L'angioplastie rénale transluminale percutanée atténue les lésions mitochondriales rénales post-sténosées
Mar 18, 2022
Contact : Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com
L'angioplastie rénale transluminale percutanée atténue les lésions mitochondriales rénales post-sténosées chez les porcs atteints de sténose de l'artère rénale et de syndrome métabolique
Rahele A. Farahani, Mohsen Afarideh & et al.
Résumé
Objectif:Angioplastie rénale transluminale percutanée(PTRA) a été utilisé pour traiter la maladie rénovasculaire (RVD), une maladie chronique caractérisée par une ischémie rénale et des anomalies métaboliques. La lésion mitochondriale a été impliquée en tant que mécanisme pathogène central dans la RVD (maladie rénovasculaire), mais si elle peut être inversée par PTRA (Angioplastie rénale transluminale percutanée) reste incertain. Nous avons émis l'hypothèse que PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée)atténue les dommages mitochondriaux, les lésions rénales et les dysfonctionnements chez les porcs coexistants avec une sténose de l'artère rénale (RAS) et un syndrome métabolique (MetS).
Méthodes : Quatre groupes de porcs (n=6 chacun) ont été étudiés après 16 semaines de MetS et RAS (sténose de l'artère rénale) induits par le régime (MetS plus RAS), MetS plus RAS traités 4 semaines plus tôt avec PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée), et contrôles Lean et MetS Sham. Le débit sanguin rénal (RBF) et le taux de filtration glomérulaire (DFG) à rein unique ont été évalués in vivo avec plusieurs détecteurs CT, ainsi que la structure et la fonction mitochondriales tubulaires rénales et les lésions rénales ex vivo.
Résultats : PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée)la perméabilité de l'artère rénale a été restaurée avec succès, mais la pression artérielle moyenne est restée inchangée. Le RBF et le GFR du rein sténosé, qui ont chuté dans MetS plus RAS (sténose de l'artère rénale) par rapport à MetS, ont augmenté après PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée). La PTRA a atténué MetS plus RAS (sténose de l'artère rénale) induite par des anomalies structurelles mitochondriales dans les cellules tubulaires et les cellules endothéliales capillaires péritubulaires, a diminué la production mitochondriale de H202 et augmenté l'activité de la cytochrome-c oxydase-TV rénale et la production d'ATP. PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée)a également amélioré la densité capillaire microvasculaire et péritubulaire corticale et amélioré les lésions tubulaires et la fibrose tubulo-interstitielle dans lerein post-sténotique. Il est important de noter que les lésions mitochondriales rénales étaient en corrélation avec les lésions et les dysfonctionnements post-sténotiques.
Conclusion : La revascularisation rénale a atténué les lésions mitochondriales et amélioré l'hémodynamique et la fonction rénale chez le porcreins post-sténotiques. Cette étude suggère un nouveau mécanisme par lequel PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée)pourrait être relativement efficace pour améliorer les dommages mitochondriaux et améliorer la fonction rénale dans le MetS et le RAS (sténose de l'artère rénale) coexistants.
Mots clés : Maladie rénovasculaire ; Sténose de l'artère rénale ; Syndrome métabolique; mitochondries ; Hypertension; Revascularisation
Introduction
La maladie rénovasculaire (RVD) due à la sténose athéroscléreuse de l'artère rénale (RAS) est une cause fréquente d'hypertension secondaire qui survient plus fréquemment chez les personnes âgées et peut affecter jusqu'à 6,8 % des personnes âgées de plus de 65 ans (Hansen et al.. 2002).RVD (maladie rénovasculaire) représente un nombre important de nouveaux patients entrant dans des programmes de dialyse aux États-Unis et est associée à plusieurs complications cardiovasculaires potentiellement mortelles (Textor & Lerman, 2015)
Plusieurs essais cliniques, y compris l'essai Cardiovascular Outcomes for Renal Artery Lesions (CORAL) (Cooper et al.2014) ont révélé que la restauration du flux sanguin rénal (RBF) parangioplastie rénale transluminale percutanée(PTRA) dans la RVD (maladie rénovasculaire) ne confère pas d'avantage supplémentaire par rapport à la thérapie médicale conventionnelle en ce qui concerne la prévention des événements cardiovasculaires cliniques. Cependant, des études prospectives ont montré que le PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée)peut avoir d'importants avantages cliniques et potentiels de mortalité chez les patients à haut risque (Ritchie et al., 2014), restant une intervention thérapeutique facultative pour certains patients atteints de MRV (maladie rénovasculaire).
Le syndrome métabolique (MetS) est un groupe de facteurs de risque liés aux maladies cardiovasculaires qui accompagne souvent le RAS (sténose de l'artère rénale) et est associé à de mauvais résultats rénaux après
revascularisation (Davies et al, 2010). Les mets peuvent représenter plus de 50 % des patients se présentant pour une intervention rénale et sont associés à un bénéfice clinique rénal nettement réduit et à une progression accrue vers l'hémodialyse après une PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée)(Davies et al., 2010). Cependant, l'impact de PT(Angioplastie rénale transluminale percutanée)) sur les principaux mécanismes biologiques sous-jacents responsables de la progression de la maladie dans le MetS plus RAS (sténose de l'artère rénale) reste à élucider.
Les reins sont des organes à forte demande énergétique qui nécessitent un grand nombre de mitochondries, des organites à double membrane qui produisent de l'adénosine triphosphate (ATP) et régulent d'autres fonctions cellulaires importantes telles que la survie, la prolifération, l'apoptose et la génération d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) (McFarland , Taylor et Turnbull, 2007). Au cours de la dernière décennie, les preuves expérimentales accumulées impliquaient une lésion mitochondriale dans la pathogenèse du MetS et du RAS (sténose de l'artère rénale). Nous avons précédemment montré que les porcs atteints de RAS (sténose de l'artère rénale) et de MetS présentaient des anomalies structurelles et un dysfonctionnement significatifs des mitochondries rénales (Eirin et al., 2014 ; Eirin et al 2017). Nous avons également récemment découvert que la coexistence de RAS (sténose de l'artère rénale) et de MetS aggravait de manière synergique les dommages et le dysfonctionnement structurels des mitochondries, et contribuait aux lésions et aux dysfonctionnements structurels dans lerein post-sténotique(Nargesi, Zhang, et al, 2019). Cependant, si MetS plus RAS (sténose de l'artère rénale) induite par les lésions mitochondriales rénales peut être inversée par PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée)reste incertain. Par conséquent, la présente étude a testé l'hypothèse selon laquelle PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée)atténuerein post-sténotiquedommages mitochondriaux chez les porcs avec MetS et RAS coexistants (sténose de l'artère rénale).
Résultats
Six semaines après l'induction de RAS (sténose de l'artère rénale) et immédiatement avant PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée), les porcs MetS plus RAS non traités et les porcs MetS plus RAS assignés pour PTRA ont obtenu une sténose hémodynamiquement significative (79,2 % 4,7 % contre 73,3 % 5,6 %, p=0.44 ANOVA), et leur tension artérielle était élevée par rapport à Lean cochons(p<0.05 in="" all).="" table="" i="" summarizes="" the="" baseline="" characteristics="" and="" renal="" function="" in="" lean,="" mets,="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis),="" and="" mets+ras+ptra="" groups="" 4="" weeks="" later.="" bodyweight="" was="" elevated="" in="" all="" mets="" groups="" compared="" to="" lean,="" as="" were="" systolic,="" diastolic,="" and="" mean="" arterial="" pressure.="" circulating="" isoprostane="" levels="" were="" higher="" in="" mets="" compared="" to="" lean,="" and="" further="" and="" similarly="" increased="" in="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis)="" and="" mets+ras+ptra="" groups.="" contrarily,="" serum="" creatinine="" levels="" that="" were="" higher="" in="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis)="" compared="" to="" lean="" and="" mets,="" decreased="" in="">(Angioplastie rénale transluminale percutanée). Le volume du rein unique, le RBF et le DFG étaient plus élevés chez les porcs MetS par rapport aux porcs maigres, diminués chez les porcs MetS plus RAS (sténose de l'artère rénale), mais augmentés chez les porcs traités à la PTRA.
PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée) amélioration de la densité et de la structure des mitochondries rénales
L'immunoréactivité du marqueur mitochondrial TOM-20 apparaissait sous la forme d'accumulations granulaires denses dans le cytoplasme des cellules tubulaires rénales et était plus faible dans le MetS plus RAS (sténose de l'artère rénale) par rapport aux porcs Lean et MetS, mais s'améliorait chez les porcs traités au PTRA , indiquant une densité mitochondriale rénale améliorée. La surface et le périmètre mitochondriaux des cellules tubulaires rénales étaient plus élevés dans MetS plus RAS (sténose de l'artère rénale) par rapport à Lean et MetS, mais diminuaient dans MetS plus RAS plus PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée), tandis que la densité de la matrice mitochondriale des cellules tubulaires rénales qui diminuait dans MetS plus RAS (sténose de l'artère rénale) par rapport à Lean et MetS, augmentait chez les porcs traités à la PTRA. La surface et le périmètre mitochondriaux des podocytes étaient plus faibles dans les groupes MetS et MetS plus RAS par rapport aux groupes Lean et sont restés inchangés après PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée). Au contraire, la densité de la matrice mitochondriale des podocytes a légèrement diminué dans MetS par rapport à Lean, et a encore diminué de manière similaire dans MetS plus RAS (sténose de l'artère rénale) et MetS plus RAS plus PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée)les cochons. La zone et le périmètre mitochondriaux du PTCEC étaient plus élevés dans MetS plus RAS (sténose de l'artère rénale) par rapport à Lean et MetS, mais diminuaient dans MetS plus RAS plus PTRA, tandis que la densité de la matrice mitochondriale PTCEC diminuait dans MetS plus RAS (sténose de l'artère rénale) par rapport à Lean et MetS , augmenté chez les porcs traités au PTRA.
PTRA (angioplastie rénale transluminale percutanée) a amélioré la fonction mitochondriale rénale
La production de H202 dans les mitochondries isolées était élevée dans le MetS et augmentait encore dans le MetS plus RAS (sténose de l'artère rénale), mais diminuait chez les porcs traités au MetS plus RAS plus PTRA. L'activité COX-IV mitochondriale et la génération d'ATP ont diminué dans MetS par rapport à Lean et ont encore diminué dans MetS plus RAS (sténose de l'artère rénale), améliorées dans PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée)- porcs traités.
PTRA (angioplastie rénale transluminale percutanée) a amélioré la microvascularisation rénale
La densité spatiale des microvaisseaux corticaux a diminué dans MetS et a encore diminué dans MetS plus RAS (sténose de l'artère rénale), mais s'est améliorée dans MetS plus RAS plus PTRA. La tortuosité microvasculaire (indiquant l'immaturité) était plus élevée dans MetS par rapport à Lean et encore augmentée dans MetS plus RAS (sténose de l'artère rénale), mais normalisée dans PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée)-traités, tandis que la densité capillaire péritubulaire a diminué dans le MetS et a encore diminué dans le MetS plus le RAS s'est amélioré chez les porcs traités au PTRA.
PTRA (angioplastie rénale transluminale percutanée) a amélioré les lésions tubulaires et la fibrose
La production de superoxyde rénal a augmenté dans MetS par rapport à Lean, et a augmenté de manière similaire dans MetS plus RAS (sténose de l'artère rénale) et MetS plus RAS (sténose de l'artère rénale) plus PTRA. Cependant, la lésion tubulaire était plus élevée dans MetS par rapport à Lean, encore augmentée dans MetS plus RAS (sténose de l'artère rénale), mais diminuée dans PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée)porcs traités, tout comme la fibrose tubulo-interstitielle. Au contraire, le score glomérulaire a augmenté de manière similaire dans MetS plus RAS et MetS plus RAS plus PTRA par rapport à Lean et MetS.
Lésions mitochondriales rénales corrélées à une lésion post-sténotique
La densité globale des mitochondries rénales était directement corrélée au DFG du rein sténosé, tandis que la densité de la matrice cellulaire tubulaire rénale était inversement corrélée à la lésion tubulaire post-sténosée. Une corrélation inverse a également été trouvée entre la surface mitochondriale du PTCEC et le nombre de capillaires péritubulaires dans le rein ischémique. De plus, la génération d'ATP mitochondriale était inversement corrélée à la fibrose tubulo-interstitielle.
Discussion
La présente étude montre que la revascularisation rénale est capable d'atténuer les lésions mitochondriales dans lerein post-sténotiquede porcs avec MetS et RAS coexistants (sténose de l'artère rénale). Nous avons trouvé que PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée) qui a restauré avec succès la perméabilité de l'artère rénale et amélioré le RBF et le GFR 4 semaines plus tard, a également atténué les anomalies structurelles mitochondriales induites par MetS plus RAS (sténose de l'artère rénale) et la production de ROS, et amélioré la bioénergétique. La revascularisation rénale a également amélioré la densité capillaire microvasculaire et péritubulaire corticale et amélioré les lésions tubulaires et la fibrose tubulo-interstitielle dans lerein post-sténotique. Il est important de noter que les lésions mitochondriales rénales étaient en corrélation avec les lésions et les dysfonctionnements post-sténotiques, soulignant le rôle des lésions mitochondriales dans la genèse des lésions rénales dans MetS plus RAS. Par conséquent, ces observations suggèrent un potentiel thérapeutique important pour PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée) dans l'amélioration des dommages mitochondriaux et l'amélioration de la fonction rénale dans le MetS expérimental chronique plus RAS (sténose de l'artère rénale).
Le RAS (sténose de l'artère rénale) reste un contributeur majeur à l'insuffisance rénale terminale, associée à une accélération des lésions rénales, à une hypertension secondaire, à une insuffisance cardiaque et à une augmentation de la mortalité cardiovasculaire (Conlon, Little, Pieper et Mark, 2001). Plusieurs essais cliniques prospectifs randomisés, y compris l'essai CORAL (Cooper et al.2014), l'essai Angioplasty and Stenting for Renal Artery Lesions (ASTRAL) (Investigators et al., 2009) et l'essai Stent Placement and Blood Pressure and Lipid- L'essai de réduction pour la prévention de la progression de la dysfonction rénale causée par la sténose ostiale athéroscléreuse de l'artère rénale (STAR) (Bax et al, 2009) a montré que le stenting de l'artère rénale avec PTRA (Angioplastie rénale transluminale percutanée) entraîne une récupération limitée et irrégulière de la fonction rénale et ne confère pas d'avantages supplémentaires par rapport à la thérapie médicale conventionnelle (Herrmann, Saad et Textor, 2015). Cependant, des études récentes suggèrent que PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée) pourraient conférer des avantages cliniques et potentiels de mortalité chez les patients à haut risque, tels que ceux présentant un œdème pulmonaire éclair, une hypertension réfractaire ou une fonction rénale en déclin rapide (Ritchie et al., 2014). Pourtant, les mécanismes sous-jacents aux bénéfices rénaux potentiels de la revascularisation restent largement inconnus.
Le RAS (sténose de l'artère rénale) a été étroitement associé à des dommages structurels et fonctionnels des mitochondries, qui occupent une partie substantielle du volume cytoplasmique des cellules tubulaires rénales pour fournir de l'énergie pour le transport actif et maintenir l'homéostasie cellulaire (McFarland et al., 2007 ; Pfaller & Rittinger, 1980). Dans le RAS porcin (sténose de l'artère rénale), larein post-sténotiqueprésente des dommages et un dysfonctionnement structurels mitochondriaux, associés à une hypoxie rénale, un stress oxydatif, une perte microvasculaire, une fibrose et un dysfonctionnement rénal (Eirin et al., 2014 ; Eirin, Li, et al, 2012). De plus, la superposition de MetS, qui est associée à de mauvais résultats rénaux après PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée)(Davies et al., 2010), amplifie les dommages mitochondriaux et le dysfonctionnement rénal dans le rein sténosé du porc, impliquant des altérations structurelles et fonctionnelles mitochondriales dans la pathogenèse de la MRV (maladie rénovasculaire) (Nargesi, Zhang, et al., 2019).
Dans la présente étude, nous avons profité d'un grand modèle animal de MetS et RAS coexistants (sténose de l'artère rénale) (Eirin et al., 2015) pour explorer l'impact de la revascularisation rénale surrein post-sténotiquemitochondries. Nous avons émis l'hypothèse que la sécurisation de la perméabilité artérielle rénale avec PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée)pourrait être une stratégie efficace pour préserver la structure mitochondriale et la bioénergétique, et atténuer les lésions parenchymateuses et le dysfonctionnement du rein sténosé. Nous avons constaté que la revascularisation augmentait le contenu mitochondrial rénal (immunoréactivité TOM-20) et atténuait, bien que non normalisé, le gonflement des cellules tubulaires rénales et des mitochondries PTCEC (diminution de la surface et du périmètre mitochondriaux) et le remodelage des crêtes (augmentation de la densité de la matrice). la zone et le périmètre mitochondriaux des podocytes étaient également réduits dans tous les groupes MetS, plaidant contre un impact supplémentaire majeur de la RAS (sténose de l'artère rénale) sur la forme mitochondriale des podocytes, et la densité de la matrice mitochondriale des podocytes ne s'est pas améliorée dans MetS plus RAS plus PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée)les cochons. Néanmoins, PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée)augmentation de l'activité COX-IV et de la production d'ATP dans des mitochondries rénales isolées. Étant donné que les mitochondries sont la principale source d'ATP dans les cellules tubulaires rénales, il est probable que l'augmentation de la densité mitochondriale et l'atténuation des dommages structurels mitochondriaux des cellules tubulaires rénales auraient pu contribuer à améliorer la bioénergétique mitochondriale chez les porcs traités au PTRA. Alternativement, l'amélioration de la production rénale mitochondriale de H202, qui endommage plusieurs composants structurels mitochondriaux et compromet la synthèse d'ATP (Bao et al., 2009), pourrait avoir partiellement contribué à améliorer la bioénergétique mitochondriale chez les porcs MetS plus RAS plus PTRA.
Fait intéressant, malgré l'atténuation de la production de H202, PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée)n'a pas réussi à améliorer le stress oxydatif rénal, comme en témoigne l'augmentation de la production in situ d'anion superoxyde. Le stress oxydatif rénal a un impact direct sur la circulation rénale sténosée à de nombreux niveaux, des branches principales de l'artère rénale aux petits capillaires péritubulaires (Chade, 2013). favorise la prédominance des vasoconstricteurs, tels que l'endothéline-1 ou l'angiotensine-II (Zhu et al.2004a). Néanmoins, la densité microvasculaire qui a diminué dans MetS plus RAS (sténose de l'artère rénale), s'est améliorée dans PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée)porcs traités, tout comme la maturité des vaisseaux (reflétée par une diminution de la tortuosité des vaisseaux), suggérant que la restauration de la perméabilité de l'artère rénale améliorait l'architecture microvasculaire dans lerein post-sténotique. De plus, le nombre de capillaires péritubulaires qui ont diminué dans MetS plus RAS (sténose de l'artère rénale) par rapport à Lean et MetS, a augmenté après PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée), peut-être en raison de la préservation de la morphologie mitochondriale PTCEC. En effet, la zone mitochondriale PTCEC est inversement corrélée au nombre de capillaires péritubulaires dans le rein ischémique, soutenant l'idée que la préservation des mitochondries PTCEC pourrait contribuer à améliorer les dommages vasculaires rénaux induits par la RVD (maladie rénovasculaire). Ces résultats sont conformes à nos précédents observations chez le porc RAS (sténose de l'artère rénale) que les stratégies de traitement, telles que la supplémentation avec l'inhibiteur de la protéine I chimiotactique des monocytes, sont capables de préserver la microvasculature rénale et la fonction rénale sans malgré l'hypertension et le stress oxydatif vasculaire (Zhu et al., 2009).
PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée)a également atténué les lésions tubulaires et diminué la fibrose tubulo-interstitielle, peut-être en partie parce que la revascularisation a préservé la morphologie et la fonction mitochondriales des cellules tubulaires rénales. Ceci est cohérent avec notre observation selon laquelle la densité de la matrice mitochondriale des cellules tubulaires rénales et la génération d'ATP étaient inversement corrélées à la lésion tubulaire post-sténotique et à la fibrose tubulo-interstitielle, respectivement. Cependant, le nombre de glomérules sclérosés dans le rein sténosé était également plus élevé chez les porcs MetS plus RAS et MetS plus RAS plus PTRA, probablement en partie parce que la revascularisation rénale n'a pas réussi à améliorer la morphologie mitochondriale des podocytes.
Notamment, la revascularisation rénale a augmenté le volume du rein sténosé, le RBF et le GFR, et a diminué les taux de créatinine sérique. Plusieurs mécanismes peuvent expliquer l'amélioration du RBF et du GFR malgré une hypertension rénovasculaire soutenue et un degré similaire de sténose dans notre étude, comme l'abrogation des voies de signalisation pro-fibrotiques (Warner et al., 2012), qui peuvent avoir préservé la respiration mitochondriale ( Dimeloe et al. 2019) et la préservation de la densité microvasculaire corticale rénale, un déterminant important de la fonction rénale dans lerein post-sténotique(Chade, 2013). Fait intéressant, nous avons constaté que la densité mitochondriale était directement corrélée au DFG du rein sténosé, ce qui suggère que la préservation du contenu mitochondrial rénal aurait pu contribuer dans une certaine mesure à améliorer la fonction rénale au-delà de la lésion sténosée. Cependant, la pression artérielle était également élevée dans les groupes MetS plus RAS (sténose de l'artère rénale), probablement en raison du recrutement de mécanismes de pression supplémentaires, tels que les isoprostanes circulants. Les isoprostanes systémiques sont des produits d'oxydation qui peuvent induire directement des réponses vasculaires anormales, à la fois in vivo et in vitro. L'infusion d'isoprostanes chez les porcs hypercholestérolémiques augmente la pression artérielle et le stress oxydatif (Wilson et al., 1999). Ces vasoconstricteurs puissants ont également été impliqués dans le maintien de l'hypertension rénovasculaire chronique (Lerman et al., 2001). Semblable à la production de ROS tissulaire, PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée)n'a pas diminué les niveaux d'isoprostane. Par conséquent, PTRA n'a pas réussi à atténuer les effets directs d'une sensibilité accrue aux isoprostanes vasoconstricteurs pour maintenir l'hypertension dans MetS plus RAS (sténose de l'artère rénale).
Dans l'ensemble, l'étude actuelle suggère un nouveau mécanisme par lequel PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée)pourrait être relativement efficace dans la coexistence du MetS et du RAS (sténose de l'artère rénale). Nous avons précédemment montré dans le RAS athéroscléreux (sténose de l'artère rénale) que le PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée)n'a pas réussi à améliorer la fonction mitochondriale ou rénale (Eirin et al., 2014). L'observation que PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée)semble être à court terme plus efficace dans le MetS plus RAS que dans le RAS athéroscléreux (sténose de l'artère rénale) est intéressante. Contrairement au RAS (sténose de l'artère rénale), les MetS se caractérisent par une augmentation du volume rénal, du RBF et du DFG par rapport aux porcs maigres, probablement en raison de leur poids corporel plus élevé et de leur hyperfiltration (Einin et al., 2017 ; Pawar et al., 2015). Il est possible que l'hyperfiltration induite par le MetS dans ce modèle ait masqué l'impact hémodynamique du RAS sur la structure et la fonction des mitochondries rénales sténosées, favorisant paradoxalement leur réponse à la revascularisation rénale. Cependant, il est important de noter que PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée)amélioré, mais non normalisé, ni fonction rénale ni mitochondriale. Il est possible que les thérapies mitoprotectrices adjuvantes puissent exercer des avantages supplémentaires pour préserver l'intégrité et la fonction mitochondriales dans le rein ischémique et améliorer ou restaurer davantage les résultats rénaux après PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée). L'incapacité à restaurer la fonction rénale implique également que la modulation de mécanismes pathogènes supplémentaires (par exemple, inflammation rénale, remodelage vasculaire, etc.) dans MetS plus RAS (sténose de l'artère rénale) pourrait être nécessaire pour restaurer la fonction rénale sténosée.
Enfin, pour mieux caractériser le rôle de la revascularisation rénale pour protégerrein post-sténotique, nous avons comparé les effets du traitement antihypertenseur, de la cytoprotection et de la PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée)sur la pression artérielle, l'hémodynamique rénale et les voies de blessures dans les modèles porcins (tableau 3). Nous avons précédemment montré qu'un régime de 4- semaines de traitement médical standard avec du valsartan ou une trithérapie (réserpine, hydralazine et hydrochlorothiazide) après 10 semaines de RAS unilatéral porcin (sténose de l'artère rénale) diminuait la pression artérielle, le stress oxydatif rénal, et la fibrose, et amélioré la microvascularisation intra-rénale et l'angiogenèse (Zhang et al., 2013). Cependant, ni le valsartan ni la trithérapie n'ont amélioré le RBF et le GFR du rein sténosé, ce qui confirme l'utilité de la PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée)pour améliorer l'hémodynamique rénale et la fonction au-delà d'une lésion sténosée. Nous avons également précédemment montré chez le porc RAS (sténose de l'artère rénale) qu'après 4 semaines de traitement avec l'élamiprétide (ELAM), un peptide ciblant les mitochondries qui préserve la structure et la fonction des mitochondries,rein post-sténotiquel'angiogenèse, la densité microvasculaire, le RBF et le GFR se sont améliorés et la fibrose a diminué (Eirin et al., 2014). Ces effets salutaires étaient similaires à ceux observés dans l'étude actuelle chez les porcs traités au MetS plus RAS plus PTRA. Par conséquent, les lésions mitochondriales rénales pourraient jouer un rôle important dans la pathogenèse des lésions et des dysfonctionnements rénaux induits par Ras et pourraient être un déterminant important des résultats rénaux après PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée).
Notre étude est limitée par la courte durée de la maladie et l'utilisation d'animaux relativement jeunes, ce qui peut expliquer en partie l'écart des résultats rénaux après PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée)par rapport à la RVD humaine (maladie rénovasculaire). Pourtant, notre modèle imite l'interaction synergique entre les composants RAS (sténose de l'artère rénale) et MetS de la RVD humaine. Bien que PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée)lésion mitochondriale atténuée et amélioration de l'hémodynamique et de la fonction rénales dans lerein post-sténotique, il n'a pas réussi à améliorer la TA en 4 semaines, ce qui est similaire à l'observation selon laquelle la revascularisation rénale chez l'homme ne diminue pas systématiquement la TA. Des études futures sont nécessaires pour établir la persistance des effets bénéfiques du PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée)sur les mitochondries rénales sur de plus longues périodes de temps et chez l'homme.
En résumé, notre étude montre que la revascularisation rénale améliore le DFG et améliore les lésions tubulaires et la fibrose tubulo-interstitielle dans le rein sténosé des porcs MetS plus RAS (sténose de l'artère rénale). Cela a été associé à des anomalies structurelles mitochondriales rénales atténuées et à la production de ROS et à une bioénergétique améliorée. De plus, nous avons constaté que le contenu, la morphologie et la fonction des mitochondries rénales pourraient être des déterminants importants des lésions et des dysfonctionnements rénaux après PTRA.(Angioplastie rénale transluminale percutanée). Par conséquent, notre étude suggère un rôle important pour les mitochondries dans le maintien du DFG et la diminution des dommages structurels rénaux dans le MetS plus RAS (sténose de l'artère rénale) et soutient l'exploration de stratégies mitoprotectrices pour préserver la structure et la fonction durein post-sténotique. D'autres études sont nécessaires pour confirmer l'efficacité du PTRA(Angioplastie rénale transluminale percutanée)pour atténuer les lésions mitochondriales rénales dans le MetS expérimental plus RAS (sténose de l'artère rénale) et RVD humain (maladie rénovasculaire).
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