La fonction de liaison temporelle du CA1 dorsal est essentielle à la formation de la mémoire déclarative

Contact : Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

La liaison temporelle, le processus qui permet l'association entre des stimuli discontinus dans la mémoire, et l'organisation relationnelle, un processus qui permet la flexibilité des souvenirs déclaratifs, sont à la fois dépendantes de l'hippocampe et déclinent avec le vieillissement. Cependant, la façon dont ces deux processus sont liés pour soutenir la formation de la mémoire déclarative et comment ils sont compromis dans la perte de mémoire liée à l'âge restent hypothétiques. Nous identifions ici un lien de causalité entre ces deux caractéristiques de la mémoire décorative. La liaison temporelle est une condition nécessaire à l'organisation relationnelle d'événements non contigus. Nous démontrons que la formation d'une mémoire relationnelle est limitée par la capacité de liaison temporelle, qui dépend de l'activité dorsale (d)CA1 sur des intervalles de temps et diminue avec l'âge. Inversement, la représentation relationnelle réussit même chez les personnes âgées lorsque la demande de liaison temporelle est minimisée, ce qui montre que la mémoire relationnelle/déclarative en soi n'est pas altérée par le vieillissement. Ainsi, le pontage des intervalles temporels par l'activité dCA1 est un fondement essentiel de la représentation relationnelle, et une détérioration de ce mécanisme est responsable des troubles de la mémoire liés à l'âge.

avantage des produits cistanche & cistanche : Améliorer la mémoire et la capacité d'apprentissage

Notre capacité à former des souvenirs déclaratifs dépend de l'hippocampe, et cette capacité se dégrade avec l'âge (1). Pour identifier les déterminants critiques de cette perte de mémoire liée à l'âge, nous avons exploré les relations entre deux fonctions fondamentales de l'hippocampe connues pour être sensibles à l'âge.

Premièrement, l'hippocampe joue un rôle essentiel dans la formation d'une « organisation relationnelle » qui relie les souvenirs acquis indépendamment via des éléments communs et, par conséquent, soutient la flexibilité cardinale de la mémoire déclarative, illustrée par la capacité de faire des inférences à partir de la mémoire (2) ou de comparer séparément acquis dans -formation pour guider une décision de choix dans une situation nouvelle (3.4). Cette capacité est compromise dans le vieillissement (5-9). Deuxième. comme suggéré il y a trois décennies (9), l'hippocampe supporte la "liaison temporelle", par laquelle des stimuli discrets peuvent être associés en mémoire malgré leur séparation temporelle. Un rôle critique de l'hippocampe dans la liaison temporelle a été démontré dans les tâches de conditionnement "trace", où un bref écart temporel sépare les présentations du stimulus conditionné (CS) et du stimulus inconditionné (US) (10-13). Cette fonction de liaison temporelle est perturbée dans le vieillissement (14). Ainsi, l'organisation relationnelle et la liaison temporelle sont des fonctions bien connues de l'hippocampe et sont sensibles au vieillissement, mais les liens potentiels entre ces fonctions dans la mémoire décorative et son déclin lié à l'âge restent hypothétiques. Ici, nous testons l'hypothèse selon laquelle le comblement des écarts temporels soutenu par l'hippocampe est une condition nécessaire à l'organisation relationnelle des souvenirs (15,16).

Dévoiler le lien entre la fonction hippocampique dans la liaison temporelle et l'organisation relationnelle et leur rôle critique dans le vieillissement. nous avons combiné des approches comportementales, d'imagerie cellulaire et d'intervention spatialement ciblées en suivant une stratégie en deux étapes. Tout d'abord, nous avons utilisé une procédure de conditionnement de piste pour identifier la limite de la capacité de liaison temporelle chez les souris jeunes et âgées. et démontré avec des tods optogénétiques que la liaison temporelle repose sur l'activité dorsale (d) CAl sur les lacunes temporelles. Ensuite, nous avons démontré que la liaison temporelle dépendante de dCA1-est nécessaire au développement d'une organisation relationnelle des souvenirs, et la perte de cette activité joue un rôle critique dans le déclin de la mémoire relationnelle associé au vieillissement. Pour examiner le développement de l'organisation relationnelle, nous avons utilisé une tâche de labyrinthe radial à deux phases chez la souris et son analogue virtuel chez l'homme. Des preuves cumulatives dissocient la performance lorsque l'hippocampe est compromis entre les deux phases de notre tâche. Jeunes souris atteintes de lésions ou d'inactivation de l'hippocampe(3.4). comme les vieilles souris (5-7), acquièrent normalement des associations de récompense de bras individuels présentés successivement dans la phase initiale de notre tâche, mais échouent à choisir le bras récompensé lorsqu'ils sont ensuite mis au défi de choisir entre une paire des mêmes bras dans le phase d'essai. De même, dans la deuxième version de notre tâche de labyrinthe radial et son analogue virtuel pour les humains, des souris âgées(6). comme les humains âgés (17). peut apprendre des paires de bras individuelles (avec un bras récompensé et un bras non récompensé dans chaque paire) mais ne parvient pas à choisir le bras récompensé lorsqu'il est présenté dans une paire recombinée des mêmes bras dans la phase de test. Pour interpréter la dissociation, nous proposons qu'une organisation relationnelle des associations entre les expériences de bras individuelles faites au cours de la phase d'apprentissage initiale est nécessaire pour l'expression flexible de la mémoire telle qu'évaluée dans la phase de test. En revanche, l'apprentissage des réponses adaptatives à des bras individuels ou à des paires reposerait sur de simples associations stimulus-récompense ou stimulus-réponse acquises par répétition dans la phase initiale. En manipulant la séparation temporelle entre les expériences de bras individuelles dans la phase initiale, nous avons ici confirmé notre interprétation relationnelle et constaté que la formation d'une représentation relationnelle nécessaire à l'expression flexible de la mémoire est limitée par les limites de la liaison temporelle dépendante de dCA1-.

cistanche

Résultats

L'activité des cellules dCA1 à travers les écarts temporels Une condition nécessaire pour la liaison temporelle et une condition suffisante pour inverser la perte de capacité de liaison temporelle liée au vieillissement.

Toutes les expériences ont été menées conformément à la directive européenne 2010-63-UE et avec l'approbation du comité de protection et d'utilisation des animaux de l'Université de Bordeaux CCEA50 (numéro d'agrément A33-063-098 : autorisation N degré 5012035A-N degré 1377). Des souris jeunes et âgées ont été entraînées dans une procédure de conditionnement de la peur des traces (Fig. Méthodes LA et SI). Chez les jeunes souris, la rétention de l'association CS-US est limitée à moins de 60- s d'intervalles de trace et nécessite l'activation de la cellule neurones lors de l'acquisition (Fig. 1 B et C). L'acquisition du conditionnement de tonalité était comparable parmi toutes les conditions de trace (tout comme la rétention du conditionnement de contexte Fig S14) mais n'a été conservée qu'avec des intervalles de trace inférieurs à 60 s. Ainsi, la rétention 24-h de l'association tonalité-choc était d'une ampleur similaire parmi les groupes entraînés avec 0-.5-, ou des intervalles de trace de 20 s, mais était diminuée chez les souris entraînées avec un {{16 }}s intervalle de trace et nul chez les souris entraînées avec une trace 60-s (Fig.1B, test de tonalité). De même, le conditionnement avec un intervalle de trace inférieur à 60 s induit une activation spécifique des neurones dCA1. Dans dCA1 (mais pas dans d'autres domaines étudiés), le niveau de Fos postconditionné était plus élevé chez les souris entraînées avec une trace 20-s, par rapport à celles entraînées avec une 0-s ou une 60-s trace (Fig.1B, Fos pour dCAl et Fig. S1B, autres structures). Ainsi, l'activation de dCA1 est associée à la combinaison d'une demande et d'un succès dans la liaison temporelle. À l'inverse, l'inhibition optogénétique des neurones dCA1 pendant l'intervalle de trace bloque la rétention autrement réussie de l'association CS-US. Chez des souris se déplaçant librement exprimant l'ArchT inhibiteur dans les cellules dCA1 et implantées de manière chronique avec des fibres optiques dans ce sous-champ hippocampique, une inhibition transitoire de l'activité neuronale dCA1 a été réalisée pendant le conditionnement en utilisant un intervalle de trace de 20-s. Les souris Archi avec la lumière allumée dans chaque intervalle de trace qui ont normalement acquis le conditionnement de tonalité de trace 20-s (Fig SiC.Lefi) ont été significativement altérées dans le test de rétention 24-h de l'association tonalité-choc, par rapport avec à la fois des témoins GFP et des souris ArchT qui ont été soumises à un conditionnement avec la lumière allumée pendant des périodes équivalentes en dehors de l'intervalle de trace (Fig. 1C, test de tonalité). En revanche, le conditionnement de tonalité acquis sous la condition de trace de 0-s n'a pas été affecté par la lumière allumée dans la période de tonalité de 20-s précédant immédiatement le choc (Fig, S1C). De plus, la rétention du conditionnement contextuel était remarquablement inchangée dans toutes les conditions d'inactivation (Fig. 1C, test contextuel). Enfin, des expériences supplémentaires ont montré que l'inhibition du sous-champ dCA2 / CA3 ne produisait aucune altération (Fig. S1D), confirmant ainsi que l'accord était la zone critique impliquée dans l'altération de la liaison temporelle, même si la contribution marginale des cellules CA1 supplémentaires ne peut pas être exclu. Ainsi, l'activité neuronale dCA1 pendant l'intervalle de trace est une condition nécessaire pour combler l'écart temporel et permettre aux événements CS et US d'être liés ensemble dans la mémoire. En revanche, l'activité neuronale double ne semble pas être indispensable pour lier les signaux environnementaux dans une représentation de la mémoire (relationnelle) du contexte. Étant donné que les signaux environnementaux sont temporellement contigus, la dissociation actuelle entre les souvenirs de trace et contextuels indique un rôle sélectif des cellules cellulaires dans la liaison temporelle dans la mémoire.

L'activation des cellules pendant l'intervalle de trace améliore l'altération liée à l'âge dans la rétention de l'association CS-US (Fig. 1D et E). La comparaison de souris normales jeunes et âgées formées avec différents intervalles de trace a révélé une réduction liée à l'âge de la capacité de liaison temporelle. Les souris jeunes et âgées ont acquis la tâche de conditionnement avec succès et ont affiché une rétention significative du conditionnement contextuel (Fig. 1D, test de contexte et Fig. S1E). En revanche (Fig 1D, test de tonalité), alors que les vieilles souris entraînées avec des intervalles de trace 0- ou 5-s présentaient une rétention significative 24-h de l'association tonalité-choc, celles entraînées avec un L'intervalle de trace de 20- n'a montré aucune rétention de l'association CS-US. Ainsi, ni la capacité à acquérir une association dans le temps ni la capacité à former des souvenirs associatifs durables (comme la mémoire contextuelle) en général ne sont altérées chez les souris âgées. Le vieillissement se traduit par un déficit sélectif de rétention à long terme d'une association entre événements espacés de 20 s, correspondant à une diminution de la capacité de liaison temporelle par rapport aux jeunes souris. Nous avons ensuite examiné si cette altération sélective était due à une réduction de l'activité neuronale dCAl comblant l'intervalle de trace. Nous avons ainsi testé si l'activation optogénétique des neurones dCAl pendant l'intervalle de trace pouvait inverser la déficience liée à l'âge. Chez des souris âgées exprimant le canal activant rhodopsine 2(ChR2) dans les neurones dCA1, nous avons comparé les effets de l'activation "en trace" et "hors trace" et de l'absence d'activation de dCA1(5 Hz, les 40s, trois fois) réalisée lors du conditionnement à l'aide une trace de 40 secondes, l'intervalle de trace le plus long associé à une rétention réussie chez les jeunes souris (Fig. 1B). Le groupe formé avec l'activation dCA1 en trace n'a montré qu'une rétention significative de l'association tonalité-choc (Fig 1E). Ainsi, le maintien de l'activité neuronale de dCA1 mais pas de dCA2/CA3 (Fig S1F) pendant l'intervalle de trace entre le ton et le choc est suffisant pour restaurer la rétention de l'association entre ces événements chez les animaux âgés. Pris ensemble, ces résultats révèlent que l'activité neuronale dCA1 comblant l'intervalle de trace entre le CS et les États-Unis est une condition nécessaire pour le stockage ultérieur de l'association CS-US. Chez les jeunes souris, l'activité dCA1 comble des écarts temporels allant jusqu'à 40 secondes, permettant aux événements CS et US séparés d'être liés en mémoire. Cette capacité de liaison temporelle par les cellules dCAl est compromise chez les souris âgées, ce qui entraîne une incapacité à former des souvenirs associatifs d'événements séparés de plus de quelques secondes.

La liaison temporelle soutenue par dCA1 est essentielle au développement d'une organisation de la mémoire relationnelle, et le manque d'activité soutenue de dCA1 pendant les périodes de liaison temporelle est la cause de la perte de mémoire relationnelle associée à l'âge chez la souris. Pour étudier le rôle de la liaison temporelle dans la formation de l'organisation relationnelle permettant l'expression flexible de la mémoire, nous avons utilisé une tâche de labyrinthe radial dans laquelle des souris âgées et des souris atteintes de lésions hippocampiques ou hypofonctionnelles réussissent à apprendre les bras individuels dans la phase d'acquisition mais échouent sur le test de flexibilité ultérieur(4-7). On pense que ce déficit sélectif dans l'expression de la mémoire flexible provient d'une altération de l'organisation relationnelle des bras du labyrinthe et des associations de récompense dans la mémoire.

avantage de cistanche: Améliorer la mémoire et la capacité d'apprentissage

La capacité de liaison temporelle est un facteur limitant dans la formation de mémoires relationnelles/flexibles.

Nous avons ici manipulé la séparation temporelle entre les événements d'apprentissage individuels au cours de la phase d'acquisition en faisant varier l'intervalle entre les essais (ITI) parmi différents groupes de souris jeunes et âgées (Fig. 24). L'augmentation de l'ITI n'a pas interféré avec l'apprentissage initial, puisque tous les groupes ont appris les associations bras-récompense individuelles à des taux similaires (Fig. S2A), mais les performances au test de flexibilité variaient selon l'ITI et l'âge (Fig 2B). Ainsi, les jeunes souris ont également bien performé dans la sonde de flexibilité lorsque des événements successifs se sont produits jusqu'à 20 secondes d'intervalle lors de l'acquisition. Avec des ITI plus longs pendant l'apprentissage, les performances de la sonde ultérieures ont progressivement diminué et sont tombées au niveau du hasard lorsque l'ITI était dans les années 60. Les souris âgées ont bien performé au test de flexibilité lorsque l'apprentissage s'est produit avec un ITI de 0- à 5- s, mais les performances ont considérablement chuté lorsque l'apprentissage s'est produit à des ITI plus longs (dès 20 s). Ces résultats montrent que des expériences de bras distinctes faites au cours de l'apprentissage doivent être liées les unes aux autres pour former une mémoire flexible. et une telle organisation de la mémoire relationnelle est limitée par la capacité de liaison temporelle de chaque ag. Ainsi, les résultats démontrent que (i) l'expression de la mémoire flexible évaluée dans notre tâche de labyrinthe radial repose sur l'organisation de la mémoire relationnelle des expériences de bras individuelles, tout comme nous avons émis l'hypothèse , et () la liaison temporelle est un déterminant essentiel de l'organisation de la mémoire relationnelle sous-jacente à l'expression flexible de la mémoire. Ainsi, la flexibilité en soi n'est pas altérée chez les souris âgées, car les performances du test étaient normales lorsque l'apprentissage initial s'est produit à l'ITI court. Cette découverte démontre que la mémoire relationnelle/déclarative est normale dans le vieillissement mais que c'est la réduction de la capacité de liaison temporelle nécessaire pour relier des événements non contigus dans la mémoire qui est responsable de la dégradation apparente de la mémoire relationnelle/déclarative survenant au cours du vieillissement.

Fig. 1. Dans le conditionnement de la trace tonalité-peur, la formation de la mémoire à long terme de l'association trace CS-US est limitée à des intervalles inférieurs à 60-s entre le CS et l'US, soutenus par l'activité des cellules CA1 à travers le intervalle de trace, et perturbé dans le vieillissement. (A) Protocole : Des souris jeunes (3- à 4-mo-old) et âgées (21- à 23-mo-old) ont été soumises à l'acquisition du conditionnement : trois paires d'une tonalité (CS) et d'un léger choc électrique au pied (US) avec un intervalle de temps entre les deux (trace) de 0, 5, 20, 40, ou 60 s selon le groupe. Les jeunes souris des groupes 0-, 20- et 60-s ont été préparées pour l'immunocoloration Fos. Les souris restantes ont été soumises aux tests de rétention "ton" et "contexte" le lendemain du conditionnement : pourcentage de temps passé à geler pendant 2 min d'exposition au ton (en contexte neutre) et au contexte de conditionnement, respectivement, par rapport à pourcentage de congélation pendant 2 min avant le ton dans un contexte neutre (cf. Méthodes SI). (B) Comportement et imagerie Fos chez les jeunes souris. (B, à gauche) Test de tonalité : la rétention 24-h de l'association tonalité-choc dépend de l'état de la trace pendant le conditionnement {ANOVA à deux facteurs : trace significative x tonalité [mesures répétées : pas de tonalité vs tonalité] interaction (F4,38=15.457 ; P < 0.0001 );="" l'effet="" de="" tonalité="" était="" significatif="" pour="" toutes="" les="" conditions="" de="" trace="" à="" l'exception="" de="" la="" trace="" 60-s="" [rep.="" mesures :="" p="">< 0.{{190}}01="" pour="" 0-,="" 5-="" et="" la="" trace="" de="" 20-,="" p="">< 0,01="" pour="" {{36="" }}s="" trace,="" et="" p="0.201," non="" significatif="" (ns)="" pour="" 60-s="" trace]},="" montrant="" qu'une="" liaison="" temporelle="" réussie="" dans="" la="" mémoire="" à="" long="" terme="" est="" limitée="" à="" moins="" de="" {{41}="" }s="" stimuli="" distants.="" en="" revanche,="" ni="" l'acquisition="" du="" conditionnement="" ni="" la="" rétention="" du="" conditionnement="" contextuel="" ne="" dépendaient="" de="" la="" condition="" de="" trace="" (cf.="" fig.="" s1a).="" n="8," 8,="" 8,="" 7="" et="" 12="" pour="" le="" groupe="" de="" traces="" 0-,="" 5-,="" 20-,="" 40-="" et="" 60-="" ,="" respectivement.="" (b,="" à="" droite)="" ca1="" fos="" plus="" les="" cellules="" mesurées="" après="" la="" phase="" de="" conditionnement="" dépendent="" également="" de="" la="" condition="" de="" trace="" [anova="" unidirectionnelle :="" effet="" significatif="" du="" groupe="" (f3,46="10.113 ;" p="">< 0,0001 );="" post="" hoc :="" p="0.0156," p="">< 0.0001="" et="" p="0.0031," respectivement,="" pour="" 0-,="" 20-="" et="" 60-s="" vs.="" naïf;="" p="0.0102" et="" p="0.0299," respectivement,="" pour="" 0="" et="" 60 s="" contre="" 20 s ;="" et="" p="0.6219," ns="" for="" 0="" vs.="" 60="" s],="" montrant="" que="" le="" conditionnement="" conduisant="" à="" une="" liaison="" temporelle="" maximale="" (c'est-à-dire="" avec="" une="" trace="" de="" 20-s)="" est="" associé="" à="" une="" activation="" ca1="" spécifique="" (cf.="" figure="" s1b).="" n="16," 11,="" 11="" et="" 12="" pour="" le="" groupe="" de="" trace="" naïf,="" 0-,="" 20-="" et="" 60-,="" respectivement.="" (c)="" effets="" de="" rétention="" de="" l'inactivation="" optogénétique="" de="" ca1="" lors="" de="" l'acquisition="" du="" conditionnement="" des="" traces="" de="" 20-="" chez="" les="" jeunes="" souris.="" la="" rétention="" 24-h="" du="" conditionnement="" des="" traces="" de="" ton="" est="" altérée="" par="" l'inactivation="" en="" trace="" par="" rapport="" aux="" deux="" conditions="" de="" contrôle="" [interaction="" significative="" groupe="" x="" ton="" (f2,52="6.812 ;" p="0.0024)" ;="" interaction="" significative="" entre="" trace="" et="" hors="" trace="" (f1,29="9.622 ;" p="0.0043)" et="" contre="" gfp="" (f1,40="12.951 ;" p="" {{107}="" }.0009)="" mais="" pas="" pour="" hors="" trace="" par="" rapport="" à="" gfp="" (p="0.4538," ns)].="" en="" revanche,="" la="" rétention="" du="" contexte="" évaluée="" en="" gelant="" la="" différence="" entre="" le="" contexte="" neutre="" et="" le="" contexte="" conditionnant="" est="" similaire="" entre="" les="" groupes="" [groupe="" x="" contexte="" (mesures="" rép. :="" neutre="" vs="" conditionnement) :="" f2,52="2.278 ;" p="0.1126," ns],="" et="" l'inhibition="" en="" trace="" de="" ca2/ca3="" au="" lieu="" de="" ca1="" n'a="" aucun="" effet="" sur="" la="" rétention="" du="" tonus="" (figs.="" s1d="" et="" s4,="" histologie).="" ainsi,="" l'activité="" ca1="" à="" travers="" l'intervalle="" de="" trace="" pendant="" le="" conditionnement="" est="" une="" condition="" nécessaire="" pour="" une="" liaison="" temporelle="" réussie="" du="" cs="" et="" des="" états-unis="" en="" mémoire.="" n="18," n="13" et="" n="24" pour="" in="" trace,="" out="" of="" trace="" et="" gfp,="" respectivement.="" (d)="" rétention="" du="" conditionnement="" chez="" les="" souris="" âgées.="" la="" rétention="" du="" conditionnement="" du="" ton="" dépend="" de="" la="" trace,="" ce="" qui="" indique="" que="" la="" mémoire="" de="" l'association="" cs-us="" n'est="" conservée="" que="" lorsque="" la="" séparation="" temporelle="" du="" cs="" et="" de="" l'us="" était="" inférieure="" à="" 20 s="" [interaction="" significative="" trace="" x="" ton="" (f2,{{129}="" }.341 ; p="0.0102 );" l'effet="" de="" tonalité="" est="" significatif="" pour="" les="" conditions="" de="" trace="" de="" 0-="" et="" 5-="" (rep.="" mesures :="" p="0.0034" et="" p="0.0024," respectivement)="" mais="" pas="" pour="" le="" {{="" 139}}="" trace="" (p="0.923," ns)].="" en="" revanche,="" la="" rétention="" du="" contexte="" est="" largement="" similaire="" entre="" les="" groupes="" (interaction="" trace="" x="" contexte :="" f2,31="2.246 ;" p="0.1228," ns),="" tout="" comme="" l'était="" l'acquisition="" du="" conditionnement="" (cf="" .="" fig.="" s1e).="" ainsi,="" la="" capacité="" de="" liaison="" temporelle="" est="" limitée="" à="" moins="" de="" 20-s="" lacunes="" chez="" les="" souris="" âgées="" et="" diminuée="" par="" rapport="" aux="" jeunes="" animaux.="" n="12," 8="" et="" 14="" pour="" le="" groupe="" de="" traces="" 0-,="" 5-="" et="" 20-,="" respectivement.="" (e)="" effets="" de="" rétention="" de="" l'activation="" optogénétique="" de="" ca1="" lors="" de="" l'acquisition="" du="" conditionnement="" des="" traces="" de="" 40-="" chez="" les="" souris="" âgées.="" sans="" affecter="" la="" rétention="" du="" conditionnement="" contextuel,="" l'activation="" dans="" la="" trace="" (mais="" pas="" hors="" trace)="" permet="" la="" rétention="" du="" conditionnement="" du="" ton,="" qui="" n'est="" normalement="" pas="" conservé="" chez="" les="" souris="" âgées="" [interaction="" significative="" groupe="" x="" ton="" (f2,15="5" .17 ; p="0.0196 );" l'effet="" de="" ton="" est="" significatif="" pour="" le="" groupe="" en="" trace="" (p="0.0002)" mais="" pas="" dans="" les="" deux="" autres="" groupes="" (p="0.114," ns="" et="" p="0.335," ns="" ,="" respectivement,="" pour="" hors="" de="" trace="" et="" pas="" de="" lumière)].="" ainsi,="" l'activité="" ca1="" (mais="" pas="" ca2/ca3="" ;="" cf.="" fig.="" s1f)="" à="" travers="" les="" intervalles="" temporels="" est="" suffisante="" pour="" restaurer="" le="" défaut="" lié="" à="" l'âge="" de="" la="" liaison="" temporelle="" dans="" la="" mémoire.="" notez="" que="" le="" déficit="" lié="" à="" l'âge="" est="" associé="" à="" une="" augmentation="" globale="" des="" niveaux="" de="" gel,="" ce="" qui="" suggère="" une="" généralisation="" de="" la="" peur="" qui="" a="" été="" normalisée="" par="" l'activation="" à="" la="" fois="" dans="" la="" trace="" et="" hors="" de="" la="" trace.="" n="8," 5="" et="" 5="" pour="" les="" groupes="" in-trace,="" out-of-trace="" et="" no-light,="" respectivement.="" *p="">< 0,05 ;="" **p="">< 0,01 ;="" ***p="">< 0,001.="" les="" données="" sont="" présentées="" sous="" forme="" de="" moyenne="" ±="">

avantage des produits cistanche & cistanche : Améliorer la mémoire et la capacité d'apprentissage

Règles de liaison temporelle sur l'activité de dCA1 pendant l'apprentissage Les analyses de l'activation de Fos induite par l'apprentissage des associations de bras individuelles ont révélé une augmentation de l'activation de dCA1 dépendante de l'ITI, similaire à celle observée associée au conditionnement de la peur des traces. Ainsi, il a été constaté que l'activation de CA1 liée à l'apprentissage dépendait d'une combinaison d'une demande et d'un succès dans la liaison temporelle (Fig. 2C). Chez les jeunes souris, une forte demande de liaison temporelle lorsque les performances de la sonde étaient réussies (20-s ITI) a entraîné des niveaux élevés d'activation de Fos dans dCA1. Cependant, il y avait moins ou pas d'activation de Fos dans dCA1 soit lorsqu'il n'y avait pas de demande de liaison temporelle et que les performances de la sonde étaient normales (0-s ITI) ou lorsque l'intervalle entre les essais dépassait la capacité de liaison temporelle et que les performances de la sonde échouaient ({ {10}}s ITI). Contrairement aux jeunes animaux, l'activité neuronale dCA1 n'a pas été recrutée dans l'ITI 20-s chez les souris âgées, ce qui correspond à leurs mauvaises performances ultérieures au test de sonde après l'entraînement à cet ITI. Au lieu de cela, l'activation de Fos dans le striatum dorsomédian était plus importante chez les souris plus âgées, indépendamment de la durée de la durée de l'ITI (Fig. S2B). De plus, l'activité neuronale dans dCA1 est essentielle pour la liaison temporelle qui prend en charge l'expression ultérieure de la mémoire flexible. Tout d'abord, des perfusions locales de l'anesthésique lidocaïne ont été effectuées chez de jeunes souris avant chaque séance quotidienne de la phase initiale, mais pas avant la séance de test de flexibilité. Nous avons constaté que l'inactivation de dCA1 (voir les niveaux de Fos réduits ; Fig. S2C) pendant toute la phase d'acquisition altérait l'expression de la mémoire flexible lorsque les animaux étaient entraînés à 20-s mais pas à 0- ou 60-s ITI (Fig. 2D), entraînant une diminution d'une capacité de liaison temporelle similaire à celle observée chez les souris âgées. Deuxièmement, l'inhibition optogénétique de CA1 au cours de l'ITI 20- critique dans la phase d'acquisition a également entraîné une altération ultérieure de la sonde de flexibilité (Fig. 2E). Ce résultat démontre une dépendance au traitement de l'information dCA1 pour combler un écart temporel. Enfin, il a été découvert qu'un médicament cholinergique permettait de sauver les performances du test de sonde chez des souris âgées à la dose qui récupérait simultanément l'activation dans dCA1 à l'ITI 20- critique (Fig. S2D).

Fig. 2. La liaison temporelle entretenue par CA1 est un déterminant essentiel de la formation de la mémoire déclarative et de sa dégradation associée à l'âge : le modèle du labyrinthe radial chez la souris. (A) Protocole : dans la phase d'acquisition, des groupes indépendants de souris jeunes (3- à 4-mo-old) et âgées (21- à 23-mo-old) ont appris la constante nourriture (plus)/pas de nourriture (-) récompensant la valence de chaque bras à travers des sessions quotidiennes de 24 présentations successives de bras individuels, séparées par un ITI de durée différente parmi les groupes. Pour les analyses comportementales, chaque animal a été entraîné jusqu'à atteindre le critère d'apprentissage et, 24 h après, a été soumis à la sonde de flexibilité. Dans ce test, les contingences de récompense entre les bras sont restées inchangées, mais les bras étaient maintenant présentés par paires pour évaluer l'expression de la mémoire flexible comme modèle de mémoire déclarative. Pour les analyses de Fo, des groupes de souris ont été préparés après la troisième séance d'entraînement de la phase d'acquisition (méthodes SI). (B) Sonde de flexibilité : les performances dépendent de la condition ITI dans laquelle les souvenirs ont été encodés, d'une manière spécifique à l'âge [âge x ITI (0-, 20- et 60-s ITI) : F2,46=4.975 ; P= 0.0111 ; effet âge : P=0.0001, P=0.3967, non significatif (ns) et P=0.9 032, ns pour 20-, 0- et 60-s ITI, respectivement]. Ainsi, l'expression flexible de la mémoire repose sur la capacité de relier les visites individuelles des bras sur des intervalles de temps, capacité limitée à moins de {{30}}s de séparation entre les événements chez les jeunes souris [ITI (20-, {{ 32}}, et 60-s ITI) effet : F2,17=5.045 ; P=0.019. Post hoc : 20 s contre 40 et 60 s, P < 0,05] et="" à="" des="" intervalles="" de="" seulement="" 5- s="" chez="" les="" souris="" âgées="" [effet="" iti="" (0,="" 5,="" 10="" et="" 20 s) :="" f3="" ,26="5.011 ;" p="0.0071." post="" hoc="" :="" 0="" s="" vs="" 20="" s,="" 5="" s="" vs="" 10="" et="" 20="" s="" :="" p="">< 0,05].="" n="7" à="" 10="" par="" groupe.="" ***p="">< 0,001="" par="" rapport="" aux="" personnes="" âgées.="" (c)="" cellules="" ca1="" fos="" plus="" chez="" les="" souris="" jeunes="" et="" âgées :="" l'entraînement="" dans="" la="" phase="" d'acquisition="" de="" la="" tâche="" de="" labyrinthe="" radial="" produit="" un="" schéma="" d'activation="" de="" ca1="" fos="" dépendant="" de="" l'iti,="" qui="" ressemble="" à="" celui="" induit="" par="" le="" conditionnement="" de="" la="" peur="" des="" traces="" chez="" les="" jeunes="" souris,="" mais="" cela="" l'activation="" n'est="" pas="" observée="" chez="" les="" souris="" âgées="" [âge="" x="" iti="" (0-,="" 20-="" et="" 60-s="" iti) :="" f2,59="5.582 ;" p="0.006 ;" effet="" de="" l'âge :="" p="0.0002," p="0.2381," ns="" et="" p="0.885," ns="" pour="" 20-,="" 0-="" et="" {{85="" }}s="" iti,="" respectivement].="" n="7" à="" 14="" par="" groupe.="" (d)="" l'inactivation="" transitoire="" de="" ca1="" par="" perfusion="" locale="" de="" lidocaïne="" pendant="" la="" phase="" d'acquisition="" épargne="" l'acquisition="" de="" la="" valence="" du="" bras="" individuel,="" quelle="" que="" soit="" la="" condition="" iti="" (cf.="" fig.="" s2c),="" mais="" produit="" une="" altération="" ultérieure="" des="" performances="" de="" la="" sonde="" de="" flexibilité="" dans="" la="" semelle="" {{="" 90}}s="" condition="" iti="" dans="" laquelle="" la="" liaison="" temporelle="" des="" événements="" d'apprentissage="" successifs="" se="" produit="" normalement="" [interaction="" significative="" lidocaïne="" x="" iti="" (f2,36="4.36 ;" p="0.0201 );" effet="" de="" la="" lidocaïne :="" p="">< 0,0001, p="0.4546" et="" p="0.6934" dans="" les="" conditions="" iti="" de="" 20-,="" 0-="" et="" 60-,="" respectivement="" ],="" imitant="" ainsi="" l'effet="" du="" vieillissement.="" n="6" à="" 8="" par="" groupe.="" (e)="" l'inactivation="" optogénétique="" de="" ca1="" pendant="" l'iti="" des="" 20-s="" entre="" les="" événements="" de="" la="" phase="" d'acquisition="" produit="" également="" une="" altération="" ultérieure="" des="" performances="" de="" la="" sonde="" de="" flexibilité.="" ici,="" nous="" avons="" utilisé="" la="" deuxième="" version="" de="" notre="" conception="" de="" labyrinthe="" radial="" (méthodes="" si),="" également="" utilisée="" chez="" l'homme="" (fig.="" 3).="" l'acquisition="" initiale="" de="" paires="" séparées="" a="" été="" épargnée="" par="" l'inactivation="" de="" ca1="" dans="" l'iti="" de="" 20-s,="" mais="" les="" performances="" ont="" été="" sévèrement="" diminuées="" dans="" le="" test="" de="" flexibilité="" "recombiné"="" dans="" le="" groupe="" "laser="" activé"="" par="" rapport="" aux="" témoins="" [interaction="" significative="" groupe="" x="" sonde="" d'acquisition="" (f1,14="5.502 ;" p="0.034)]." ainsi,="" ca1="" est="" nécessaire="" pour="" combler="" un="" écart="" temporel,="" et="" cette="" fonction="" de="" liaison="" temporelle="" est="" cruciale="" pour="" l'organisation="" relationnelle="" soutenant="" la="" formation="" de="" la="" mémoire="" flexible/déclarative.="" n="7" à="" 8="" par="" groupe.="" *p="">< 0,05 ;="" **p="">< 0,01 ;="" ***p="">< 0,001.="" les="" données="" sont="" présentées="" sous="" forme="" de="" moyenne="" ±="">

Dans l'ensemble, les présents résultats montrent qu'un engagement critique de dCA1 est une condition nécessaire pour combler un écart temporel afin de former une organisation de la mémoire relationnelle, et indiquent que le déclin lié au vieillissement de la mémoire déclarative résulte d'une fonction dCA1 compromise dans la liaison temporelle.

Le déclin de la mémoire déclarative associé à l'âge dépend également de la liaison temporelle chez les humains. Pour tester la validité des conclusions ci-dessus sur le rôle de la liaison temporelle dans la formation de la mémoire flexible/déclarative pour la sénescence humaine, des participants jeunes et âgés sélectionnés comme "cognitivement normaux" pour leur âge (méthodes SI) ont été soumis à l'analogue virtuel du radial -Tâche de labyrinthe précédemment utilisée chez la souris (Fig. 3A). Les expérimentations ont été validées par les comités de déontologie suivants : le CPP Aquitaine (Comité de Protection des Personnes), le CCTIRS (Comité Consultatif sur le Traitement de l'Information en Matière de Recherche dans le Domaine de la Santé) et la CNIL (Commission Nationale de l'Informatique et des Libertés). Un consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les participants avant toute procédure liée à l'étude. Les participants ont été divisés en trois conditions d'intervalle entre les essais (0-, 20- ou 40-s ITI, appariés pour l'âge et les performances dans d'autres tests cognitifs ; Fig. S3A et Tableau S1). Alors que tous les groupes d'âge apprenaient normalement les paires initiales (Fig. 3B, à gauche), seuls ceux formés avec un ITI court (0 ou 20 s) pouvaient effectuer le test de flexibilité ainsi que les adultes plus jeunes (Fig. 3B, À droite ; réplication Fig. S3B et Tableau S2). Ainsi, comme chez les souris âgées, une réduction de la liaison temporelle provoque l'altération associée à l'âge dans l'organisation relationnelle permettant une expression flexible de la mémoire.

avantage des produits cistanche & cistanche : Améliorer la mémoire et la capacité d'apprentissage

Discussion

Les présents résultats chez la souris et l'homme établissent un lien de causalité entre deux fonctions bien connues et sensibles à l'âge de l'hippocampe : la liaison temporelle et l'organisation relationnelle des souvenirs. Nous montrons que (i) la liaison temporelle est une condition nécessaire pour lier des expériences séparées par de brefs intervalles de temps dans une représentation organisée qui prend en charge l'expression flexible de la mémoire, caractéristique de la mémoire déclarative, et () la liaison temporelle essentielle à la performance repose sur l'activité dCA1 à travers les intervalles temporels entre les expériences. Notre étude valide ainsi des hypothèses importantes établies à travers une histoire de la recherche sur la fonction hippocampique dans les associations à travers le temps, la formation de la mémoire et le vieillissement cognitif (9,12,15,18-23).

Au niveau psychologique, nos approches parallèles en conditionnement de trace et en apprentissage par labyrinthe radial démontrent que la capacité de liaison temporelle est un facteur limitant dans la formation d'une organisation relationnelle associée à la mémoire déclarative. Chez les souris jeunes et âgées, la capacité de relier des expériences non contiguës de bras individuels dans une mémoire relationnelle se limitait à relier des expériences sur les mêmes intervalles que celle soutenant une association CS-US dans le conditionnement de trace. Ainsi, dans la tâche du labyrinthe radial, des souvenirs d'expériences individuelles ont été formés par des expositions répétées à chaque bras individuel, mais une organisation relationnelle n'a été formée que lorsque la séparation temporelle a permis une liaison temporelle, une capacité mesurée indépendamment dans nos tests sur le conditionnement des traces. .

Les résultats identifient la réduction associée à l'âge de la capacité de liaison temporelle comme la principale cause de troubles de la mémoire. De plus, ces résultats appuient la conclusion que la capacité à former une organisation relationnelle en soi n'est pas altérée dans le vieillissement normal, mais plutôt seulement lorsque la liaison temporelle entre les expériences est compromise. L'organisation relationnelle de la mémoire spatiale était intacte chez les souris et les humains âgés tant que la demande de liaison temporelle était minimisée par la proximité temporelle des expériences d'apprentissage. Ces résultats remettent en question l'opinion communément admise selon laquelle le vieillissement produit des déficiences dans l'apprentissage et la mémoire déclaratifs (1, 24) et spatiaux (25, 26), et suggèrent la possibilité que ces tâches déclaratives sensibles au vieillissement incluent une demande de mémoires contraignantes dans le temps.

Fig. 3. Le déclin de la mémoire flexible/déclarative associé à l'âge dépend de la liaison temporelle chez l'homme : la tâche du labyrinthe radial virtuel. (A) Protocole : En phase d'acquisition, jeunes (18- à 25- ans ; n=43) et âgés (59- à 75- ans ; n=40) participants ont appris la valence constante récompensant ( plus , pièce virtuelle)/non récompensant (−) de chaque bras à travers des présentations successives de paires invariantes (1 bras plus , 1 bras −), séparées par un ITI de 0, 20 ou 4{{40}} s, selon le groupe, jusqu'à atteindre le critère d'apprentissage. Dans la sonde de flexibilité, les contingences de récompense entre les bras sont restées inchangées, mais les bras ont été réorganisés en nouveaux appariements pour évaluer l'expression de la mémoire flexible. Les participants ont été appariés parmi les conditions ITI en fonction de leur âge et de leurs performances dans d'autres tests cognitifs (méthodes SI, Fig. S3A et tableau S1). (B) Résultats : En acquisition, les participants âgés ont eu besoin de plus d'entraînement pour atteindre le critère d'apprentissage mais ont finalement appris la tâche aussi bien que les jeunes participants, quelle que soit la condition ITI (En haut à gauche : âge de performance finale, ITI et âge x ITI : tous P > 0.14, non significatif (ns) ; En bas à gauche : essais sur l'effet de l'âge du critère : F1,{{20}}.02, P=0 .0164 ; ITI et âge x ITI : P=0.0676, ns et P=0.0729, ns). En revanche, dans la sonde de flexibilité, il y avait une déficience liée à l'âge dépendant de la condition ITI dans laquelle la tâche a été acquise [Droite : âge de flexibilité x ITI (F2,77=3.473, P=0 .036); effet ITI significatif dans les groupes âgés (F2,37=3.828, P=0.0308 ; post hoc 40 s vs 0 et 20 s, P < 0,05)="" mais="" pas="" chez="" les="" jeunes="" (p="" {{44="" }}.74,="" ns);="" effet="" significatif="" de="" l'âge="" pour="" 40-="" (p="">< 0,0001)="" mais="" pas="" 0-="" ou="" 20-s="" iti="" (tous="" p=""> 0,057, ns)]. Ainsi, la perte de flexibilité liée à l'âge est due à une réduction de la capacité de liaison temporelle. n=10 à 18 par groupe. ***P < 0,001.="" les="" données="" sont="" présentées="" sous="" forme="" de="" moyenne="" ±="">

Les présents résultats montrent non seulement que la liaison temporelle est un déterminant essentiel de la formation de la mémoire déclarative et de son déclin lié à l'âge, mais fournissent également une base potentielle pour réconcilier deux théories contradictoires de la fonction hippocampique, de la cartographie spatiale et de la mémoire déclarative. Généralement, ces deux fonctions ont été respectivement étudiés chez l'animal et chez l'homme, rendant leur comparaison difficile. Cependant, une caractéristique commune de la cartographie spatiale et de la mémoire déclarative est qu'elles permettent toutes deux une expression flexible des souvenirs dans des situations de test modifiées. Par conséquent, les présentes observations suggèrent que la liaison temporelle joue un rôle essentiel à la fois dans la cartographie spatiale et dans la mémoire déclarative en soutenant la capacité à former des organisations de mémoire relationnelle.

Quels pourraient être les mécanismes sous-jacents de la liaison temporelle dans dCA1 ? La particularité des stimuli temporellement distants est qu'ils ne peuvent pas être associés en mémoire par les mécanismes hebbiens de plasticité synaptique, qui sont connus pour soutenir la formation d'associations durables entre des stimuli co-occurrents (27). La plasticité hebbienne est déclenchée par la coactivation d'assemblages neuronaux codant chaque stimulus lors de l'apprentissage. Pour surmonter la limitation de la plasticité hebbienne pour lier des événements séparés dans le temps, la présence de cellules temporelles dans le sous-champ CAl (20) fournit un mécanisme potentiel par lequel des événements distincts séparés dans le temps peuvent être liés ensemble en mémoire (20.22.23. 28) . À savoir. les cellules de temps se sont avérées se déclencher à des moments successifs au cours d'un intervalle temporel vide entre les événements clés, de sorte que collectivement la population de cellules a comblé l'écart temporel et comblé les intervalles de temps entre les événements. De telles séquences de cellules temporelles dans CA1 pendant des intervalles temporels induiraient une plasticité hebbienne parmi des cellules successivement activées et pourraient ainsi soutenir la formation d'une association entre des événements séparés dans le temps. Cette hypothèse implique que l'activité des cellules CAl à travers des intervalles de temps entre les événements doit être une condition nécessaire pour coder une mémoire associative durable de ces événements, comme le montrent les présentes études utilisant des manipulations optogénétiques. Ainsi, nos résultats sont compatibles avec l'hypothèse de la cellule temporelle même s'ils n'identifient pas directement les "cellules temporelles" comme mécanisme sous-jacent. En effet, il est surprenant que le maintien d'un sous-ensemble de cellules sélectionné au hasard par activation artificielle ait suffi à restaurer le déficit de mémoire lié à l'âge. Cependant, il est possible que la stimulation artificielle de quelques cellules dans dCAl puisse conduire à l'activation concomitante de grands assemblages par activation collatérale récurrente, et ainsi induire une plasticité hebbienne dans les contacts synaptiques au sein des assemblages et avec les cellules activées par l'événement survenant juste avant et après l'intervalle. Ainsi, la stimulation optogénétique de quelques cellules dCAl pourrait permettre une association à travers l'intervalle chez les souris âgées dépourvues d'activation (spontanée) des cellules temporelles qui permettraient naturellement le processus de liaison temporelle chez les jeunes animaux adultes. Quoi qu'il en soit, nos résultats sont cohérents avec les observations sur la perte liée à l'âge de l'excitabilité des cellules CAl (18, 29, 30) en tant que source potentielle de réduction de la capacité de liaison temporelle.

En conclusion, notre étude identifie le pontage des intervalles temporels par l'activité dCAl comme un déterminant critique d'une organisation relationnelle qui maintient la flexibilité caractéristique de l'expression de la mémoire déclarative et montre qu'une détérioration du mécanisme de liaison temporelle est la principale cause de la mémoire déclarative associée à l'âge. déficience.

avantage des produits cistanche & cistanche : Améliorer la mémoire et la capacité d'apprentissage

Référence

1 Leal SL, Yassa MA (2015) Le vieillissement neurocognitif et l'hippocampe à travers les espèces. Tendances Neurosci 38:800–812.

2. Bunsey M, Eichenbaum H (1996) Conservation de la fonction de mémoire hippocampique chez les rats et les humains. Nature 379 : 255–257.

3. Etchamendy N, Desmedt A, Cortes-Torrea C, Marighetto A, Jaffard R (2003) Lésions hippocampiques et performances de discrimination des souris dans le labyrinthe radial : épargne ou altération en fonction des exigences de représentation de la tâche. Hippocampe 13: 197–211.

4. Mingaud F, et al. (2007) L'hippocampe joue un rôle essentiel dans le codage d'événements discontinus pour l'expression ultérieure de la mémoire déclarative chez la souris. Hippocampe 17: 264–270.

5. Etchamendy N, et al. (2001) Atténuation d'un déficit sélectif de mémoire relationnelle lié à l'âge chez la souris par la normalisation induite par la pharmacologie de la signalisation des rétinoïdes cérébraux. J Neurosci 21:6423–6429.

6. Marighetto A, et al. (1999) Savoir quoi et savoir quoi : un modèle murin potentiel pour le déclin de la mémoire déclarative humaine liée à l'âge. Eur J Neurosci 11 : 3312–3322.

7. Mingaud F, et al. (2008) L'hyposignalisation des rétinoïdes contribue au déclin lié au vieillissement de la fonction hippocampique dans l'organisation de la mémoire à court terme/de travail et l'encodage de la mémoire déclarative à long terme chez la souris. J Neurosci 28:279–291.

8. Rapp PR, Kansky MT, Eichenbaum H (1996) Apprentissage et mémoire pour les relations hiérarchiques chez le singe : Effets du vieillissement. Behav Neurosci 110:887–897.

9. Rawlins JN, Tsaltas E (1983) L'hippocampe, le temps et la mémoire de travail. Behav Brain Res 10:233–262.

10. LaBar KS, Disterhoft JF (1998) Conditionnement, conscience et hippocampe. Hippocampe 8: 620–626.

11. Clark RE, Squire LR (1998) Conditionnement classique et systèmes cérébraux : Le rôle de la conscience. Sciences 280:77–81.

12. Huerta PT, Sun LD, Wilson MA, Tonegawa S (2000) La formation de la mémoire temporelle nécessite des récepteurs NMDA dans les neurones pyramidaux CA1. Neurone 25 : 473–480.

13. Solomon PR, Vander Schaaf ER, Thompson RF, Weisz DJ (1986) Hippocampe et conditionnement des traces de la réponse membranaire nictitante classiquement conditionnée du lapin. Behav Neurosci 100:729–744.

14. Disterhoft JF, Oh MM (2007) Altérations de l'excitabilité neuronale intrinsèque au cours du vieillissement normal. Cellule vieillissante 6: 327–336.

15. Wallenstein GV, Eichenbaum H, Hasselmo ME (1998) L'hippocampe en tant qu'associateur d'événements discontinus. Trends Neurosci 21:317–323.

16. Staresina BP, Davachi L (2009) Mind the gap : Expériences contraignantes à travers l'espace et le temps dans l'hippocampe humain. Neurone 63 : 267–276.

17. Etchamendy N, Konishi K, Pike GB, Marighetto A, Bohbot VD (2012) Preuve d'un analogue humain virtuel d'une tâche de mémoire relationnelle de rongeur : Une étude du vieillissement et de l'IRMf chez les jeunes adultes. Hippocampe 22 :869–880.

18. Disterhoft JF, Wu WW, Ohno M (2004) Altérations biophysiques des neurones pyramidaux de l'hippocampe dans l'apprentissage, le vieillissement et la maladie d'Alzheimer. Vieillissement Res Rev 3 : 383–406.

19. Hales JB, Brewer JB (2010) L'activité dans les régions de la mémoire de travail de l'hippocampe et du néocortex prédit une mémoire associative réussie pour des événements temporellement discontinus. Neuropsychologia 48:3351–3359.

20. MacDonald CJ, Lepage KQ, Eden UT, Eichenbaum H (2011) Les "cellules temporelles" de l'hippocampe comblent le fossé de la mémoire pour les événements non contigus. Neurone 71 : 737–749.

21. Kraus BJ, Robinson RJ, II, White JA, Eichenbaum H, Hasselmo ME (2013) Hippocampal "cellules temporelles": intégration du temps par rapport au chemin. Neuron 78:1090–1101.

22. Eichenbaum H (2013) Mémoire sur le temps. Trends Cogn Sci 17:81–88.

23. Kitamura T, Macdonald CJ, Tonegawa S (2015) Les circuits neuronaux entorhinaux-hippocampiques relient des événements temporellement discontinus. Apprenez Mem 22:438–443.

24. Grady CL, et al. (1995) Réductions liées à l'âge de la mémoire de reconnaissance humaine en raison d'un encodage altéré. Sciences 269 : 218–221.

25. Burke SN, Barnes CA (2006) Plasticité neurale dans le cerveau vieillissant. Nat Rev Neurosci 7 : 30–40.

26. Gallagher M, Rapp PR (1997) L'utilisation de modèles animaux pour étudier les effets du vieillissement sur la cognition. Annu Rev Psychol 48:339–370.

27. Nabavi S, et al. (2014) Ingénierie d'une mémoire avec LTD et LTP. Nature 511 : 348–352.

28. Kitamura T, et al. (2014) Les cellules insulaires contrôlent la mémoire d'association temporelle. Sciences 343 : 896–901.

29. Kaczorowski CC, Disterhoft JF (2009) Les déficits de mémoire sont associés à une altération de la capacité à moduler l'excitabilité neuronale chez les souris d'âge moyen. Apprenez Mem 16 : 362–366.

30. Murphy GG, Shah V, Hell JW, Silva AJ (2006) Enquête sur le déclin cognitif lié à l'âge en utilisant des souris comme système modèle : corrélats neurophysiologiques. Am J Geriatr Psychiatry 14:1012–1021 ?

31. Potier M, et al. (2016) La mémoire temporelle et son amélioration par l'estradiol nécessitent une dynamique de surface des récepteurs hippocampiques CA1 N-méthyl-D-aspartate. Biol Psychiatry 79:735–745.