphocytes T (142).
CONCLUSION
La découverte de nouveaux biomarqueurs diagnostiques antérieurs permettra non seulement de concevoir une thérapie individualisée pour une intervention thérapeutique rapide, mais aussi de mieux comprendre la pathogenèse de la CKTR. Bien que de nombreux biomarqueurs répertoriés dans le tableau 1 nécessitent encore une validation et une standardisation dans plusieurs cohortes indépendantes, des progrès considérables ont été réalisés ces dernières années (115, 116, 143). La prise en charge de la CKTR reste une tâche ardue en raison de la pathogenèse complexe de la CKTR et de son irréversibilité au moment du diagnostic. Néanmoins, plusieurs thérapies prometteuses ont fait l'objet d'essais d'intervention robustes avec des résultats prometteurs. Avec l'émergence de nouvelles technologies, telles que la génomique unicellulaire, la biologie computationnelle et l'assistance basée sur l'intelligence artificielle, il est concevable que des biomarqueurs et des cibles thérapeutiques plus spécifiques pour la CKTR soient identifiés et traduits dans la pratique clinique dans un avenir très proche.
LES CONTRIBUTIONS DE L'AUTEUR
XL et XZ : ont participé à la préparation et à la rédaction du manuscrit. JM, LG et JL : ont fourni des suggestions et des modifications. ZZ a conceptualisé, écrit et révisé le manuscrit Tous les auteurs ont contribué à l'article et approuvé la version soumise.
1 Comprehensive Transplant Center, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, États-Unis,
2 Département de chirurgie, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois, États-Unis,
3 Centre de transplantation d'organes, le deuxième hôpital affilié de l'Université médicale de Guangzhou, Guangzhou, Chine,
4 Département d'urologie, Beijing Youan Hospital, Capital Medical University, Beijing, Chine,
5 Département de médecine, néphrologie, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois, États-Unis
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