La différence entre COVID-19 Insuffisance rénale aiguë (AKl) et Sepsis-AKI (S-AK)
Mar 20, 2022
ali.ma@wecistanche.com
PARTIE Ⅱ : L'insuffisance rénale aiguë dans les cas de COVID sévère-19 présente des similitudes avec l'insuffisance rénale associée à la septicémie : une étude multi-omiques
Mariam P. Alexander, MD ; Kiran K. Mangalaparthi, PhD & et al.
ABSTRAIT
Objectif : Comparer la maladie à coronavirus 2019(COVID-19) insuffisance rénale aiguë (AKl)àsepticémie-IRA(S-AKI). La morphologie et les caractéristiques transcriptomiques et protéomiques des reins d'autopsie ont été analysées. Patients et méthodes : les personnes de 18 ans et plus décédées du COVID-19 et ayant subi une autopsie à la Mayo Clinic entre avril 2020 et octobre 2020 ont été incluses. Une évaluation morphologique des reins de 17 individus atteints de COVID-19 a été réalisée. Dans un sous-ensemble de sept cas de COVID-19 avec des intervalles post-mortem inférieurs ou égaux à 20 heures. les caractéristiques ultrastructurales et moléculaires (analyses transcriptomiques et protéomiques ciblées du tubulointerstitium) ont été évaluées. Les caractéristiques moléculaires ont été comparées aux cas archivés de S-AKI(septicémie-IRA)et les causes non septicémiques de l'IRA(lésion rénale aiguë). Résultats : Le spectre de la pathologie rénale COVID-19 comprenait une inflammation microvasculaire à dominante macrophage (glomérulite et capillarite péritubulaire), un dysfonctionnement vasculaire (congestion capillaire péritubulaire et lésion endothéliale) et une lésion tubulaire avec des preuves ultrastructurales de lésions mitochondriales. L'étude de l'architecture spatiale à l'aide d'une nouvelle cytométrie de masse par imagerie a révélé un enrichissement des lymphocytes T CD3fCD4 à proximité immédiate des cellules présentatrices d'antigène et des infiltrats glomérulaires et interstitiels enrichis en macrophages, suggérant une réponse immunitaire innée et adaptative du tissu. Maladie à coronavirus 2019 AKI(COVID-19 lésion rénale aiguë)et S-AKI(septicémie-IRA), par rapport à l'IRA non septique, présentait un enrichissement des voies transcriptionnelles impliquées dans l'inflammation (apoptose, autophagie, complexe majeur d'histocompatibilité de classe I et ll, et différenciation des cellules auxiliaires de type IT). L'analyse des voies protéomiques a montré que COVID-19 AKI(COVID-19 lésion rénale aiguë)et dans une moindre mesure S-AKI(septicémie-IRA)étaient enrichis dans les voies de signalisation de la nécroptose et de la sirtuine, toutes deux impliquées dans la réponse régulatrice à l'inflammation. Régulation à la hausse de la voie de signalisation des céramides et régulation à la baisse de la phosphorylation oxydative dans l'IRA COVID-19(COVID-19 lésion rénale aiguë)ont été notés.
Conclusion : Ces données mettent en évidence les similitudes entre S-AKI(septicémie-IRA) et COVID-19 AKI(COVID-19 lésion rénale aiguë)et suggère que le dysfonctionnement mitochondrial pourrait jouer un rôle central dans l'IRA COVID-19(COVID-19 lésion rénale aiguë), Ces données pourraient permettre le développement de nouvelles cibles diagnostiques et thérapeutiques.
Cliquez pour Cistanche UK maladie rénale
CLIQUEZ ICI POUR PARTICIPER Ⅰ
DISCUSSION
Notre étude a examiné les caractéristiques morphologiques et moléculaires des reins obtenus lors d'autopsies de patients décédés du COVID-19. Le profil morphologique et moléculaire des lésions rénales sévères liées au COVID-19 ressemble au S-AKI(septicémie-IRA). Cela comprend un dysfonctionnement microvasculaire avec inflammation, c'est-à-dire un phénotype cellulaire à dominante macrophage et une réponse proéminente des lymphocytes T dans le tubulointerstitium à proximité immédiate des cellules présentatrices d'antigène notées sur l'analyse architecturale spatiale. La diminution de la phosphorylation oxydative et la régulation à la hausse des voies de signalisation des céramides avec des preuves ultra-structurelles de lésions mitochondriales notées dans COVID-19 AKI(COVID-19 lésion rénale aiguë)indique une reprogrammation métabolique des cellules épithéliales tubulaires qui ont été décrites dans S-AKI(septicémie-IRA).
FIGURE 3. Cytométrie de masse par imagerie Hyperion montrant l'immunophénotypage simultané des cellules inflammatoires et des composants structurels rénaux avec l'exploration de leur relation spatiale.(A) Présence de lymphocytes T (gauche, en haut) et de macrophages (à droite) dans le compartiment tubulo-interstitiel avec une absence évidente de lymphocytes B (à gauche, en bas). La glomérulite est appréciée dans le panneau de droite avec la margination des macrophages (flèches). Toutes les cellules d'intérêt ont été marquées en rouge. (B) Une analyse de voisinage d'image computationnelle a été effectuée après le marquage des tubules (Pank et E-cadhérine), du stroma intertubulaire (collagène et actine musculaire alpha-lisse) et des glomérules (vimentine) (à gauche). Une fois les cellules classées à l'aide d'une approche supervisée (cellules T CD4þ, cellules T CD4- et cellules non T), une carte de distance mesurant la distance la plus proche entre les cellules HLA-DRþ et chacune des autres cellules a été générée. (milieu, HLA-DR en jaune, distance de HLA-DR indiquée en intensité croissante de couleur bleue). Le pourcentage de cellules dans chaque case de distance définie est affiché (à droite).
COVID-19-Réponse inflammatoire associée
Dans l'ensemble, les reins COVID-19 présentaient beaucoup plus d'inflammation que les reins NS-AKI(septicémie-IRA)les contrôles. Les signaux moléculaires d'inflammation et d'activation immunitaire observés dans les reins COVID-19 suggèrent une réponse antivirale globale caractérisée par une inflammation riche en macrophages et en lymphocytes T, et la production d'interféron de type II, comme cela est largement suggéré par les tests sanguins.20.21 La réponse des lymphocytes T à dominante CD4 plus, comme nous l'avons observé dans les reins COVID-19, a été associée à de moins bons résultats cliniques. glycoprotéine de surface ont été détectées chez des patients atteints de COVID -19 sévère et peuvent expliquer les cellules CD4 plus T trouvées dans le compartiment tubulo-interstitiel des reins. Les voies moléculaires, étudiées à la fois au niveau génomique et protéomique, ont confirmé que l'inflammation est le principal moteur de la lésion rénale observée dans le COVID-19, similaire à S-AKI(septicémie-IRA)Dans les deux groupes, nous avons trouvé une expression accrue d'ensembles de gènes associés à des mécanismes de contre-régulation normalement observés dans l'activation immunitaire, notamment la différenciation des Treg et la signalisation des sirtuines. Dans les cas graves de COVID-19, une augmentation de la fréquence des Treg circulants est associée à de moins bons résultats, présumés secondaires à la suppression des réponses antivirales des lymphocytes T.
COVID-19-Voies de signalisation associées dans les reins COVID-19, ainsi que dans S-AKI(septicémie-IRA), nous avons trouvé des preuves d'augmentation de l'apoptose. Bien que l'apoptose soit potentiellement à médiation virale via les voies extrinsèques, la voie régulée à la hausse des céramides notée dans notre COVID-19 AKI(COVID-19 lésion rénale aiguë)couplée à la réduction des signaux de phosphorylation oxydative suggèrent que l'apoptose induite par les céramides via une perturbation mitochondriale pourrait jouer un rôle dans la mort des cellules tubulaires. Les mitochondries des cellules épithéliales tubulaires proximales des reins COVID-19 ont montré une vacuolisation et une distorsion marquées des crêtes, comme cela a été décrit précédemment. COVID -19 sévère comme suggéré par d'autres. La nécroptose, une voie de mort cellulaire immunogène qui peut éliminer les cellules infectées par le virus et mobiliser les réponses immunitaires innées et adaptatives pour restreindre la réplication du virus, était également plus profonde dans les reins COVID-19, par rapport à NS-AKI(septicémie-IRA). La nécroptose joue un rôle majeur dans les lésions pulmonaires causées par le SRAS-COV2 après une infection.26,30,31
FIGURE 4. Analyse transcriptomique.Les diagrammes en boîte montrent l'expression relative de certains ensembles de gènes d'annotation fonctionnelle entre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), l'insuffisance rénale aiguë (IRA), l'IRA liée à la septicémie (S-AKI) et l'IRA non liée à la septicémie (NS-AKI) . ENDAT, transcrits associés aux cellules endothéliales ; CMH, complexe majeur d'histocompatibilité ; Th1, cellule auxiliaire T de type 1 ; Treg, cellule T régulatrice.
COVID-19 AKI Ressemble à une IRA associée à une septicémie
Kellum et al6 et d'autres ont suggéré que COVID-19 AKI est très similaire à S-AKI(septicémie-IRA). Nos observations du dysfonctionnement microvasculaire, de l'inflammation et de la reprogrammation métabolique (diminution de la phosphorylation oxydative et augmentation de la signalisation des céramides) dans l'IRA COVID-19(COVID-19 lésion rénale aiguë)sont similaires aux mécanismes physiopathologiques fondamentaux décrits dans S-AKI(septicémie-IRA).1933,3 Nous résumons les principales conclusions de notre étude et établissons des comparaisons avec la littérature publiée dans COVID-AKI(COVID-19 lésion rénale aiguë)et S-AKI(septicémie-IRA)dans le tableau 4.19,26,29,31,3-38 Ces pathologies montrent des cibles thérapeutiques potentielles pour le COVID-19.
Limites de l'étude
La principale limite de l'étude actuelle est que, bien que nous ayons pu comparer les caractéristiques moléculaires de la pathologie liée au COVID-19-par rapport au S-AKI(septicémie-IRA)autopsies, nous n'avons pas été en mesure de comparer avec les autopsies de patients décédés d'autres IRA à médiation virale. Cela nécessite une planification et des études prospectives pour obtenir une préservation optimale des tissus d'autopsie pour les études omiques. Les artefacts de conservation notés dans les études ultrastructurales de tissus d'autopsie non COVID-19 archivés et fixés au formol de patients antérieurs n'ont pas permis de comparaison. De plus, l'analyse statistique n'a pas été ajustée pour les tests multiples et une taille d'échantillon plus grande aurait pu fournir une analyse de l'expression génique plus robuste. La force de notre étude est que nous avons pu effectuer une analyse morphologique détaillée et une approche de plateforme multi-omique pour étudier les lésions rénales graves liées au COVID-19 et établir des parallèles avec les lésions associées à la septicémie.
FIGURE 5. Analyse protéomique.(A) La carte thermique donne un aperçu global de l'expression différentielle des niveaux de protéines pour chaque gène individuel dans les trois cohortes d'insuffisance rénale aiguë (IRA). Protéines significativement surexprimées (rouge) ou sous-exprimées (bleu) à P<.05 are="" shown.="" (b)="" the="" ingenuity="" pathway="" analysis="" of="" differential="" protein="" expression="" in="" coronavirus="" disease="" 2019="" (covid-19)="" aki,="" sepsis-associated="" aki,="" and="" other="" aki="" controls="" is="" shown.="" eif2,="" eukaryotic="" initiation="" factor="" 2;="" mtor,="" mammalian="" target="" of="" rapamycin;="" nrf2,="" nuclear="" factor="" erythroid="" 2erelated="" factor="">
CONCLUSION
Cette série est consacrée aux résultats histopathologiques, ultrastructuraux et moléculaires rénaux chez les patients infectés par le SRAS-CoV-2, ce qui fournit des preuves d'une réponse immunitaire innée et importante des lymphocytes T. Les caractéristiques morphologiques et moléculaires de COVID-19 AKI(COVID-19 lésion rénale aiguë)ressemblent à ceux de S-AKI(septicémie-IRA). Le dysfonctionnement mitochondrial peut jouer un rôle central dans l'IRA COVID-19(COVID-19 lésion rénale aiguë).
TABLEAU 4. Comparaison morphologique et moléculaire de COVID-19 AKI à Sepsis AKI
RÉFÉRENCES
Hirsch JS, Ng JH, Ross DW, et al.Lésion rénale aiguëchez les patients hospitalisés avec COVID-19.Kidney Int 2020;98(I) :209-218.
Pei G.Zhang Z, Peng et al Atteinte rénale et pronostic précoce chez les patients atteints de pneumonie COVID-19.JAm Soc Nephrol. 2020;3I(6):1 I57-1I65.
Cheng Y, Luo R, WangK et al La maladie rénale est associée au décès à l'hôpital des patients atteints de COVID-19. Rein Int 2020 ;97(5) :829-838.
Kudos S.Batal lSantoiello D, et al Biopsie rénale découverte de patients hospitalisés atteints de COVD-19.JAm Soc Nephral.202031(9) :1959-1968.
Su H Yang M, Wan C, et al Analyse histopathologique rénale de 26 résultats post-mortem de patients atteints de COMD.19 en Chine. Rein Int. 2020;98(I) :219-227.
Santoriello D, Khairallah P, BombadkAS, et al Résultats de la pathologie rénale post-mortem chez les patients atteints de COVID.19.I'm Soc Nephrol.20203I9)2158-2167.