3.4. Tal'urine atténue le stress oxydatif dansMuscles TA de souris âgées

La sarcopénie liée à l'âge est souvent associée à une production accrue de ROS [5]. La taurine a été trouvée à des concentrations particulièrement élevées dans les tissus exposés à des niveaux élevés d'oxydants, suggérant un rôle dans l'atténuation du stress oxydatif [40, 60, 61]. Ainsi, nous avons évalué si l'effet de la taurine sur l'homéostasie des muscles squelettiques de souris âgées était corrélé à la modulation du stress oxydatif. À cette fin, nous avons analysé les niveaux de la protéine Gp91phox, la sous-unité catalytique du complexe enzymatique nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH) oxydase 2 (NOX2), responsable de la conversion de l'oxygène moléculaire en superoxyde (O2 −) [62,63 ]. Une augmentation significative du niveau de protéine Gp91phox a été observée dans les muscles des souris âgées par rapport à celle présente chez les jeunes souris (figure 4A, B), mettant en évidence une génération de superoxyde liée à l'âge dans les muscles plus âgés. Cependant, chez les souris âgées traitées à la taurine, l'expression de la protéine Gp91phox est revenue à des niveaux comparables à ceux du groupe jeune. Une autre molécule impliquée dans le maintien des niveaux cellulaires de NADPH avec une activité à la fois pro- et antioxydante est la glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD), dont le niveau altéré a été décrit comme une conséquence de la dérégulation de la signalisation du NO [64,65]. Nous avons observé une augmentation significative de la protéine G6PD dans les muscles TA des souris âgées par rapport au groupe jeune, tandis que la présence de niveaux élevés de taurine a réduit la G6PD à des niveaux comparables à ceux du groupe jeune (figure 4A, C). Ces données suggèrent que la taurine peut contrer la dérégulation des circuits liés à l'oxydo-réduction et, par conséquent, diminue la production de ROS dépendante de NOX2-.

Le glycoside de cistanche peut également augmenter l'activité de la SOD dans les tissus cardiaques et hépatiques et réduire considérablement la teneur en lipofuscine et en MDA dans chaque tissu, piégeant efficacement divers radicaux réactifs de l'oxygène (OH-, H₂O₂, etc.) et protégeant contre les dommages à l'ADN causés par des radicaux OH. Les glycosides phényléthanoïdes de Cistanche ont une forte capacité de piégeage des radicaux libres, une capacité de réduction supérieure à la vitamine C, améliorent l'activité de la SOD dans la suspension de sperme, réduisent la teneur en MDA et ont un certain effet protecteur sur la fonction de la membrane du sperme. Les polysaccharides Cistanche peuvent améliorer l'activité de la SOD et du GSH-Px dans les érythrocytes et les tissus pulmonaires de souris sénescentes expérimentalement causées par le D-galactose, ainsi que réduire la teneur en MDA et en collagène dans les poumons et le plasma et augmenter la teneur en élastine, ont un bon effet de piégeage sur le DPPH, prolonge le temps d'hypoxie chez les souris sénescentes, améliore l'activité de la SOD dans le sérum et retarde la dégénérescence physiologique du poumon chez les souris expérimentalement sénescentes Avec la dégénérescence morphologique cellulaire, des expériences ont montré que Cistanche a la bonne capacité antioxydante et a le potentiel d'être un médicament pour prévenir et traiter les maladies du vieillissement cutané. Dans le même temps, l'échinacoside dans Cistanche a une capacité significative à piéger les radicaux libres DPPH et a la capacité de piéger les espèces réactives de l'oxygène et d'empêcher la dégradation du collagène induite par les radicaux libres, et a également un bon effet réparateur sur les dommages causés par les anions des radicaux libres thymine.

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Pour confirmer le rôle de la taurine en tant que molécule antioxydante, à l'aide d'une analyse PCR en temps réel, nous avons en outre analysé les niveaux d'expression de plusieurs gènes antioxydants tels que SOD1, CAT et GPX1, connus pour subir une régulation à la hausse en raison de l'augmentation de la production de ROS. au cours du vieillissement [66]. Comme le montre la figure 4D-F, tous les niveaux d'expression des molécules ont été régulés positivement dans les muscles des souris âgées par rapport à ceux du groupe jeune, mais lorsque les souris ont été traitées avec de la taurine, l'expression de SOD1, CAT et GPX1 a été réduite, atteignant un niveau comparable à celui trouvé dans les extraits musculaires dérivés de jeunes souris. De plus, à l'aide d'une analyse Western blot, nous avons analysé les niveaux de SOD dans les différents groupes expérimentaux (comme indiqué sur la figure), montrant que les niveaux accrus de SOD observés dans les extraits musculaires des souris âgées étaient significativement réduits en présence de taurine. , confirmant les résultats de l'analyse RT-PCR (figure 4G, H). Ces résultats démontrent un rôle important joué par la taurine dans l'atténuation du niveau élevé de stress oxydatif qui caractérise le muscle âgé. De manière constante, la taurine a réduit l'accumulation de ROS détectée dans les muscles TA de souris âgées (matériel supplémentaire) [67]. Pour déterminer si l'abondance de ROS détectée peut induire une modification oxydative des protéines, nous avons effectué une analyse d'immunofluorescence en utilisant des adduits 4-hydroxy-2-nonenal (4-HNE) comme marqueurs de dommages ou d'altération du muscle. protéines dues au stress oxydatif [68]. Nos résultats, illustrés à la figure 4I, J, ont démontré que l'expression de 4-HNE était plus élevée dans les muscles TA des souris âgées, où le CMH lent était également fortement régulé à la baisse ; en présence de taurine, l'expression de 4-HNE était significativement diminuée avec une régulation positive concomitante du CMH lent. Ces résultats sont en accord avec nos données précédentes (voir Figure 3C, D) et suggèrent fortement le rôle important de la taurine dans l'atténuation de l'accumulation de ROS, préservant le phénotype à fibres lentes au cours du vieillissement.

4. Discussion

Dans nos études précédentes, nous avons démontré que la taurine exerce un effet positif sur la différenciation myogénique et l'homéostasie dans les cultures cellulaires [33]. Ici, nous avons étudié ses effets dans un modèle expérimental in vivo. À cette fin, nous avons utilisé des souris âgées chez lesquelles de la taurine a été injectée par voie intrapéritonéale tous les jours pendant 5 semaines pour évaluer l'impact de la taurine dans la modulation de processus, tels que la régénération, l'inflammation et le stress oxydatif, qui sont connus pour être dérégulés au cours du vieillissement. Nous avons démontré que la taurine accélérait le processus de régénération des muscles TA endommagés par le CTX, préservant l'architecture du tissu musculaire squelettique. En effet, 7 jours après l'induction des dommages, en présence de taux élevés de taurine, nous avons observé une moindre quantité d'infiltration inflammatoire et de fibrose, et les fibres régénérantes semblaient plus grosses par rapport à celles des muscles témoins traités avec le véhicule. Cet effet semble être médié par une stimulation dépendante de la taurine des voies anaboliques, comme le démontrent les niveaux accrus de phosphomTOR, plutôt qu'un effet sur la modulation des processus cataboliques ; en effet, bien que l'activation d'autres voies cataboliques ne puisse être exclue, l'ubiquitine ligase atrogine-1 n'est pas significativement modulée par la taurine. De manière générale, la régénération des muscles squelettiques est garantie par la présence de cellules satellites, dont le nombre et l'activité diminuent significativement au cours du vieillissement [69]. Il a été démontré que l'altération de la réponse immunitaire avec le vieillissement, connue sous le nom d'immunosénescence, est l'une des principales causes liées à la capacité de régénération entravée du muscle squelettique [70]. En effet, l'immunosénescence favorise le développement d'un état inflammatoire chronique de bas grade, qui peut altérer la prolifération et/ou l'activité des cellules satellites, contribuant ainsi à l'altération de la capacité de réparation [69]. Ainsi, nous avons vérifié si l'effet positif de la taurine sur la régénération des muscles squelettiques était médié par la modulation de l'état inflammatoire. Ici, nous avons montré que le nombre élevé de macrophages présents dans les vieux muscles blessés était significativement diminué en présence de taurine. Cet effet semble être médié par la signalisation NF-kB puisque nous avons montré que ses niveaux élevés dans les muscles blessés par CTX étaient diminués chez les souris âgées traitées à la taurine. Ces données sont en accord avec ce que nous avons précédemment démontré dans un modèle expérimental in vitro [33] et sont compatibles avec le rôle de la taurine en tant que molécule anti-inflammatoire exerçant son effet, au moins en partie, par l'inhibition de NF-kB active [71]. En particulier, il a été démontré que la taurine peut protéger les tissus de l'inflammation car son groupe amino peut neutraliser l'acide hypochloreux généré par les cellules inflammatoires, réguler négativement la production de cytokines et, enfin, diminuer la réponse immunitaire [72,73]. L'état inflammatoire chronique de bas grade caractérisant les muscles âgés peut avoir un impact significatif sur la stimulation des voies cataboliques et les dysfonctionnements mitochondriaux, tous contribuant à l'apparition de la sarcopénie [74]. Dans ce contexte, le co-activateur transcriptionnel PGC-1 semble jouer un rôle crucial dans la détérioration des muscles squelettiques au cours du vieillissement. En effet, il a été rapporté que la PGC-1 joue un rôle protecteur dans la réponse inflammatoire, réduisant la production de cytokines pro-inflammatoires et exerçant un mécanisme de régulation de l'expression de protéines antioxydantes endogènes ; de plus, il peut améliorer la fonction musculaire, la morphologie et l'intégrité des myofibres, suggérant son rôle potentiel dans la réparation et la régénération des fibres. De plus, en coopération avec le facteur de transcription MEF2C, il a été démontré que PGC-1 régule la différenciation des types de fibres musculaires squelettiques, favorisant le passage des fibres glycolytiques à des fibres oxydatives plus résistantes [56,57]. Ici, nous avons montré qu'en l'absence de dommages, aucun changement dans les niveaux de PGC -1 et seulement une légère diminution des niveaux de MEF2C ont été détectés dans les extraits musculaires TA de souris âgées par rapport à ce qui a été observé chez les jeunes animaux ; cependant, leur expression était significativement augmentée en présence de taurine, atteignant des niveaux comparables à ceux trouvés dans les muscles TA du groupe jeune. De plus, nos résultats ont montré que la taurine augmente les niveaux de CMH total (MF20) et les isoformes du CMH lent et du CMH rapide, suggérant son rôle potentiel dans le déplacement métabolique des fibres musculaires squelettiques âgées vers le phénotype oxydatif, plus résistant. 29]. Ces données révèlent que l'effet positif de la taurine sur l'homéostasie des muscles squelettiques de souris âgées peut être médié par la stimulation de la voie PGC1-/MEF2C, favorisant un éventuel déplacement métabolique des myofibres vers le phénotype oxydatif et préservant le plus fibres glycolytiques sensibles.

La taurine a été trouvée à des concentrations particulièrement élevées dans les tissus exposés à des niveaux élevés d'oxydants [40, 75, 76], ce qui nous a incités à évaluer si l'effet positif observé de la taurine sur l'homéostasie des muscles squelettiques âgés était lié à la modulation du stress oxydatif. . Un médiateur crucial de la production de ROS dans le tissu musculaire squelettique est la protéine Gp91phox, qui représente la sous-unité catalytique du complexe NOX2 et est également connue pour être surexprimée dans les conditions dystrophiques [62, 63, 77-79]. Ainsi, nous avons analysé la protéine Gp91phox dans nos modèles expérimentaux, révélant que son niveau, bien que fortement régulé positivement chez les souris âgées par rapport aux jeunes, est significativement réduit en présence de taurine. La production d'O2 − dépendante de NOX2-est étroitement corrélée à la disponibilité de NADPH, bien que ce substrat fasse également partie du système antioxydant contribuant à la neutralisation des ROS. Dans ce contexte, l'une des enzymes cruciales impliquées dans le maintien des niveaux cellulaires de NADPH est le G6PD, qui a une activité pro- ou antioxydante dans le muscle squelettique [65]. Ici, nous avons signalé que le niveau accru de G6PD observé chez les souris âgées est considérablement réduit en présence de taurine, ce qui confirme le rôle de la taurine en tant que puissant modulateur de la production de ROS dépendante de NOX2-dans le muscle squelettique âgé. Pour confirmer cette hypothèse, nous avons montré que l'accumulation de ROS dans les muscles âgés (voir Matériel supplémentaire) était fortement diminuée par un traitement à fortes doses de taurine. Cet effet s'est accompagné d'une diminution de la formation d'adduits protéiques 4-HNE, qui sont considérés comme des marqueurs de la peroxydation lipidique et de l'altération de l'homéostasie redox cellulaire. Nous avons également montré que la réponse antioxydante endogène dans le muscle squelettique âgé est modulée en présence de taurine, comme l'a révélé l'analyse d'importants effecteurs antioxydants tels que SOD1, GPX1 et CAT. En effet, les niveaux élevés de ces molécules trouvées dans les extraits musculaires TA de souris âgées ont été réduits lors de l'administration de taurine.

5. Conclusions

Ensemble, nos résultats montrent que, dans les muscles âgés, l'administration de taurine neutralise l'impact du vieillissement sur la régénération des muscles squelettiques, atténue les faibles niveaux d'inflammation chronique et diminue les niveaux élevés de stress oxydatif. Bien que les mécanismes moléculaires sous-jacents à ces effets n'aient pas été complètement élucidés, nos données démontrent que l'administration de taurine améliore le microenvironnement qui permet le maintien de l'homéostasie des muscles squelettiques et contrecarre le processus de vieillissement.

Matériel supplémentaire :Micrographies représentatives des coupes transversales TA montrant les niveaux de ROS évalués à l'aide de CM-H2DCFDA et (B) quantification de l'intensité de fluorescence. L'analyse statistique a été effectuée à l'aide de comparaisons multiples ANOVA unidirectionnelles, *** p < 0.001, n=3 souris par groupe.

Contributions d'auteur:Conceptualisation, BMS ; méthodologie, AB, SS, EL et BMS ; analyse des données, AB, EL et DF ; validation, BMS, GD et GS ; rédaction—préparation du brouillon original, BMS ; examen critique du manuscrit, DF, GS, LT et GD ; financement acquisition, BMS Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.

Financement: Ce travail a été soutenu par Progetto di ricerca di interesse di Ateneo-Linea D.3.2, Anno 2015, Università Cattolica del Sacro Cuore to BMS. L'Università Cattolica del Sacro Cuore a contribué au financement de ce projet de recherche et à sa publication.

Déclaration du comité d'examen institutionnel :Le protocole d'étude animale a été approuvé par le ministère italien de la Santé (Ministero della Salute) (n. 150/2017-PR en date du 13 décembre 2017).

Remerciements : Les auteurs remercient Maria Teresa Viscomi d'avoir fourni l'anticorps 4-HNE et Filippo Biamonte, Gabriella Proietti et Francesca Forte pour leur assistance technique.

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