Le glycocalyx endothélial en tant que cible de l'ischémie et des lésions de reperfusion dans la transplantation rénale - Où en sommes-nous allés jusqu'ici ?
Mar 20, 2022
Contact : Audrey Hu Whatsapp/hp : 0086 13880143964 E-mail :audrey.hu@wecistanche.com
Anila Duni1, Vassilios Liakopoulos2, Vasileios Koutlas3, Charalampos Pappas1, Michalis Mitsis3 etEvangelia Dounousi1,*
Résumé:
Les dommages du glycocalyx endothélial à la suite d'une ischémie et/ou d'une lésion de reperfusion (IRI) aprèsun reintransplantationest sous le feu des projecteurs de la recherche en raison d'associations potentielles avec une fonction retardée du greffon, un rejet aigu ainsi qu'un dysfonctionnement à long terme de l'allogreffe. La désintégration du glycocalyx endothélial induite par l'IRI est l'événement crucial qui expose les cellules endothéliales dénudées à d'autres dommages inflammatoires et oxydatifs. Le but de notre revue est de présenter les données actuellement disponibles concernantcomplexeliens entre la perte des composants du glycocalyx, tels que le syndécane -1, l'hyaluronane, l'héparane sulfate et le CD44, avec l'activation de réponses complexes du système immunitaire, notamment les récepteurs de type péage, les cytokines et les facteurs de transcription pro-inflammatoires. Des preuves sur les modes de protection du glycocalyx endothélial et par la suite le maintien de la perméabilité endothéliale ainsi que de nouvelles molécules néphroprotectrices telles que la sphingosine-1 phosphate (S1P) sont également décrites. Bien que les progrès technologiques rendent possible la visualisation et l'analyse du glycocalyx endothélial, les preuves actuellement disponibles sont principalement expérimentales. Les progrès continus dans la compréhension de l'impact complexe de l'IRI sur le glycocalyx endothélial ouvrent une nouvelle ère de recherche dans le domaine deorganetransplantationet les études cliniques sont de la plus haute importance pour l'avenir.
Mots clés: un reintransplantation; glycocalyx endothélial; une ischémie et/ou une lésion de reperfusion ; inflammation; réponses immunitaires
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1. Introduction
Un reintransplantation, le traitement de choix du stade terminalun reinmaladie, est associée à des améliorations remarquables du pronostic des patients, y compris la survie, les résultats cardiovasculaires et la qualité de vie, par rapport à la dialyse [1,2]. Malgré des tendances à l'amélioration tenables concernant la survie à long terme des allogreffes rénales, les taux de perte chronique de greffon suivant la première année suivanttransplantationrestent considérables [3,4]. Outre les coupables immunologiques, notamment l'incompatibilité et la sensibilisation de l'antigène leucocytaire humain (HLA), le type de donneur de rein, l'immunosuppression à long terme, ainsi que les comorbidités telles que l'hypertension artérielle et la dyslipidémie, de vastes études suggèrent que des facteurs périopératoires sont impliqués dans le risque accru de échec à long terme de l'allogreffe [5–11]. Ischémie et/ou lésion de reperfusion (IRI) dans le reintransplantationest au premier plan en tant que facteur de risque critique associé non seulement à des complications précoces telles qu'un retard de la fonction du greffon dans le cadre d'une nécrose tubulaire aiguë post-ischémique, mais également à un rejet aigu et à un dysfonctionnement à long terme de l'allogreffe [12]. L'IRI, au moins dans une certaine mesure, est un phénomène inévitable survenant lors d'une transplantation rénale. Bien que le terme désigne à la base une perturbation du sang, il existe néanmoins une multitude de voies physiopathologiques entrelacées sous-jacentes aux implications pathologiques et cliniques complexes de cette entité [13-15].
De nombreuses informations sont disponibles dans la littérature concernantun reinIRI, comprenant de nombreuses études expérimentales et cliniques qui tentent de faire la lumière sur les mécanismes complexes impliqués dans sa pathogenèse ainsi que sur ses principales cibles, l'endothélium vasculaire et les cellules épithéliales tubulaires rénales. Entre autres, la structure de type gel riche en glucides chargée négativement connue sous le nom de glycocalyx endothélial, qui se trouve à l'interface entre le sang et l'endothélium, a fait l'objet de recherches approfondies, en raison de son rôle fondamental dans le maintien de l'homéostasie endothéliale. . Glycocalyx ne doit pas être considéré comme un simple mélange de protéoglycanes, de glycoprotéines et de glycolipides. Il joue un rôle modulateur essentiel dans la fonction endothéliale, non seulement en raison de ses propriétés biomécaniques qui régulent la transduction des contraintes de cisaillement vers l'endothélium, mais également en raison de sa composition, qui comprend des protéines impliquées dans l'attachement et la migration cellulaire, des facteurs de croissance, des chimiokines, des médiateurs de stress oxydatif et facteurs de coagulation [16].
2. Objectifs et méthodes
Le but de notre revue est de présenter les données actuellement disponibles concernant les liens complexes entre l'excrétion des composants du glycocalyx, tels que le syndécane-1, l'hyaluronane, l'héparane sulfate et le CD44, avec l'activation de réponses complexes du système immunitaire, y compris le péage- comme les récepteurs, les cytokines et les facteurs de transcription pro-inflammatoires. Des preuves sur les modes de protection du glycocalyx endothélial et par la suite le maintien de la perméabilité endothéliale ainsi que de nouvelles molécules néphroprotectrices telles que la sphingosine-1phosphate (S1P) sont également décrites. En conséquence, nous avons recherché dans les bases de données électroniques, y compris PubMed, Medline et Cochrane, toutes les publications sur les organes solidestransplantationouun rein/transplantation rénale, et lésion d'ischémie et de reperfusion et aiguëun reinblessure et glycocalyx endothélial, syndécane, hyaluronane, sulfate d'héparane, CD44, jusqu'en novembre 2020. Nous avons inclus des études cliniques expérimentales et originales. De plus, nous avons recherché manuellement les références de chaque étude pertinente et examiné les articles en vue d'une publication supplémentaire.
3. IRI en un coup d'œil
Les lésions d'ischémie et de reperfusion représentent un défi invariable et majeur pendant la période périopératoire chezun reintransplantation. Le cheminement temporel des événements qui déterminent l'étendue de l'IR dans ce contexte, depuis la mort cérébrale et l'hyperactivité du système nerveux sympathique associée, jusqu'à l'ischémie chaude après clampage des vaisseaux rénaux et l'ischémie froide après réfrigération du greffon jusqu'à l'implantation du greffon et la reperfusion, ont un point commun dénominateur qui est défini par la réduction de l'apport d'oxygène et de nutriments au tissu rénal [13]. Le passage à la glycolyse anaérobie qui s'ensuit ne parvient pas à répondre aux demandes énergétiques des cellules rénales, entraînant une fuite d'enzymes lysosomes due à la perturbation de la membrane lysosomale, à l'inhibition de l'activité Na plus / K plus / ATPase et à une surcharge en calcium dans le cytoplasme. 14,17–19]. Paradoxalement, le processus de reperfusion lui-même dans le cadre de ce milieu ischémique déclenche la génération d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et l'activation d'enzymes protéolytiques dépendantes du calcium intracellulaires, perpétuant ainsi d'autres dommages [20,21]. L'approche simpliste décrite ci-dessus est un processus universel commun à toutes les cellules exposées à un environnement ischémique ; cependant, cela implique la participation et l'intégration de plusieurs voies cellulaires et moléculaires distinctes, y compris des programmes de mort cellulaire tels que l'autophagie, la nécroptose et l'apoptose, l'activation de la cascade pro-inflammatoire, le dysfonctionnement endothélial se manifestant par une expression accrue de molécules d'adhésion vasoactives et vasculaires et amplification du stress oxydatif [22–28].
Le système immunitaire inné et en particulier l'activation du récepteur de type péage (TLR) -4 sur les globules blancs ainsi que sur les cellules tubulaires endothéliales et rénales joue un rôle clé dans l'IRI, conduisant à une cascade d'expression accrue de facteurs de transcription pro-inflammatoires , NF-kB et protéine activatrice 1. Régulation à la hausse des molécules d'adhésion, y compris la molécule d'adhésion cellulaire intracellulaire (ICAM-1), la molécule d'adhésion cellulaire vasculaire VCAM-1 et la sélectine E, qui facilitent la migration et l'infiltration des leucocytes , augmentent encore la réponse inflammatoire et l'activation du système immunitaire [15,29–31]. Il a été démontré que l'activation du TLR-4 favorise la libération des principales cytokines pro-inflammatoires telles que l'interleukine (IL)-6, l'IL-1, le facteur de nécrose tumorale (TNF) et les médiateurs chimiotactiques telles que la protéine inflammatoire des macrophages-2 (MIP-2) et la protéine chimioattractante des monocytes-1 (MCP-1) [32]. De plus, il existe une interaction entre la signalisation TRL et le système du complément dans l'IRI avec les protéines kinases activées par les mitogènes (MAPK) servant de chaînes de liaison entre les deux systèmes [15, 33]. De plus, suite à la reconnaissance des débris cellulaires libérés dans le cadre d'une lésion cellulaire, les soi-disant modèles moléculaires associés au danger (DAMP), les TLR activent non seulement la réponse inflammatoire comme décrit ci-dessus, mais incitent les cellules dendritiques à effectuer leur présentation d'antigène. rôle aux lymphocytes B et T du système immunitaire adaptatif [34]. Dans le cadre de l'IRI, le TLR rénal -4 reconnaît, entre autres ligands endogènes, les molécules de la matrice extracellulaire et le glycocalyx tels que le biglycane, l'hyaluronane et l'héparane sulfate [35–37].
Les espèces réactives de l'oxygène sont des composants essentiels de la pathogenèse de l'IRI. La dérégulation ischémique de la fonction mitochondriale provoque très probablement une épidémie de libération de ROS due à l'activation de la xanthine oxydase et de la nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH) oxydase après la reperfusion et la réinstallation d'une oxygénation tissulaire appropriée. Un déséquilibre entre la formation de ROS et d'espèces azotées réactives (RNS) et les réponses du système antioxydant endogène s'ensuit, entraînant des dommages oxydatifs et une activation supplémentaire de l'inflammation ainsi que l'expression de médiateurs pro-apoptotique, perpétuant ainsi un cercle vicieux [28,38-41]. . Il a été démontré que les sous-produits métaboliques intracellulaires accumulés pendant la phase d'ischémie, tels que le succinate, perturbent davantage le transport d'électrons mitochondrial et induisent la génération de superoxyde [42].
Les facteurs inductibles par l'hypoxie (HIF), HIF-1 et HIF-2, sont des facteurs de transcription qui ont attiré beaucoup d'attention en raison de leur rôle potentiellement bénéfique dans l'IRI [15,43]. Les protéines de Von Hippel-Lindau et du domaine prolyl hydroxylase (PHD) sont associées à la dégradation du HIF dans des conditions de normoxie [43]. D'autre part, le HIF est stabilisé par l'hypoxie, régulant ainsi l'adaptation des tissus à de telles conditions par la transcription de gènes cibles, y compris ceux associés à la glycolyse, la production de facteurs angiogéniques tels que le VEGF et la production d'érythropoïétine [43]. Il convient de noter que HIF-1 régule à la hausse l'expression de TLR4 dans les macrophages en réponse au stress hypoxique, tandis que les ROS interviennent dans la régulation de HIF-1 par des voies distinctes, notamment l'inhibition des propyl hydroxylases, la modification post-traductionnelle de HIF{{11 }} une protéine par le processus de nitrosation, ainsi qu'indirectement par l'implication de miR-21, miR-210 et de médiateurs inflammatoires [44,45].
Une cible majeure de l'IRI et des processus pathogènes associés est la dysfonction endothéliale vasculaire, se manifestant par un gonflement des cellules endothéliales, une dégradation du cytosquelette endothélial, une perte de l'intégrité de la couche endothéliale ainsi qu'une dégradation du glycocalyx qui sera élaborée ultérieurement en détail [46,47]. L'événement culminant est la transition endothéliale-mésenchymateuse (EndMT), au cours de laquelle les cellules endothéliales présentent un phénotype similaire aux cellules mésenchymateuses, démontré par une propension accrue à augmenter la production de matrice extracellulaire et les propriétés migratoires [48,49].
4. Un aperçu du glycocalyx endothélial
Le squelette du glycocalyx endothélial est constitué de protéoglycanes avec leurs chaînes polysaccharidiques de glycosaminoglycanes (GAG) ainsi que de glycoprotéines et de glycolipides [16, 50]. Les principaux constituants GAG sont le sulfate d'héparane (HS) et le sulfate de chondroïtine (HS) qui sont attachés aux protéoglycanes tandis que l'acide hyaluronique (HA) se lie directement au CD44, une glycoprotéine transmembranaire. La famille des syndécanes (comprenant le syndécane-1, le syndécane-2, le syndécane-3 et le syndécane-4) représente des protéoglycanes à domaine transmembranaire unique alors que le glypicane-1 est un extracellulaire glycoprotéine HS ancrée au glycosylphosphatidylinositol (GPI) [51]. De plus, le perlécane et le biglycane sont des formes solubles de protéoglycanes qui résident dans la matrice du glycocalyx sans être attachés à la membrane des cellules endothéliales. Il a été démontré que l'épaisseur et la composition du glycocalyx diffèrent entre divers organes, sites anatomiques vasculaires et même dans les lits capillaires fenêtrés par rapport aux non fenestrés, ce qui pourrait à son tour déterminer les propriétés hétérogènes du glycocalyx respectivement [16, 52]. La contrainte de cisaillement vasculaire et le sphingosine-1-phosphate (S1P), un phospholipide qui participe aux voies de signalisation médiées par les récepteurs couplés aux protéines G, semblent être des déterminants et des régulateurs importants de la structure et de la fonction du glycocalyx [53].
De plus, les glycoprotéines sont également considérées comme des constituants fonctionnels essentiels du glycocalyx, car elles s'ajoutent à ses diverses fonctions biologiques [51]. Les principales classes de glycoprotéines comprennent les molécules d'adhésion des cellules endothéliales et les composants du système de coagulation et de fibrinolyse [51]. En conséquence, la sélectine E et la sélectine P médient l'interaction entre les globules blancs et les cellules endothéliales, tandis que les intégrines médient l'interaction de l'endothélium avec les composants de la matrice extracellulaire [54, 55]. ICAM-1 et -2, ainsi que VCAM-1, appartiennent à la superfamille des immunoglobulines des glycoprotéines transmembranaires qui servent de ligands aux intégrines sur les globules blancs et les plaquettes, participant ainsi au trafic leucocytaire, y compris le recrutement et l'extravasation vers les sites enflammés [51, 56]. Le récepteur du facteur von Willebrand ou autrement le complexe glycoprotéine Ib-IX–V et la thrombomoduline, un cofacteur de la thrombine et un anticoagulant naturel représentent, entre autres, des protéines liées à la membrane du glycocalyx endothélial avec un rôle régulateur dans la coagulation et la fibrinolyse.
Outre les protéines ancrées à la membrane cellulaire, il existe une abondance de nombreuses molécules d'origines diverses (par exemple, plasma, cellules endothéliales, etc.) résidant dans le microenvironnement du glycocalyx. Ces composants solubles comprennent des enzymes appartenant au système de défense de l'organisme contre les ROS (superoxyde dismutase), les interleukines, le facteur de croissance des fibroblastes (FGF) et le facteur de croissance transformant b (TGFb), la lipase LDL, et des membres de la cascade de la coagulation comme l'antithrombine III. , et inhibiteur du facteur de la voie tissulaire [51].
Reconnaissant la complexité du glycocalyx endothélial, il est facile de comprendre ses propriétés pléiotropes en tant que transducteur des forces de contrainte de cisaillement vasculaire dans les cellules endothéliales, un régulateur de la perméabilité vasculaire, un modulateur des réponses inflammatoires et du stress oxydatif, ainsi qu'un régulateur de hémostase [51].
Les données expérimentales de la littérature suggèrent que le glycocalyx endothélial est un composant important de la barrière de filtration glomérulaire [16]. Ainsi, non seulement son maillage de GAG chargés négativement et de résidus d'acide sialique de glycoprotéines fournit à la fois une barrière sélective de charge et de taille, mais il a été démontré que les fenêtres endothéliales glomérulaires sont remplies de HA, ce qui empêche l'albumine de traverser la paroi capillaire glomérulaire. [52,57]. La suppression endothéliale de la hyaluronane synthase 2 (Has2) chez la souris est associée à la mésangiolyse, à la raréfaction capillaire glomérulaire, à la glomérulosclérose et à l'albuminurie, des résultats ayant des implications directes dans plusieurs modèles de maladies, y compris la néphropathie diabétique [57].
De même, des souris déficientes en enzyme N-désacétylase-N-sulfotransférase (Ndst), qui module la structure HS, semblent être protégées de l'influx leucocytaire glomérulaire, dans un modèle expérimental de néphrite basale anti-glomérulaire [58].
De plus, il a été démontré que HA, HS et glypican -1 sont nécessaires à la réponse vasoactive des cellules endothéliales au stress de cisaillement et en particulier par le transfert de forces au cytosquelette d'actine ainsi que par l'oxyde nitrique synthase endothéliale ( eNOS) activation et génération d'oxyde nitrique (NO) [53, 59, 60].
Il convient de noter que le processus d'étude du glycocalyx endothélial ex vivo et in vitro est une tâche difficile en raison de sa fragilité de structure ainsi que des difficultés techniques dans la préparation des résultats. Les marqueurs circulants du glycocalyx endothélial pourraient constituer des alternatives intéressantes, comme cela se produit avec l'excrétion pathologique du glycocalyx dans divers modèles de maladie [16].
5. Dommages à l'IRI et au glycocalyx dans la transplantation rénale
Les dommages du glycocalyx endothélial et le dysfonctionnement endothélial associé à la suite de l'IRI sont communs à plusieurs modèles de maladie. En conséquence, les états d'ischémie généralisée tels qu'ils surviennent lors d'un arrêt cardiaque et divers types de choc ou d'ischémie d'organe local, comme dans le cadre d'un infarctus du myocarde et de procédures de revascularisation, sont caractérisés par des preuves directes ou indirectes de la dégradation du glycocalyx endothélial [61]. De même, l'ischémie aiguëun rein(AKI) et IRI dans la transplantation rénale qui se manifeste par un retard de la fonction du greffon, partagent des traits physiopathologiques communs, les dommages au glycocalyx étant l'un d'entre eux (Figure 1).
5.1. Excrétion induite par l'IRI du glycocalyx endothélial rénal
La désintégration du glycocalyx induite par l'IRI est l'événement crucial qui expose les cellules endothéliales dénudées à d'autres dommages inflammatoires et oxydatifs. Les preuves suggèrent que l'excrétion de glycocalyx est un phénomène courant et est en corrélation avec les lésions du greffon dans les transplantations hépatiques et pulmonaires [62–65]. Ainsi, le taux plasmatique de syndécane-1 augmente significativement la reperfusion consécutive à la transplantation hépatique orthotopique et de plus, il prédit la superposition d'un stade 2 ou 3 d'IRA post-transplantation dans les 48 h suivant la reperfusion [62]. Selon des données récentes, les dommages au glycocalyx sont installés dans les greffons hépatiques humains dès la conservation du greffon, comme l'indique le niveau élevé de syndécane - 1 dans les effluents des greffons hépatiques, qui est en outre corrélé avec les concentrations d'effluents de marqueurs de lésions hépatiques ainsi que avec un risque accru de développement d'un dysfonctionnement précoce de l'allogreffe [63].
De même, des concentrations accrues de produits de dégradation du glycocalyx endothélial, comme le syndécane-1, l'hyaluronane, le sulfate d'héparane et le CD44 ont été détectées dans le perfusat de poumons humains et porcins subissant une perfusion pulmonaire ex vivo, une nouvelle technique qui vise à améliorer la greffe fonction dans la transplantation pulmonaire [64]. Il a été démontré que la diminution des taux d'hyaluronane dans le sang périphérique des donneurs de poumons était associée de manière indépendante aux chances que les poumons soient acceptables pour la greffe, tandis que des taux élevés de syndécane plasmatique -1 chez les donneurs et les receveurs de poumons ont été associés à un dysfonctionnement primaire du greffon [ 65]. Une expérience d'autotransplantation pulmonaire chez des porcs a révélé une diminution des taux de syndécane-1 et d'héparane sulfate dans les tissus pulmonaires, ainsi qu'une augmentation des taux dans les échantillons de plasma suite à l'agglutination de l'artère pulmonaire puis à la post-reperfusion, qui s'accompagnaient en outre d'une activation des neutrophiles et d'une expression accrue de molécules d'adhésion [66].
L'activation de la cascade du complément a été directement impliquée dans les lésions du tissu rénal dans le cadre de l'IRI, provoquant une activation endothéliale avec une expression accrue de VCAM-1 et le recrutement de cellules inflammatoires [67–69]. Dans un modèle d'IRI induit en simpleun reinsouris, le blocage pharmacologique de C5 a entraîné une réduction de l'excrétion de glycocalyx endothélial rénal, comme en témoigne la préservation de l'expression de HS vasculaire rénal et une réduction des taux circulants de syndécane -1 et d'hyaluronane [69].
Dansun reintransplantation, la mesure des concentrations de syndécane-1 et de sulfate d'héparane à 5 minutes après la reperfusion des reins de DCD a démontré des niveaux accrus dans la veine rénale transplantée par rapport à la circulation artérielle systémique [70]. Remarquablement, la fonction du greffon le premier jour après la transplantation était inversement associée à l'efflux rénal de syndécane -1 à 5 min après la reperfusion.
Les composants du glycocalyx sont clivés de la surface des cellules endothéliales par une variété de protéinases matricielles, connues sous le nom de "sheddases". Les métalloprotéinases matricielles (MMP) sont une grande famille d'endopeptidases protéolytiques, qui dégradent le collagène et d'autres protéines de la matrice extracellulaire, exerçant ainsi une multitude de fonctions physiologiques essentielles, de la cicatrisation à l'angiogenèse [71]. Il existe un grand nombre de preuves impliquant la MMP dans les cas aigusun reinblessure et fibrotiqueun reinmodèles de maladie dans les reins natifs et transplantés [72–76]. Différentes MMP ont été identifiées comme biomarqueurs précoces de l'IRA sévère alors qu'en revanche elles sont suggérées pour favoriser la régénération tubulaire rénale après IRA [73]. Dans un modèle expérimental d'IRA associée à l'IRI induite chez la souris, les activités MMP- 2 et MMP-9 ainsi que la sévérité de l'IRA augmentaient avec l'augmentation de la durée de l'ischémie. De plus, l'expression de MMP-2 dans les capillaires péritubulaires de la moelle externe, corrélée à l'apoptose et à la nécrose de la moelle externe [73]. De même, l'examen du perfusat de reins humains perfusés a montré des niveaux significativement plus élevés de MMP-2 et de MMP-9 dans les perfusats de donneurs de don après détermination circulatoire de la mort (DCDD) par rapport aux donneurs après mort cérébrale (DBD ) [77]. De plus, il convient de noter que les niveaux de MMP-2 et de MMP-9 étaient environ le double dans les reins DGF par rapport aux reins non DGF [77]. Des résultats comparables de perfusats pulmonaires lors de perfusions pulmonaires humaines ex vivo ont montré une forte corrélation positive entre l'activité MMP-2 et l'augmentation du syndécane-1 et du concentré d'hyaluronane [65].
Augmentation de la concentration urinaire de MMP-9 le premier jour postopératoire suivantun reinil a été démontré que la transplantation était corrélée non seulement à l'atrophie tubulaire et à la fibrose dans les biopsies rénales réalisées 3 et 12 mois après la transplantation, mais également à un dysfonctionnement précoce et à long terme du greffon [78]. De plus, les patients atteints de DGF, qui est un résultat clinique direct de l'IRI, présentent des taux urinaires plus élevés d'inhibiteurs tissulaires de la métalloprotéinase matricielle (TIMP)-1 et du TIMP-2 [78].
Outre la dégradation de la matrice extracellulaire, du glycocalyx endothélial et de la membrane basale de collagène de type IV des glomérules, la MMP-9 semble également posséder des propriétés pro-inflammatoires directes via l'activation de l'IL-8 et de la peptide d'activation des neutrophiles (ENA) dérivé de cellules épithéliales d'origine endothéliale -78 [79].
Il convient de noter que l'excrétion médiée par les MMP de syndécanes s'est avérée contribuer à la perturbation du glycocalyx endothélial, comme cela se produit dans diverses entités, y compris le diabète sucré et d'autres états pro-inflammatoires [80,81]. De plus, l'IRI rénale bilatérale chez les souris déficientes en syndécane -1 par rapport aux souris de type sauvage a été associée à une augmentation du nombre de macrophages et de myofibroblastes ainsi qu'à des lésions tubulaires [82]. En outre, plusieurs données expérimentales confirment que la libération de MMP-7 de complexes syndécane-1/CXCL1 à partir de diverses surfaces cellulaires stimule l'activation et la migration des neutrophiles dans divers tissus [83].
Les chaînes GAG du syndécane-1 agissent comme des sites de liaison pour un facteur de croissance des hépatocytes (HGF) et interagissent avec son récepteur spécifique, le facteur de transition mésenchymateuse-épithéliale (c-Met). À son tour, il a été démontré que le récepteur HGF et ses effecteurs en aval, AKT et la glycogène synthase kinase -3 (GSK-3) jouent un rôle rénoprotecteur dans l'IRA [81,84]. L'inhibition pharmacologique de l'excrétion de syndécane-1 dans le cadre de l'IRI active la phosphorylation de la voie de signalisation c-Met/AKT/GSK-3, renforçant ainsi le rôle important du syndécane-1 en tant que corécepteur pour HGF pour atténuer l'apoptose et l'inflammation dans l'IR [85]. Ainsi, l'administration de GM6001, un inhibiteur de la sheddase chez des souris atteintes d'IRA induite par l'IRI, a atténué l'effet stimulant de l'IRI sur les taux d'ARNm d'IL-6 et de TNF, ainsi que l'excrétion de syndécane-1 et l'apoptose du tubule proximal. cellules [85].
Considérant que les espèces réactives de l'oxygène occupent une place cruciale et commune dans la pathogenèse de plusieurs modèles deun reinmaladie, il serait simple de reconnaître leur rôle dans la raréfaction et la dégradation du glycocalyx endothélial microvasculaire induites par l'IRI [86–88]. Ainsi, les preuves expérimentales disponibles suggèrent que les ROS n'affectent pas la biosynthèse des composants du glycocalyx, mais qu'elles provoquent plutôt directement la perte d'héparane sulfate contenant des glycosaminoglycanes. En conséquence, l'exposition de cellules endothéliales humaines conditionnellement immortalisées au peroxyde d'hydrogène était associée à des niveaux accrus de fractions de glycosaminoglycanes radiomarqués dans le surnageant cellulaire, comme le montrent les techniques de chromatographie liquide et d'immunofluorescence [87]. De même, l'amplification du stress oxydatif a été associée à la stimulation de l'expression et de l'activité de MMP-2 et MMP-9, à la régulation négative de TIMP-1 et TIMP-3, et à la perte de le domaine extracellulaire du syndécane-1 de la surface des cellules endothéliales [88].
Les molécules de syndécane et en particulier le syndécane-1 ont été largement étudiées dans la cancérogenèse pour leurs propriétés pro-angiogéniques médiées par la modulation de la signalisation VEGF-VEGFR-2 [89]. La coloration par immunofluorescence et l'analyse par co-immunoprécipitation des cultures glomérulaires ont montré que le syndécane-1 co-localise et interagit avec le récepteur VEGFR (VEGFR)-2 dans les cellules endothéliales in vivo et in vitro, servant ainsi, en fait, de e corécepteur VEGFR [90]. Notamment, l'analyse par transfert Western de modèles animaux atteints d'IRA ischémique induite par l'hypoxie a montré une expression réduite du syndécane-1 dans les cellules endothéliales glomérulaires, qui était associée à l'activation de la caspase-3, médiée par l'apoptose des cellules endothéliales. La régulation à la baisse du syndécane-1 dans les glomérules ischémiques a empêché l'endocytose dépendante du VEGF médiée par la clathrine du VEGFR-2 et, par conséquent, la signalisation du VEGF, entraînant ainsi un dysfonctionnement des cellules endothéliales et l'apoptose [90]. La signalisation VEGF qui est essentielle pour la protection de la structure microvasculaire dureinsest régulée à la baisse dans le cadre de l'IRI rénal [91,92]. Des preuves récentes d'une étude longitudinale sur des receveurs de greffe de rein ainsi que sur des modèles animaux ont montré que des niveaux accrus de tyrosine kinase soluble de type fms 1 (sFlt-1), un antagoniste circulant naturel du VEGF, sont corrélés à une diminution de la zone capillaire péritubulaire après IRI ainsi qu'avec le risque plus élevé de fonction retardée du greffon et de rejet du greffon, d'altération de la fonction du greffon et de décès [93].
Compte tenu de la propriété du syndécane-1 de liaison des facteurs de croissance et des cytokines, il serait simple de comprendre les preuves actuelles liant l'augmentation du syndécane épithélial-1 dans les allogreffes rénales avec une inflammation interstitielle, une protéinurie et des taux de créatinine sérique plus faibles. que l'amélioration de la survie des allogreffes [83].
Cependant, il convient de noter que les preuves disponibles concernant l'implication des composants du glycocalyx dans la pathogenèse de l'IR deun reinla transplantation reste controversée et en général non directe. Ainsi, des données récentes provenant de biopsies de protocole rénal ainsi que d'un modèle expérimental de transplantation rénale chez des rats injectés avec des anticorps monoclonaux de rat anti-souris syndecan-1 ont indiqué une très faible expression de syndecan-1 dans l'endothélium vasculaire. En conséquence, les auteurs suggèrent que les niveaux accrus de syndécane plasmatique-1 après une lésion du greffon devraient être attribués à la régulation à la hausse du syndécane tubulaire-1 et à son clivage partiel par les sheddases, telles que ADAM17 et MMP-9 [ 94]. En revanche, Lu et al. a détecté l'expression du syndécane-1 principalement dans la jonction corticomédullaire rénale, qui est la zone la plus vulnérable aux lésions IRI ainsi que sur le côté basolatéral et luminal des cellules tubulaires rénales, via l'étude immunohistochimique dereinsà partir de souris opérées de manière fictive et IRI. Pourtant, les auteurs soulignent que malgré l'absence de preuves directes reliant le syndécane -1 à la structure endothéliale rénale dans leur étude, une enquête future est jugée nécessaire compte tenu des difficultés techniques auxquelles nous sommes actuellement confrontés pour une étude appropriée du glycocalyx ainsi que de l'important rôle protecteur de la couche endothéliale du glycocalyx dans l'IR [85]. Reconnaître que les érythrocytes en circulation peuvent pénétrer de manière transitoire dans le glycocalyx endothélial, ce qui se traduit par une plage dynamique de la largeur de la colonne d'érythrocytes peut nous permettre d'estimer indirectement les dimensions du glycocalyx. En conséquence, l'imagerie à fond noir Microscan sidestream de la microcirculation péritubulaire corticale des greffes de rein humain a révélé une plage dynamique réduite de la largeur de la colonne d'érythrocytes à 5 min après la reperfusion dans les reins du DCD par rapport aux reins des donneurs vivants. Il serait simple pour nous d'interpréter ce fait comme une perte significative de la couche de glycocalyx au début de l'ischémie rénale et de la reperfusion après transplantation rénale [70].
5.2. Une inspection plus approfondie du sulfate d'héparane et de l'hyaluronane
Il est suggéré que les fractions HS du glycocalyx endothélial occupent une position fonctionnelle clé dans la santé et la maladie, compte tenu de leur potentiel de liaison à un large éventail de protéines, y compris la superoxyde dismutase endothéliale et la xanthine oxydase ainsi que des composants de la cascade du complément [95–98 ].
Il a été démontré que l'héparane sulfate contenant des protéoglycanes de la membrane basale de l'endothélium rénal se lie à la L-sélectine et à la protéine chimiotactique des monocytes (MCP)-1 et induit l'adhésion des monocytes dans laun reinIRI associée [99]. De même, la liaison augmentée de MCP - 1 aux protéoglycanes HS appartenant aux membranes basales des capillaires péritubulaires rénaux a été identifiée dans les biopsies de greffe rénale immédiatement après la transplantation [99]. Les recherches en cours révéleront si les fractions HS du glycocalyx endothélial présentent des propriétés similaires. De même, le déficit de l'allogreffe rénale en N désacétylase-N-sulfotransférase -1 (Ndst1), une enzyme modifiant l'HS qui catalyse la conjugaison du sulfate aux glucides, a été corrélé à une réduction du rejet aigu, très probablement en interférant avec l'interaction de glycosaminoglycanes et chimiokines [100]. Sulfatation à la fois augmentée et déficiente des fractions d'héparine dans le glycocalyx deun reinles greffes ont été associées à une fibrose chronique et à une dégradation potentiellement inflammatoire de l'endoglycosidase héparanase du glycocalyx respectivement [100,101].
L'héparanase est l'enzyme qui clive la liaison glycosidique au sein des fragments HS liés aux protéoglycanes du glycocalyx ainsi que ceux appartenant aux protéines de la matrice extracellulaire [102]. L'activité de l'héparanase est étroitement régulée par le syndécane-1 et vice-versa, HS et l'héparanase régulent l'excrétion du syndécane-1 [103,104]. L'héparanase est considérée comme jouant un rôle pro-inflammatoire et pro-fibrotique essentiel dans divers processus pathologiques, y compris l'IRA et la protéinurie.un reinmaladies, en partie à la suite de la libération d'un ensemble de facteurs de croissance et de cytokines qui sont normalement liés à HS suite à sa dégradation [105-107]. Ainsi, l'héparanase joue un rôle direct dans l'EMT induite par le FGF -2 des cellules tubulaires par le biais de la signalisation du facteur de croissance des fibroblastes (FGF) -2 médiée par le syndécane -1 [106]. Chez les receveurs de greffe rénale, des taux d'héparanase urinaire significativement élevés sont associés à la fois à une protéinurie et à un dysfonctionnement du greffon [108]. L'augmentation de l'expression de l'héparanase non seulement par l'endothélium vasculaire mais aussi par l'infiltration des lymphocytes T CD4 plus et CD8 plus a été liée à un rejet cellulaire aigu dans les allogreffes cardiaques murines. De même, des taux plasmatiques élevés d'héparane sulfate ont été détectés chez des receveurs de greffe de rein humain, avant l'établissement du diagnostic de rejet d'allogreffe rénale par biopsie, soutenant ainsi le rôle de l'héparane sulfate comme marqueur précoce du rejet cellulaire [109].
La coloration par immunofluorescence du tissu rénal d'un modèle murin dans lequel l'IRI a été induite par un clampage bilatéral des artères rénales a montré des signes de régulation positive de l'héparanase aux sites glomérulaires et tubulo-interstitiels 72 h après la reperfusion [110]. De plus, chez les souris transgéniques surexprimant l'héparanase mais pas chez les souris de type sauvage, l'IRI a induit une régulation significative à la hausse des marqueurs de l'EMT tels que l'actine du muscle lisse alpha (-SMA) et la vimentine [110]. Le traitement avec un inhibiteur de l'héparanase des cellules tubulaires rénales de type sauvage (WT) et réduites au silence par l'héparanase soumises à l'hypoxie et à la réoxygénation n'a pas induit de modifications significatives de l'expression du syndécane-1. Néanmoins, des recherches supplémentaires sont nécessaires afin d'établir une preuve certaine et directe concernant le lien entre la régulation à la hausse de l'héparanase dans le cadre de l'IRI aprèsun reintransplantation, ses produits de clivage et les résultats cliniques [110].
Des preuves expérimentales suggèrent que l'héparanase occupe une position clé dans le processus de recrutement et d'activation des macrophages en réponse à l'IRI et en particulier le profil de polarisation des macrophages M1 [111]. Les macrophages M1 expriment des cytokines pro-inflammatoires telles que IL-1b, IL-6 et TNF- et induisent le mécanisme de l'EMT dans les cellules tubulaires rénales. De plus, l'héparanase augmente l'expression des TLR dans les cellules épithéliales tubulaires, les cellules endothéliales vasculaires et dans les leucocytes infiltrants pendant l'IRI rénal, créant ainsi une rétroaction pro-inflammatoire positive qui conduit finalement à l'apoptose des cellules tubulaires, à l'activation immunitaire, au rejet de greffe et éventuellement à une allogreffe chronique. néphropathie [111]. L'inhibition de l'héparanase à la fois in vivo et in vitro diminue les voies de réponse des macrophages M1 sans affecter les macrophages M2 ou l'expression des marqueurs M2, tels que l'Arginase1 et le récepteur du mannose (MR) des macrophages. Les marqueurs M2 sont associés à des réponses anti-inflammatoires et immunomodulatrices ainsi qu'à la promotion de la réparation tissulaire. Cela se traduirait par conséquent par une amélioration des schémas histologiques et de la fonction rénale, comme l'indiquent les preuves expérimentales de souris soumises à l'IRI [111].
De même, l'IRI induit une surexpression à long terme de l'héparanase par les reins, suite à l'insulte initiale, ce qui est compatible avec l'installation d'une néphropathie chronique d'allogreffe chezun reintransplantation. Analyse de l'expression génique et coloration par immunofluorescence deun reindes tissus de souris présentant une IRI rénale induite unilatéralement ont révélé une expression amplifiée de l'héparanase dans les glomérules et dans les cellules interstitielles même 8 semaines après la procédure de clampage unilatéral de l'artère rénale [112]. Cela a été associé respectivement à une accumulation accrue de collagène, à une régulation à la hausse de MMP-2 et MMP-9, à une augmentation de l'expression des gènes TNF-, IL-1b et IL-6. comme des niveaux plus élevés de location et de plasma de malondialdéhyde, un produit de peroxydation des lipides [112]. D'autre part, l'administration de Roneparstat, un inhibiteur de l'héparanase, a abrogé tous les effets ci-dessus
Les données expérimentales montrent que l'IRI dans lereinsest associée à une expression réduite de la NOS endothéliale (eNOS) et simultanément à une augmentation de l'expression de la NOS inductible (iNOS) et de l'endothéline-1 par l'endothélium rénal et les cellules inflammatoires [113–116]. Il semble y avoir une relation étroite entre les médiateurs de la dynamique endothéliale, tels que l'endothéline -1 et les synthases d'oxyde nitrique (NOS) avec l'héparanase. En conséquence, eNOS semble empêcher l'induction de l'héparanase dans un modèle de protéinurieun reinalors que l'inhibition de l'héparanase atténue la production inductible de NOS (iNOS) et d'endothéline-1 par l'endothélium rénal dans le cadre d'une IRI [113,114].
Comme déjà décrit précédemment, l'hyaluronane est un glycosaminoglycane omniprésent appartenant non seulement à la matrice extracellulaire mais également au glycocalyx endothélial, bien qu'il représente moins de 20 % de sa teneur en glycosaminoglycanes. L'hyaluronane contribue de manière significative à la préservation de l'épaisseur et de la structure du glycocalyx endothélial. Il régule la transduction mécanique du signal vers les cellules endothéliales par la production de NO par l'intermédiaire de son homologue ainsi que la perméabilité endothéliale aux globules blancs et aux plaquettes [117-119].
Modèles animaux d'IRI rénal sévère à un seulun rein, simulant ainsi les conditions d'une greffe d'allogreffe rénale, indiquent une induction biphasique séquentielle des synthases d'hyaluronane 1 et 2 dans le tissu rénal, qui se manifeste par une augmentation transitoire du dépôt d'hyaluronane de haut poids moléculaire suivie d'une accumulation retardée de produits d'hyaluronane de taille inférieure [120 ]. Des fragments d'acide hyaluronique de bas poids moléculaire semblent être impliqués dans la cascade inflammatoire via l'activation des récepteurs Toll-like -4 (TLR4) et -2 (TLR2) ainsi que dans la genèse de la fibrose rénale [32,120]. Des fragments d'hyaluronane de faible poids moléculaire après interaction avec le récepteur d'hyaluronane CD44 provoquent une formation accrue de fibres d'actine dans les cellules endothéliales et une perturbation de la barrière endothéliale, caractérisée par un gonflement capillaire, une mésangiolyse et une perte de fenestration endothéliale [117, 121, 122].
L'inactivation de l'enzyme synthétisant l'hyaluronane, l'hyaluronane synthase 2 dans les cellules endothéliales de souris a entraîné une perte de plus de 50 % de la structure du glycocalyx par rapport aux souris témoins, comme estimé par la couverture de ferritine cationique, bien que le reste des constituants du glycocalyx n'ait pas été affecté [57] .
L'interaction de l'hyaluronane avec son récepteur CD44 a été impliquée dans la physiopathologie de l'IRI avec stimulation du recrutement des macrophages en induisant l'expression de la protéine chimiotactique des monocytes-1 (MCP-1) par les cellules tubulaires rénales ainsi que par favorisant la fibrose rénale via la voie du facteur de croissance transformant (TGF) [122–124]. Dans les modèles d'IRI chez le rat, une régulation ectopique significative de l'expression de la hyaluronane synthase 2 par le cortex rénal ainsi qu'une accumulation d'hyaluronane cortical jusqu'à dix fois sa quantité normale ont été observées [125].
Bien que CD44 soit à peine exprimé dans le tissu rénal dans des conditions normales, il est nettement et rapidement régulé à la hausse dans les globules blancs infiltrants ainsi que dans les cellules endothéliales capillaires et les épithéliums tubulaires rénaux en post-ischémie.reins[126–129]. Les preuves expérimentales disponibles indiquent que l'adhésion et la migration des neutrophiles dans le cadre de l'IRI sont médiées par l'interaction des fragments d'hyaluronane liés à la membrane exprimés par les neutrophiles avec le CD44 exprimé de novo sur les cellules endothéliales rénales [126].
Il convient de noter qu'il existe une expression importante et continue de CD44 par les cellules endothéliales des allogreffes rénales à la fois dans des conditions normales et avec un rejet aigu, ce qui n'est autrement pas évident chez les patients natifs.reins[130]. Le déficit en hyaluronidases, les enzymes responsables de la dégradation de l'hyaluronane, exacerbe les lésions rénales dans le post-ischémieun rein[131]. L'inhibition pharmacologique de la synthèse d'hyaluronane dans le cadre de l'IRI est associée à une diminution marquée de la teneur en hyaluronane et de l'expression de CD44 dans le tissu rénal, ainsi que de l'infiltrat inflammatoire dans le rein post-ischémique, ce qui se traduit par une amélioration de la fonction rénale [132]. De même, l'absence de CD44 ou son inhibition pharmacologique entraînent une diminution de l'afflux de neutrophiles atténuant les lésions rénales et préservant la fonction rénale après IRI [126].
Les fractions d'hyaluronane dans le glycocalyx endothélial se lient également spécifiquement à l'angiopoïétine 1 via un pli de type lectine, une liaison qui est une condition préalable à la liaison de l'angiopoïétine 1 à l'endothélium glomérulaire via son récepteur Tie2 [57]. L'angiopoïétine 1 est un facteur angiogénique sécrété par une multitude de cellules, y compris les cellules endothéliales, les cellules musculaires lisses vasculaires et les cellules mésenchymateuses, qui possèdent des propriétés anti-inflammatoires et anti-apoptotiques. Après IRI, l'expression rénale de l'Angiopoetin1 commence à augmenter après 7 jours et se maintient pendant au moins 14 jours après IRI, suggérant son rôle dans la néo-angiogenèse du processus de réparation [133]. Des modèles expérimentaux d'IRI rénal indiquent que l'angiopoïétine -1 favorise la mobilisation et le recrutement de cellules progénitrices endothéliales dans lereins, atténuant ainsi les effets de l'IRI [134]. De plus, l'administration de COMP-Ang1, une variante modifiée de l'angiopoïétine -1 chez des souris atteintes d'IR rénal, a réduit l'infiltration de neutrophiles et de macrophages dans lereins, une perfusion tissulaire rénale préservée et une perméabilité microvasculaire ainsi qu'une diminution de la fibrose interstitielle [135].
5.3. Nouvelles informations : sphingosine-1-signalisation phosphate dans l'IRI et le glycocalyx endothélial
La sphingosine 1-phosphate (S1P) est un sphingolipide doté d'une pléthore de rôles physiologiques, médiés principalement par l'interaction avec ses cinq sous-types de récepteurs couplés aux protéines G (S1PR1-S1PR5), qui sont distribués de manière différentielle dans des tissus [136]. S1P agit à la fois comme un messager intracellulaire régulant des processus tels que la prolifération cellulaire et l'apoptose, ainsi qu'un agent autocrine et paracrine. Le principal vecteur de S1P dans le plasma est la molécule HDL. Dans le cadre de l'IRI, le S1P est libéré par une variété de cellules, y compris les plaquettes, les cellules endothéliales et les leucocytes, où il module la perméabilité endothéliale et l'infiltration des cellules immunitaires par ses voies de signalisation S1PR [15, 136, 137]. Il a été démontré que S1P lui-même et les agonistes de S1P jouent un rôle protecteur dans divers modèles d'IRI, y compris l'IRI myocardique, pulmonaire et hépatique [138-140]. S1P exerce ses effets néphroprotecteurs pléiotropes dansun reinIRI, par la régulation de l'hémodynamique endothéliale, la protection des cellules épithéliales tubulaires contre l'apoptose et surtout la modulation immunitaire [141–143]. Il a été montré que l'expression du S1PR dans les cellules endothéliales rénales culmine 3 h après l'IRI [144]
Dans le cadre de l'IRA ischémique, les souris avec suppression de S1P1R endothélial ont affiché une expression accrue de médiateurs pro-inflammatoires tels que ICAM-1, MCP-1 et TNF-, une perméabilité vasculaire altérée, ainsi qu'une plus grave modèles de nécrose tubulaire rénale et d'apoptose par rapport aux souris avec une expression S1P normale [145, 146]. Il a été suggéré que le rôle protecteur qu'exerce le S1P1R endothélial contre l'IRA ischémique est au moins en partie médié par la régulation de l'expression de la protéine de choc thermique (HSP) 27, bien connue pour ses fonctions cytoprotectrices [145, 146].
Il existe des preuves substantielles soutenant un rôle pour la protection S1P du glycocalyx endothélial et par la suite le maintien de la perméabilité endothéliale, ainsi que pour stimuler la récupération du glycocalyx après une blessure [147, 148]. Dans un modèle de culture cellulaire de cellules endothéliales du coussinet adipeux de rat, non seulement l'effet protecteur des protéines plasmatiques sur la stabilité structurelle du glycocalyx endothélial a été confirmé, mais il a également été démontré que cet effet était en fait médié par l'interaction S1P liée aux protéines plasmatiques. avec son récepteur S1P1 [147]. En conséquence, l'activation et la phosphorylation du récepteur S1P1 par S1P inhibent l'activité de MMP-9 et MMP-13 éventuellement via des voies dépendantes de Rac-1-. En conséquence, l'excrétion de l'ectodomaine syndecan-1, qui se manifeste par les pertes de sulfate de chondroïtine et de sulfate d'héparine, est supprimée [147].
Il convient de noter que même en l'absence de protéines porteuses S1P, l'administration exogène de S1P semble protéger le glycocalyx de l'excrétion [147]. En outre, des preuves issues d'études de culture cellulaire indiquent que S1P induit la synthèse du glycocalyx par la voie de signalisation dépendante de la phosphatidylinositol -3 kinase (PI3K) et favorise ainsi sa récupération après une blessure. L'axe de signalisation PI3K-Akt est induit par plusieurs médiateurs dans les cellules endothéliales, dont le VEGF et le S1P, et il est crucial pour la régulation de l'activité d'eNOS ainsi que pour la survie et la migration des cellules endothéliales [149, 150]. Des expériences in vitro de dégradation du glycocalyx ont montré que l'administration exogène de sulfate d'héparine avec S1P restaure à la fois la structure du glycocalyx ainsi que les jonctions lacunaires entre les cellules endothéliales [151].
L'ajout de S1P à un vaisseau sanguin fonctionnel issu de l'ingénierie tissulaire construit par des cellules endothéliales humaines et des cellules progénitrices endothéliales dérivées du sang de cordon humain sur un échafaudage de veine ombilicale humaine décellularisé a entraîné une expression accrue du syndécane 1 sur les cellules endothéliales humaines qui étaient accompagnées de plaquettes atténuées. adhérence à l'endothélium [152]. De même, les cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine exposées à des conditions de choc ont démontré une augmentation de l'excrétion de syndécane -1 et d'acide hyaluronique, qui a diminué après l'administration de plasma enrichi en S1P [153].
Pourtant, le lien entre la signalisation S1P et le statut du glycocalyx pendant l'IRI repose principalement sur des données expérimentales, parfois controversées. Ainsi, des preuves récentes provenant d'un modèle d'IRI cardiaque chez le rat ont montré que bien que l'IRI augmentait sans aucun doute la libération de syndécane-1 dans l'effluent coronaire, le traitement par S1P avant le développement de l'ischémie n'avait aucun effet visible sur le syndécane-1 libération [154]. Pourtant, les auteurs de l'étude suggèrent que la concentration et le moment de l'administration de S1P pourraient avoir affecté les résultats susmentionnés.
6. Conclusions
Le glycocalyx endothélial est un microenvironnement unique et son intégrité est d'une importance capitale pour la fonction des organes. Les progrès continus dans la compréhension de l'impact complexe de l'IRI sur le glycocalyx endothélial ouvrent une nouvelle ère de recherche dans le domaine de la transplantation d'organes. Bien que les progrès technologiques récents rendent possible la visualisation du glycocalyx endothélial et l'analyse élaborée de ses composants, les preuves actuellement disponibles reposent principalement sur des données expérimentales et des conclusions simples ne peuvent pas toujours être tirées. Des études cliniques évaluant la valeur diagnostique et pronostique des marqueurs de l'atteinte du glycocalyx endothélial soit dans la circulation périphérique soit dansun reinles biopsies d'allogreffe sont d'une importance capitale à l'avenir. De plus, des recherches futures permettront de mieux comprendre les voies physiopathologiques entrelacées qui sous-tendent les altérations du glycocalyx endothélial dans le cadre deun reintransplantation, qui serait cruciale pour explorer des cibles thérapeutiques potentielles.
Les contributions de l'auteur:AD, Revue de la littérature, Rédaction—Préparation du projet original, Révision, édition du manuscrit final. VL, Conception du travail, Revue de la littérature, Revue, édition du manuscrit final. VK, Revue de la littérature, Rédaction — Préparation du projet original. CP, Revue de la littérature, Rédaction—Revue, éditer le manuscrit final. MM, Conception du travail—Supervision, révision, édition d'un manuscrit final. ED, Conception et conception du travail – Supervision – Révision, édition du manuscrit final. Tous les auteurs ont approuvé la version soumise du manuscrit.
Financement:Cet examen n'a reçu aucun financement externe.
Les conflits d'intérêts:Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêt.
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