Testostérone, vascularisation urétrale et maladie de rétrécissement urétral : un examen

Abstrait

La sténose urétrale est l'une des plus anciennes pathologies urologiques décrites et l'urétroplastie est associée à des taux de réussite élevés. On pense que de nombreuses sténoses urétrales résultent d'une lésion iatrogène ou d'une radiothérapie qui peuvent créer des atteintes ischémiques à l'urètre. Dans les pays développés, la plupart des sténoses urétrales sont idiopathiques ; par conséquent, on ignore encore beaucoup de choses sur l'étiologie et la pathogenèse de cette maladie. La testostérone est connue pour médier la vasculogenèse par les voies du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) et du facteur inductible par l'hypoxie-1 (HIF-1) dans divers organes.

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Récemment, il a été démontré que la testostérone médie la vasculogenèse urétrale. Dans le cadre d'un déficit en testostérone, la supplémentation en androgènes peut améliorer la vascularisation urétrale. En outre, il semble y avoir une incidence élevée de déficit en testostérone chez les hommes présentant des sténoses urétrales. Malgré de nombreux progrès dans notre compréhension de l'association de la testostérone avec l'urètre au cours des dernières années, il reste beaucoup à apprendre sur le mécanisme de la testostérone sur l'étiologie de la sténose urétrale et sur l'impact de la déficience en testostérone et de la supplémentation sur les résultats de la reconstruction urétrale.

1. Introduction

La maladie de la sténose urétrale a été décrite dès le VIe siècle avant JC dans l'Inde ancienne et a été traitée par dilatation à l'aide d'un cathéter à roseau à cette époque [1]. Bien qu'il s'agisse d'une des pathologies les plus anciennes décrites en urologie et en médecine, son étiologie reste mal connue chez un nombre important de patients. Les étiologies les plus courantes des sténoses de l'urètre antérieur sont la maladie iatrogène, infectieuse, traumatique et la sclérose en plaques (LS) (anciennement connue sous le nom de balanite xérotique oblitérante). Dans les pays développés, une étiologie idiopathique ou inconnue représente 34 à 41 % des sténoses de l'urètre antérieur [2–5].

Certaines sténoses idiopathiques peuvent être le résultat d'un traumatisme périnéal non reconnu ; cependant, beaucoup reste mal compris sur l'étiologie de nombreuses sténoses. Les sténoses iatrogènes sont généralement le résultat d'une instrumentation/sondage transurétral, d'une chirurgie de l'hypospade ou d'un traitement contre le cancer de la prostate. Ces insultes entraînent généralement une lésion ischémique de l'urètre conduisant à la formation d'une sténose. L'angiogenèse intervient dans la cicatrisation des plaies suite à une agression ischémique. Plusieurs modèles ont démontré le rôle des androgènes dans la régulation de l'angiogenèse induite par l'ischémie [6,7]. Il a été démontré que les androgènes modulent l'angiogenèse par les voies du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) et du facteur inductible par l'hypoxie-1 (HIF-1) [7].

Dans les modèles animaux, le déficit en testostérone (TD) altère l'expression des cytokines et le homing des cellules souches qui induisent la néovascularisation dans le tissu cardiaque suite à une lésion ischémique d'un infarctus du myocarde [8]. De plus, il a été suggéré que le remplacement de la testostérone pourrait restaurer la néovascularisation chez les souris TD [8]. Les hormones sexuelles ont longtemps été considérées dans la pathogenèse et le traitement des troubles urétraux, à savoir l'hypospadias. Il a été démontré que l'exposition aux œstrogènes entraîne un arrêt du développement urétral.

Alternativement, l'exposition à la testostérone de souris mâles in utero a entraîné un tissu de spongiose péri-urétrale plus robuste [9]. La stimulation androgénique avant la chirurgie de l'hypospadias a été utilisée pour la première fois en 1971 [10]. La testostérone préopératoire présente plusieurs avantages théoriques, notamment une augmentation de la taille du pénis et des glandes ainsi qu'une augmentation de la vascularisation préputiale [11–15]. Théoriquement, l'amélioration de la qualité des tissus et de la vascularisation entraînerait une meilleure cicatrisation des plaies et de meilleurs résultats.

Les résultats de la stimulation hormonale sur l'hypospadias sont contradictoires [16,17] et l'utilisation de la testostérone préopératoire reste controversée. Au fur et à mesure que la compréhension du rôle de la testostérone dans le développement urétral et l'angiogenèse s'est développée, elle a suscité un intérêt au-delà de l'hypospadias et dans d'autres pathologies urétrales, y compris la maladie de la sténose urétrale.

Les objectifs de cette revue sont de discuter des rôles de (1) la testostérone dans la vascularisation urétrale, (2) la TD et la sténose urétrale, (3) la supplémentation en testostérone sur la vascularisation urétrale et (4) les orientations futures de la testostérone et de la sténose.

2. Testostérone et érosion urétrale AUS

Au cours des dernières années, il y a eu un intérêt croissant pour la testostérone et les pathologies urétrales adultes. La première série qui a suscité cet intérêt a évalué la testostérone et l'érosion urétrale suite à la mise en place d'un sphincter urinaire artificiel (SUA) [18]. Les auteurs avaient remarqué une augmentation des érosions de l'AUS chez les hommes atteints de TD. Dans cet article, Hofer et al. [18] ont évalué les taux sériques de testostérone chez 53 patients consécutifs qui se sont présentés pour un suivi après la mise en place de l'AUS.

Ils ont défini la TD comme<280 ng/dL. Twenty patients had an AUS erosion, of which 18 (90%) had TD [18]. Only 9% of men with normal serum testosterone had an erosion. In a multivariate analysis, TD was independently associated with AUS erosion [18]. Interestingly, on multivariate analysis, radiation was not associated with AUS erosion although a higher number of patients with erosion had prior radiation therapy (80% vs 51%, p = 0.038) [18]. The same group performed a larger retrospective review of all patients who underwent AUS by a single surgeon [19]. 

Ils ont identifié 161 hommes qui ont subi un SUA et qui avaient un taux de testostérone sérique périopératoire. Les faibles niveaux de testostérone sérique étaient plus fréquents chez les patients qui présentaient une érosion urétrale. Les hommes atteints de TD étaient plus susceptibles d'avoir une érosion urétrale (OR 2,519, p=0 0,021). Encore une fois, sur leur analyse multivariée, TD était le seul facteur associé à l'érosion urétrale [19].

Une radiothérapie pelvienne antérieure, une chirurgie AUS et une reconstruction urétrale antérieure sont des facteurs de risque connus d'érosion urétrale AUS [20–22], et tous ont un impact sur la vascularisation périurétrale. La radiothérapie crée une endartérite oblitérante et une dissection urétrale préalable expose l'urètre à un risque de dévascularisation partielle et d'atrophie [18]. La compromission de la vascularisation urétrale semble conférer le risque d'atrophie et d'érosion de la sous-coiffe urétrale.

Étant donné que la testostérone est connue pour médier l'angiogenèse, ces travaux ont stimulé d'autres investigations concernant l'impact de la testostérone sur la vascularisation urétrale [18].

3. Testostérone et vascularisation urétrale

Suite aux découvertes de Hofer et al. [18] en 2016, le même groupe a exploré la vascularisation médiée par les androgènes chez des hommes ayant des taux sériques de testostérone normaux et bas. Ils ont comparé l'expression du récepteur aux androgènes (AR), sa cible en aval, le récepteur de l'angiopoïétine -1 (TIE-2), et la vascularisation globale ou le nombre de vaisseaux dans le tissu de rétrécissement urétral des hommes ayant subi une urétroplastie. La cohorte était composée de 11 hommes qui avaient un taux de testostérone sérique dans les 2 ans suivant l'urétroplastie.

Ils ont constaté une diminution de l'expression de l'AR (1,11 % de champ de puissance élevée [HPF] contre 1,62, p=0.016), TIE-2 (1,84 % HPF contre 3,08, p=0.006) , et nombre global de vaisseaux (44,47 vaisseaux/HPF vs 98,33, p=0.004) chez les hommes avec un taux de testostérone sérique inférieur à 280 ng/dL. Ils ont également noté une corrélation non significative entre le nombre de vaisseaux et la testostérone sérique [23].

Cette étude a consisté en une cohorte très sélective de patients. Au cours de la période d'étude, environ 1200 patients ont subi une urétroplastie dans cet établissement, mais seulement 11 répondaient aux critères d'inclusion d'avoir un taux de testostérone sérique périopératoire, ce qui introduit certainement un certain biais de sélection. Malgré les limites de cet article, les auteurs proposent un modèle mécaniste de faible taux de testostérone sérique sur la diminution de la vasculogénèse urétrale et du corps spongieux régulée par les récepteurs AR et TIE-2 [23].

La vasculogenèse médiée par l'AR est complexe et il existe probablement des facteurs supplémentaires impliqués dans ce processus dans le tissu urétral et périurétral, tels que le VEGF ou le HIF1 ; cependant, aucun article à ce jour n'a exploré le rôle de ce mécanisme. Lévy et al. [24] ont exploré les marqueurs pathologiques dans le tissu de sténose urétral des patients LS et non LS.

L'objectif des auteurs était d'évaluer la physiopathologie des sténoses LS en analysant l'expression des protéines liées à l'inflammation, à la perturbation du cycle cellulaire, au stress oxydatif, au statut des récepteurs hormonaux et à l'infection. Certes, le but de cet article n'était pas d'explorer les effets spécifiques des androgènes sur les sténoses urétrales. Ils ont examiné les tissus de 81 sténoses urétrales et ont constaté une perte de RA dans 43 % de toutes les sténoses.

Il n'y avait pas de différence entre les sténoses LS et non LS. Fait intéressant, ils ont également constaté que près des deux tiers des sténoses exprimaient des niveaux élevés de VEGF [24]. Cette série n'a pas évalué les taux sériques de testostérone et, par conséquent, aucune conclusion concernant l'impact de la testostérone sérique sur l'AR et le VEGF ne peut être tirée de cette série. Cependant, les résultats sont intéressants et complètent les travaux de Hofer et al. [23] démontrant des altérations de l'expression de l'AR dans la sténose urétrale.

4. Déficit en testostérone et rétrécissement de l'urètre

Spencer et al. [25] ont réalisé une revue rétrospective de patients subissant une urétroplastie par deux chirurgiens de deux établissements. L'évaluation préopératoire de la testostérone faisait partie de la pratique courante des deux chirurgiens. Ils ont exclu les patients ayant des antécédents de radiothérapie pelvienne, de prostatectomie ou de lésion urétrale de fracture pelvienne.

Au total, 157/202 répondaient aux critères d'inclusion dont 115 avaient de la testostérone préopératoire. Ces auteurs ont découvert que 56,5 % des hommes subissant une urétroplastie avaient une DT définie par la testostérone sérique.<300 ng/dL. BMI was associated with low testosterone levels (p < 0.00001). They compared this group to the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) database. During 2011–2012 all males in the NHANES dataset had testosterone levels assessed and men >18 ans ont été inclus comme groupe de comparaison.

Le groupe NHANES compte 2575 hommes pour analyse dont 28% avaient de la testostérone sérique<300 ng/dL [25]. The authors then analyzed stricture characteristics among men with low and normal testosterone levels. Men with low testosterone levels had higher BMI, 36 kg/m2 vs 29 kg/m2 (p < 0.00001). In men with low serum testosterone, stricture length was significantly longer than in the normal testosterone group, 7.2 cm vs 4.8 cm (p = 0.02). They found no difference in stricture etiology between groups with normal and low serum testosterone. On multivariate analysis, TD remained associated with stricture length (p = 0.015) [25]. 

Malgré les limites évidentes de l'utilisation d'une base de données nationale comme groupe de comparaison et le biais de sélection associé à la conception rétrospective, cette étude suggère que les hommes atteints de sténose urétrale ont une incidence plus élevée de faible taux de testostérone sérique. En outre, ce travail remet en question le rôle de la TD dans la pathogenèse des sténoses urétrales conduisant à une maladie plus grave, car la TD était associée à la longueur de la sténose. Bonilla et al. [26] ont récemment publié un résumé d'une étude cas-témoin transversale d'hommes se présentant dans un établissement évaluant la TD chez des hommes atteints de sténose urétrale. Ils ont comparé les niveaux de testostérone sérique chez les hommes se présentant pour une évaluation de la sténose urétrale à ceux des hommes se présentant pour des plaintes non liées à la miction.

Ils avaient 120 hommes avec une sténose urétrale et 41 témoins. Il n'y avait pas de différences démographiques ou de comorbidités entre les groupes. Les taux moyens de testostérone sérique étaient significativement inférieurs (391 ng/dL vs 495 ng/dL, p < 0,01) chez les hommes présentant des sténoses urétrales bien que la moyenne soit supérieure à 300 ng/dL dans les deux groupes.

Les hommes atteints de sténose urétrale présentaient également des taux plus élevés d'hormone folliculo-stimulante (10,7 mUI/mL contre 5,01 mUI/mL, p < 0,01) et d'hormone lutéinisante (6,2 mUI/ mL vs 4,2 mUI/mL, p < 0,01). La testostérone sérique était<300 ng/dL in significantly more men with urethral stricture disease (35.8% vs 14.6%, p < 0.007; OR 3.2, CI 1.27–8.33) [26]. These studies taken together demonstrate a growing body of evidence that TD is more common in men with urethral stricture disease. It is still, however, unclear if serum testosterone has a role in stricture pathogenesis.

5. Supplémentation en testostérone et vascularisation urétrale

Au fur et à mesure que les preuves soutenant un lien entre un faible taux de testostérone sérique et la vascularisation urétrale se multiplient, les efforts se sont orientés vers la détermination si la vascularisation urétrale pouvait être améliorée avec une supplémentation hormonale. Yura et ses collègues [27] ont d'abord évalué cela dans un modèle de rat. Ils ont divisé 24 rats Sprague Dawley en quatre groupes : contrôle non castrés, castrés, castrés avec supplémentation en testostérone et castrés avec supplémentation en œstrogène. Ils ont comparé les expressions AR, TIE-2 et CD31 entre les groupes. Le CD31 est un marqueur sensible du tissu vasculaire. Le CD31 a diminué chez les rats castrés par rapport aux témoins.

AR et TIE-2 n'ont pas été détectés dans le groupe castré. Après une supplémentation en testostérone, le nombre global de vaisseaux, l'AR et l'expression de TIE -2 ont augmenté de manière significative. La testostérone a restauré l'expression de CD31 et AR à des niveaux plus élevés que le groupe témoin non castré [27]. La supplémentation en œstrogènes a amélioré l'expression de CD31 mais pas de AR ou de TIE-2 [27]. Ces résultats démontrent que la supplémentation en testostérone restaure la vascularisation périurétrale dans un modèle animal.

Le même groupe a ensuite évalué l'impact de la supplémentation hormonale sur le tissu urétral après urétroplastie dans un modèle de rat [28]. Ils ont réparti 48 rats dans les mêmes groupes (témoins non castrés, castrés, castrés avec supplémentation en testostérone et castrés avec supplémentation en œstrogènes). Dans chaque groupe, la moitié des rats ont subi une urétroplastie de type Heineke Mikulicz. L'expression de CD31 a été utilisée pour évaluer la vascularisation des tissus et elle a été augmentée après l'opération dans le groupe témoin ainsi que dans les bras testostérone et œstrogène par rapport au bras castration. L'expression de la RA était légèrement diminuée chez ceux qui avaient subi une intervention chirurgicale par rapport à l'absence d'intervention chirurgicale dans le groupe de supplémentation en testostérone (5,21 % contre 4,24 %, p=0 0,042).

L'expression TIE{{0}} a été augmentée à la fois dans le contrôle (0.43 % contre 0.85 %, p=0.0{{ 11}}1) et cohorte de supplémentation en testostérone (0.20 % contre 0,70 %, p < 0,001) après l'urétroplastie. Ils ont ensuite découvert que le CD31 postopératoire était corrélé avec l'expression TIE-2 (r = 0.454, p < 0,001) et AR (r=0.561, p < 0,001) suggérant une relation mécaniste [ 28]. Le travail fascinant de ce groupe démontre que non seulement la supplémentation en testostérone améliore la vascularisation urétrale, mais c'est également vrai dans un environnement périopératoire.

Ils suggèrent également que l'angiogenèse postopératoire est un processus induit par les androgènes. Les rats qui ont subi une intervention chirurgicale n'avaient pas de maladie de sténose urétrale et l'impact de la pathologie urétrale sur ces résultats reste incertain. Des travaux antérieurs ont montré que le tissu de rétrécissement urétral a une vascularisation réduite [23] ; par conséquent, il est raisonnable de croire que l'angiogenèse postopératoire serait encore améliorée avec une supplémentation en androgènes. De plus, le groupe de comparaison n'était pas seulement TD, mais castré et il est possible que ces résultats ne soient pas extrapolés aux sujets avec moins de degré de TD.

6. Orientations futures

Au cours des 5 à 6 dernières années, beaucoup a été appris concernant l'impact de la testostérone sur la vascularisation urétrale et la sténose (Tableau 1, Réf [18,19,23–28]). Cependant, il reste encore du travail à faire à mesure que ce domaine émergent se traduit dans la pratique clinique. Premièrement, le rôle de la testostérone dans l'étiologie de la sténose urétrale reste incertain.

Existe-t-il une pathogenèse directe où un faible taux de testostérone sérique crée un environnement ischémique conduisant à des sténoses urétrales chez les hommes ? Si oui, quelle proportion des sténoses urétrales idiopathiques est secondaire à la TD ? La DT et une mauvaise vascularisation urétrale empêchent-elles la cicatrisation des plaies suite à une agression par traumatisme iatrogène ou chevauchant ? Si cela est vrai, alors la supplémentation en testostérone protège-t-elle contre la maladie de la sténose urétrale ? Deuxièmement, il est important de comprendre si la TD a un impact sur les résultats chirurgicaux. Il est plausible que la récidive de la sténose urétrale après la chirurgie puisse être réduite en améliorant la vascularisation urétrale et par la suite la cicatrisation des plaies.

De plus, les effets secondaires sexuels consécutifs à une urétroplastie ont fait l'objet d'une attention particulière dans la littérature et on pense qu'ils sont le résultat d'agressions vasculaires pendant la chirurgie. Le rôle de l'urétroplastie anastomotique transecting vs non transecting est un sujet très débattu en urologie reconstructive. Ce débat porte sur les avantages de préserver l'apport sanguin antérograde au corps spongieux.

Un essai contrôlé randomisé récent comparant l'excision et l'anastomose primaire (EPA) et l'urétroplastie par greffe de muqueuse buccale a trouvé un taux plus élevé de réduction du remplissage du gland dans le groupe EPA [29]. Au fur et à mesure que nous en apprendrons davantage sur l'impact de la testostérone sur les résultats de l'urétroplastie, il sera intéressant de voir si la testostérone modifie non seulement les résultats, mais également les approches de reconstruction urétrale.

7. Conclusions

La vascularisation dans l'urètre et le corps spongieux est médiée par les voies androgènes. En outre, il semble qu'un grand nombre d'hommes atteints de sténose urétrale souffrent de TD. La supplémentation en testostérone semble améliorer la vascularisation urétrale dans les modèles animaux. Au fur et à mesure que ce domaine d'étude continue d'émerger, nous espérons en apprendre davantage sur les étiologies des rétrécissements urétraux et l'impact de la testostérone sur les résultats chirurgicaux.

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