Quels sont les inhibiteurs efficaces pour traiter le cancer et la fibrose?---Partie 1

Personne-ressource : emily.li@wecistanche.com

Inhibiteurs de petites molécules de la transition épithéliale-mésenchymateuse pour le traitement du cancer et de la fibrose

Ya‐Long Feng¹| Dan‐Qian Chen¹| Nosratola D. Vaziri²| Yan Guo^1,3|Ying‐Yong Zhao¹

Abstrait

Tissufibrose etcancerles deux entraînent une morbidité et une mortalité élevées dans le monde entier; il est donc urgent de mettre en place des stratégies thérapeutiques efficaces. Parce que la résistance aux médicaments a été largement rapportée dans les tissus fibrotiques etcancer, l’élaboration d’une stratégie pour découvrir de nouvelles cibles pour une intervention médicamenteuse ciblée est nécessaire pour le traitement efficace desfibroseetcancer. Bien que de nombreux facteurs conduisent àfibroseetcancer, l’analyse physiopathologique a démontré que les tissusfibroseet le cancer partagent un processus commun deépithélial‐mésenchymateuxtransition (EMT). L’EMT est associé à de nombreux médiateurs, y compris les facteurs de transcription (escargot, protéine de liaison E-boîte à doigts de zinc et transducteur de signal et activateur de la transcription 3), les voies de signalisation (facteur de croissance transformant-β1, RAC-α sérine/thréonine‐protéine kinase, Wnt, facteur nucléaire-kappa B, récepteur activé par le proliférateur de peroxysomes, Notch et RAS), les protéines de liaison à l’ARN (ESRP1 et ESRP2) et les microARN. Par conséquent, les médicaments ciblant l’EMT peuvent être une thérapie prometteuse contre les deuxfibroseet les tumeurs. Un grand nombre de composés synthétisés ou dérivés de produits naturels et de leurs dérivés suppriment l’EMT en ciblant ces médiateurs dansfibroseet le cancer. En ciblant l’EMT, ces composés ont montré des effets anticancéreux dans plusieurs types de cancer, et certains d’entre eux ont également montré des effets antifibrotiques. Doncles médicaments ciblant l’EMT n’ont pas seulement des antifibrotiques et desanticancéreuxmais aussi exercer des effets thérapeutiques efficaces sur les multi-organesfibrose et cancer, qui fournit une thérapie efficace contrefibroseetcancer. Pris ensemble, les résultats mis en évidence dans cette revue fournissent de nouveaux concepts pour découvrir de nouveaux médicaments antifibrotiques et antitumoraux.

MOTS-CLÉS:cancer,épithélial‐mésenchymateuxtransitionfibrose, produit naturel, petite molécule, facteur de transcription, tumeur

cistanche peut traiter la fibrose et le cancer

1 | INTRODUCTION

Tissufibroseetcancersont deux causes majeures de morbidité et de mortalité humaines élevées dans le monde. Bien qu’il existe de multiples thérapies pour le cancer, y compris la chimiothérapie, la chirurgie oncologique et la radiothérapie, une stratégie thérapeutique efficace est nécessaire.1 Parmi ces stratégies thérapeutiques, la chimiothérapie est le principal outil pour guérir divers cancers. La résistance thérapeutique des médicaments anticancéreux, tels que le 5-fluorouracile, la gemcitabine, le géfitinib et le trastuzumab, a été largement observée en clinique.2 Cependant, en raison du manque de médicaments thérapeutiques efficaces, les tissusfibrosemenace toujours la santé humaine. Bien que certains médicaments présentent des effets antifibrotiques, notamment des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des inhibiteurs de l’aldostérone, des statines, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II de type 1, des récepteurs de l’endothéline, des bloqueurs de β, de l’acide acétylsalicylique et des inhibiteurs de la métalloprotéinase matricielle (MMP), aucun d’entre eux n’est spécifiquement conçu pour ciblerfibrose, et les effets secondaires connexes limitent leur utilisation clinique pour le traitementfibrose.3-6Ainsi, les traitements antifibrotiques et anticancéreux sont extrêmement urgents, et les nouveaux médicaments thérapeutiques doivent être conçus en fonction de cibles spécifiques qui contribuent à la progression de la fibrose et des tumeurs.

Épithélial‐mésenchymateuxLa transition (EMT) est un processus de différenciation terminale réversible dans lequel les cellules épithéliales perdent leurs propriétés et acquièrent un phénotype plus mésenchymateux.7 L’EMT est un processus fondamental largement impliqué dans le développement et la progression de diverses maladies, et il existe principalement trois types d’EMT8 (Figure 1). L’EMT de type I est impliqué dans le développement embryonnaire et la formation d’organes. L’EMT de type II est essentiel pour la cicatrisation des plaies etfibrose. L’EMT de type III contribue à la progression et aux métastases des tumeurs.9 Des études approfondies ont révélé que l’EMT contribuait profondément à la production de myofibroblastes, qui sont les principales cellules produisant des quantités massives de collagène qui conduisent au dépôt de collagène dans le développement defibrose.10En outre, l’EMT confère une motilité et un caractère invasif accrus dans les cellules tumorales dérivées de l’épithélial et favorise les métastases tumorales. Doncfibroseet les tumeurs partagent le processus commun de l’EMT, et les médicaments qui ciblent spécifiquement l’EMT peuvent présenter à la fois des effets antifibrose et antitumoraux, ce qui fournira une stratégie efficacecontre la fibrose et les tumeurs.

Les petites molécules agissent depuis longtemps comme médicaments pour le traitement de l’hypertension, des infections, de l’insuffisance cardiaque, du diabète, de l’asthme, de la rhinite et des tumeurs et comprennent environ 75% des médicaments anticancéreux approuvés par la FDA de 1981 à 2014.11 Récemment, de nombreuses petites molécules ciblent l’EMT et présentent de bons effets thérapeutiques sur le retard des tissus progressifs.fibroseet le cancer dans des conditions expérimentales.12-14 En outre, il convient de noter que de nombreuses petites molécules, telles que le tivantinib, le trametinib, le sunitinib, le nintédanib et le binimetinib, font l’objet d’essais cliniques en cours pour le traitement des tumeurs.2 Ces cas présentent des perspectives prometteuses pour le traitement de la fibrose et du cancer, ce qui encourage les chercheurs à trouver des médicaments efficaces à petites molécules pour traiter les tumeurs.fibroseetcancer.

Dans cette revue, nous décrivons certains facteurs de transcription importants, les voies de signalisation, les protéines de liaison à l’ARN et les microARN (miARN), ainsi que plusieurs nouveaux régulateurs qui contribuent à l’EMT et présentent en outre de petites molécules qui présentent des effets thérapeutiques contre l’EMT. Cibler ces médiateurs avec ces composés peut être une stratégie thérapeutique prometteuse à traiterfibroseetcancer.

2 | PETITES MOLÉCULES CONTRE L’EMT

Plusieurs excellentes revues ont bien discuté des mécanismes de l’EMT.15 Brièvement, les analyses histologiques et pathologiques montrent que les cellules épithéliales sont présentes dans des couches unicellulaires ou multicouches et présentent une polarité apicale-basale. Les cellules épithéliales interagissent non seulement avec la membrane basale avec les intégrines, mais communiquent également entre elles via des jonctions intercellulaires spécialisées, y compris les desmosomes, les jonctions serrées sous-apicales, les jonctions adhérentes et les jonctions lacunaires dispersées. Ces interactions aident à maintenir l’intégrité et la fonction de l’épithélium. Cependant, certains stimuli conduisent à l’EMT dans des conditions pathologiques. Au cours du processus d’EMT, les jonctions épithéliales cellule-cellule sont dissoutes, et les cellules épithéliales perdent leur polarité apicale-basale et acquièrent une polarité avant-arrière. De plus, l’architecture du cytosquelette est réorganisée et l’expression de l’E-cadhérine est remplacée par l’expression de la N-cadhérine, ce qui améliore la motilité cellulaire et l’envahissement. Dansfibrose, les cellules mésenchymateuses se transforment en myofibroblastes, qui peuvent être activés pour produire un excès de collagène, et dans les tumeurs, ces cellules mésenchymateuses migrent avec le système circulatoire vers un emplacement secondaire où elles forment une tumeur secondaire via la transition mésenchymateuse-épithéliale (MET).16Il convient de noter que le tissufibroseet les tumeurs partagent le processus commun de l’EMT, ce qui suggère que le ciblage de l’EMT peut être une stratégie efficace pour traiter les deuxfibroseet les tumeurs (Figure 1). L’EMT est régulée par divers médiateurs tels que les facteurs de transcription, les voies de signalisation, les protéines de liaison à l’ARN et les miARN. En outre, il existe de nombreuses petites molécules qui présentent des effets thérapeutiques efficaces sur les tissusfibroseet les tumeurs en supprimant l’EMT en ciblant ces médiateurs.

2.1 | Inhibition des facteurs de transcription par de petites molécules

Les facteurs de transcription tels que Snail, Twist, zinc‐finger E‐box‐binding homeobox (), et le transducteur de signal et l’activateur de transcription 3 (STAT3) sont activés tôt et jouent un rôle central dans l’EMT. Ils répriment non seulement le phénotype épithélial, mais activent également le phénotype mésenchymateux individuellement ou en coopérant avec d’autres facteurs de transcription. Ainsi, l’inhibition de l’activation des facteurs de transcription peut être un moyen efficace de bloquer l’EMTpour traiterfibroseet les tumeurs. En effet, de nombreux composés interviennent de manière significative dansfibroseet les tumeurs en supprimant l’activation des facteurs de transcription.

2.1.1 | Facteurs de transcription de l’escargot

Snail est un répresseur transcriptionnel à doigts de zinc qui se compose de trois isoformes, Snail1, Snail2 et Snail3. Parmi eux, Snail1 et Snail2 sont activés dans l’EMT pendant le développement, la fibrose etcancer. La régulation à la hausse de Escargot1 se retrouve dans de nombreux types différents decancertels que gastrique, colorectal et de la prostatecancer.17-19 En outre, la surexpression de Snail1 a amélioré la motilité et l’invasion des cellules cancéreuses de la prostate, et le silence de Snail a supprimé de manière marquée l’adhésion, la migration et l’invasion des cellules Hep-2.19 Une étude plus approfondie a révélé que l’élimination de Snail bloquait l’EMT, ce qui s’accompagnait d’une régulation négative de l’expression de MMP-2, MMP-9, vimentine, N‐cadhérine et fibronectine.19 De plus, l’expression de l’escargot a été démontrée à différents stades du reinfibroseet la réactivation de la fibrose rénale induite par l’escargot20 (Figure 2). De plus, le facteur 1α inductible d’hypoxie (HIF-1α) a médié l’EMT en régulant Snail et la voie de signalisation de la β-caténine dans la fibrose pulmonaire précoce induite par le paraquat.21 Sur la base de ces résultats, il a été suggéré que Snail a joué un rôle clé dans l’EMT pendantfibrose et cancer, et l’inhibition ciblée de l’expression de l’escargot pourrait être une thérapie efficace pour traiterfibroseet les tumeurs.

La metformine est un médicament de première intention pour le traitement du diabète sucré de type II qui a montré un effet thérapeutique sur de nombreusesCancers. Une étude plus approfondie a révélé que la metformine augmentait l’expression de E‐cadhérine, miR‐200a, miR‐200c et miR‐429 et diminuait l’expression de miR‐34a, vimentine, Snail1 et ZEB1 dans la transformation du facteur de croissance‐β(TGF-β)‐induite par l’EMT dans le colorectalcancerlignées cellulaires SW480 et HCT‐116 (tableau 1).57 De plus, certains composés dérivés de produits naturels ont également fait l’objet d’une intervention importante dansfibroseet les tumeurs en ciblant les escargots (tableau 1). Toosendanin, un triterpénoïde isolé de Melia toosendan Sieb. et Zucc (Meliaceae), est utilisé pour prévenir et contrôler les ravageurs agricoles.97 Récemment, il a été rapporté que la toosendanin inhibait de manière significative l’EMT induite par le TNF-β1 dans les poumonscancercellules par la voie extracellulaire de la kinase régulée par le signal (ERK)/escargot et la suppression de la voie EMT et de la croissance tumorale dans le cancer du pancréas en désactivant la voie RAC-α sérine/thréonine‐protéine kinase (Akt)/mécaniste de la voie rapamycine (mTOR) (Figure 2), ce qui suggère que la toosendronine est un agent pharmacologique prometteur pour le traitement du cancer.22,23 Une étude récente a révélé que cette référence améliorait la sensibilité à l’oxaliplatine en inhibant l’EMT via la voie de l’escargot.19 En outre, la pénicilline est un composé diterpénoïde majeur extrait de Rabdosia rubescens (Hemsl.) Hara a montré un effet thérapeutique sur l’EMT induite par le TNF-α et les métastases du cancer colorectal en ciblant la voie Akt/glycogène synthase kinase-β 3 (GSK3β)/Escargot31 (Figure 2). De plus, l’acide férulique est un composant bioactif dérivé de Ligusticum chuanxiong Hort qui a supprimé l’EMTinduced par le TGF-β1 en inhibant la voie de signalisation Smad/intégrine-kinase/escargot dans une lignée cellulaire épithéliale tubulaire proximale rénale (NRK-52E), suggérant que l’acide férulique pourrait être un puissantfibroseantagoniste.

2.1.2 | Facteurs de transcription

Les deux membres de la famille, ZEB1 et ZEB2, sont des inhibiteurs transcriptionnels impliqués dans la prolifération, la migration, l’invasion et l’apoptose cellulaires. Des études approfondies ont confirmé que ZEB1 est régulé à la hausse dans l’EMT et joue un rôle clé dans le développement de tumeurs et de fibrose.99,100 Il a été rapporté que l’axe Np63‐miR‐205 augmentait l’expression du gène marqueur épithélial et diminuait l’expression du gène marqueur mésenchymateux dans le carcinome épidermoïde oral en régulant à la baisse ZEB1 et ZEB2.101 De plus, l’expression hétérogène de ZEB1 induite par EMT a joué un rôle important dans les métastases grâce à la régulation de miR‐200c.102 De plus, miR‐302a‐3pexerted a un rôle protecteur en inhibant ZEB1 et EMT chez le diabétiquemaladie rénale.103 Ces résultats suggèrent que divers médiateurs contribuent à l’EMT via la voie de signalisation, ce qui suggère que le est une cible prometteuse pour le traitement defibroseet les tumeurs.

La décitabine est un médicament utilisé pour traiter les syndromes myélodysplasiques qui inhibaient l’EMT en régulant la voie de signalisation miR‐200/dans les cellules PC9 du cancer du poumon non à petites cellules.58 En outre, un essai clinique de phase Ib/II a révélé que la décitabine à faible dose améliorait l’efficacité de l’immunothérapie chez les patients atteints d’un cancer des voies alimentaires récidivant/réfractaire résistant aux médicaments, ce qui en fait une thérapie attrayante pour les cancers.

La silibinine, un composant bioactif de Silybum marianum (L.) Gaertn., a présenté des propriétés anticancéreuses dans plusieurs types de cancer, comme le cancer de la vessie et du poumon (tableau 1). Des études récentes ont révélé que la silibinine inversait l’EMT en inhibant l’expression de ZEB1, de la vimentine et de la MMP-2 ainsi que la transactivation de la β-caténine dans les métastases du cancer de la vessie.39 De plus, le traitement combiné de la silibinine avec la trichostatine A (un inhibiteur des histones désacétylases) ou la décitabine a supprimé l’EMT dans le cancer du poumon non à petites cellules.105 Ces études suggèrent que la silibinine est un médicament anticancéreux candidat important. L’honokiol a été extrait des cônes de graines de Magnolia grandiflora L. et a montré un effet thérapeutique sur divers cancers. L’honokiol a inhibé efficacement l’EMT dans le cancer du sein par l’axe STAT3/ZEB1/E‐cadhérine (Figure 2) et a inversé l’EMT dans le carcinome à cellules rénales via miR‐141/ZEB2 (Tableau 1).

2.1.3 | STAT3STAT3

un membre de la famille des protéines STAT peut être phosphorylé comme facteur de transcription et joue un rôle clé dans divers processus cellulaires, y compris la croissance cellulaire, l’apoptose et la différenciation. L’hypoxie est un médiateur clé qui induit l’EMT lors de l’initiation tumorale et des métastases, et STAT3 favorise l’expression de HIF-1α pour induire l’EMT en se liant au promoteur de HIF-1α. En outre, STAT3 a été identifié comme un régulateur positif qui a aggravé l’EMT induit par le TGF-β1.106 En particulier, la voie de signalisation JAK2/STAT3 a eu un effet significatif sur l’EMT dans plusieurs cancers.107,108 En outre, STAT3 a coopéré avec d’autres facteurs de transcription favorisant l’EMT, tels que Twist et ZEB1.109 Par exemple, l’expression de p‐STAT3 (Tyr‐705) et ZEB1 était positivement associée à des métastases, et ils ont amélioré en coopération l’EMT dans le carcinome colorectal.110 De plus, STAT3 a été régulé à la hausse dans l’EMT induit par le TGF-β1 au cours de la rénatalitéfibrose, ce qui implique que STAT3 est une cible innovante pour la prévention de la fibrose.111 En outre, il existe de nombreux médiateurs qui induisent l’EMT par l’activation de STAT3, tels que Pin1, HOXB8, miR‐30d et IL‐6.

Le bromure de sécanronium est un inhibiteur de la survivine qui présente des propriétés anticancéreuses dans plusieurs types de cancer. Une étude récente a révélé que le bromure de sécanronium réduisait l’invasion du glioblastome induit par les radiations et inversait l’EMT en ciblant STAT3.

Tanshinone IIA est un composant bioactif majeur de la célèbre herbe médicale Salvia miltiorrhiza qui a été rapporté pour atténuer la prolifération des cellules cancéreuses de la vessie (tableau 1). Une étude plus approfondie a révélé que la tanshinoneIIA supprimait l’EMT dans les cellules cancéreuses de la vessie via la modulation de la voie de signalisation STAT3-CCL2.32 En outre, la tanshinone IIA bloquait l’EMT en régulant la voie TGF-β/Smad dans le péritoine.fibrose.116 À partir de ces données, il a été suggéré que les composés qui ciblent l’EMT pourraient avoir à la fois des propriétés antifibrotiques et anticancéreuses. De plus, la polyphylline I, une saponine stéroïdienne dérivée de la polyphylle de Paris, a montré des propriétés anti-inflammatoires et anticancéreuses. Il a été suggéré que la polyphylline I, qui a inversé l’EMT en modulant la voie IL-6/STAT3, a servi de solution novatrice pour vaincre la résistance à l’EGFR-TKI dans le cancer du poumon non à petites cellules 82 (Figure 2). Par conséquent, le traitement combiné avec la polyphylline I et l’erlotinib est une thérapie prometteuse pour les patients atteints de cancer du poumon afin de renforcer l’efficacité des médicaments et de réduire la résistance aux médicaments.82 L’autre composé, la quercétine, est un flavonoïde largement distribué dans les fruits, les légumes et les boissons qui présentent des propriétés anti-inflammatoires antioxydantes et anticancéreuses. La quercétine a inversé l’EMT induite par l’IL-6 dans les cellules cancéreuses du pancréas grâce à STAT3.44Collectivement, les données indiquent que l’utilisation de composés ciblant STAT3 pourrait être une approche efficace pour guérirfibrose et cancer.

2.2 | Cibler les voies de signalisation contre l’EMT par de petites molécules

De nombreuses voies de signalisation, telles que le TGF-β1, le facteur nucléaire-κB (NF-κB), Wnt, Akt, le récepteur activé par le proliférateur de peroxysomes (PPAR) et les voies Notch, et le système rénine-angiotensine (RAS) contribuent à l’EMT. Le ciblage de ces voies de signalisation peut être efficace pour le traitement defibroseet les tumeurs, et de nombreuses petites molécules qui ciblent ces voies de signalisation inversent l’EMT dansfibroseet les tumeurs.

2.2.1 | Voie de signalisation TGF‐β1

Le TGF-β1 joue un rôle crucial dans diverses fonctions cellulaires, y compris la croissance cellulaire, la prolifération, la différenciation et l’apoptose, et est considéré comme un médiateur clé dans l’EMT au cours des processus de formation de tumeurs et defibrose.117 De nombreux composants contribuent à l’EMT par la voie de signalisation TGF-β1, ce qui indique que l’inhibition de la voie de signalisation theTGF-β1 peut être efficace dans le traitement du cancer etfibrose. Plusieurs excellentes revues ont discuté du rôle de la voie de signalisation TGF-β1 dans les tumeurs etfibrosewell.117,118 Nous présentons ici plusieurs petites molécules importantes qui suppriment l’EMT dans les tumeurs et la fibrose en ciblant la voie de signalisation TGF-β1 (tableau 1).

Le galunisertib, également connu sous le nom de LY2109761, est un inhibiteur de la kinase du récepteur TGF-β qui a spécifiquement régulé à la baisse la phosphorylation de Smad2 et régulé à la hausse l’expression de l’E-cadhérine dans les lignées cellulaires de carcinome hépatocellulaire humain en culture, ce qui implique qu’il pourrait supprimer l’EMT.119 Le galunisertib fait actuellement l’objet d’essais cliniques en cours chez des patients atteints de glioblastome, de cancer du pancréas et de carcinome hépatocellulaire.62 La nobilétine est un composé flavonoïde isolé de Citrus depressa qui a supprimé l’EMT par antagoniser la voie de signalisation TGF-β1/Smad dans les cellules cancéreuses du poumon non à petites cellules humaines.42 De plus, l’oridonine est un ditrpénoïde de Rabdosia rubescens (Hemsl.) Hara a inhibé l’EMT en bloquant le TGF-β1/Smad2/3 dans l’ostéosarcome.35 De plus, GW788388 est un nouvel inhibiteur du récepteur TGF-β de type I qui inhibait l’EMT induite par le TGF-β et la fibrogenèse chez les souris db/db qui présentaient une néphropathie diabétique significative.63 En outre, l’oxymatrine, un alcaloïde bioactif de Sophora japonica L., a atténué l’EMT induite par un taux élevé de glucose en inhibant la voie de signalisation TGF-β1/Smad dans les cellules NRK‐52E, indiquant que l’oxymatrine pourrait être un agent thérapeutique pour la diabeticnéphropathie.64 L’isoviolanthine, un flavonoïde isolé de Dendrobium officinale Kimura et Migo, a supprimé l’EMT induite par le TGF-β1 en inhibant le TGF-β1/Smad et la phosphatidylinositol 3‐kinase (PI3K)/Akt/mTOR dans les cellules du carcinome hépatocellulaire.46 En outre, la vitamine D, un inhibiteur bien connu de l’EMT, a inhibé l’EMT en régulant négativement la voie de signalisation TGF-β1 dans les cellules épithéliales bronchiques humaines, et MART-10 (un analogue de la vitamine D) a supprimé les métastases par la régulation négative de l’EMT dans les cellules cancéreuses du pancréas.

2.2.2 | Voie de signalisation NF‐κB

La voie de signalisation NF-κB est largement impliquée dans de multiples activités cellulaires, telles que la prolifération cellulaire, l’apoptose, l’invasion et l’inflammation. NF‐κB joue un rôle vital dans l’inflammation des tissusfibrose, et l’inhibition de NF‐κBactivity réduisent l’inflammation et améliorent la récupération de la fibrose hépatique induite par CCl4.121 En outre, NF‐κBtributait à l’inflammation, à l’apoptose, à la croissance, à la migration et à l’invasion des cellules cancéreuses.122,123 Récemment, il a été constaté que le médiateur de la transcription de l’ARN polymérase II, sous-unité 28 (MED28) modulait l’EMT par les cellules cancéreuses du sein inhumaines NF‐κB, ce qui suggère que la voie de signalisation NF‐κB joue également un rôle clé dans le processus de l’EMT.124 Par conséquent, cibler la voie de signalisation NF-κB peut être un bon choix pour traiter la fibrose et les tumeurs.

Osthole, un composant dominant de Cnidium monnieri (L.) Cuss. a présenté diverses activités biologiques, y compris des effets neuroprotecteurs, ostéogéniques, protecteurs cardiovasculaires, immunomodulateurs, hépatoprotecteurs et antimicrobiens. Il a été constaté que l’osthole bloquait l’EMT induite par le TGF-β1, l’adhésion, la migration et l’invasion par l’inactivation des voies NF-κB/Escargot dans les cellules A549 (Tableau 1).92 En outre, l’ostiole atténuait également l’EMT analogue à l’insuline‐1‐induit par la voie PI3K/Akt et inhibait l’EMT induite par le facteur de croissance des hépatocytes via la voie c‐Met/Akt/mTOR dans les cellules cancéreuses du cerveau humain.125 Le ptérostilbène est un stilbène contenant des bleuets qui bloquait efficacement l’EMT dans les cellules souches du cancer du sein par le circuit NF‐κB/miR‐488.90 De plus, le ptérostilbène régulait négativement l’EMT et inhibait les métastases triple-négatives du cancer du sein en induisant l’expression de miR‐205.

Les sclérotes de Polyporus umbellatus (Pers.) Fries sont largement utilisés pour favoriser la miction et prévenir l’humidité.127Nos études antérieures ont systématiquement démontré que les ergosta‐4,6,8(14),22‐terrain‐3‐one (ergone) isolés de Polyporus umbellatus (Pers.) Fries ont montré des effets antitumoraux, diurétiques et réprotecteurs significatifs.128-135 Notre étude récente a démontré que l’ergone inhibait la signalisation NF‐κB et l’expression de α‐SMA chez 5/6 rats d’obstruction urétérale néphrectomisés et unilatérales (Figure 2 et Tableau 1).

2.2.3 | Voie de signalisation Wnt

La voie de signalisation Wnt est une cascade de signalisation développementale conservée de manière évolutive qui joue un rôle essentiel dans la régulation du développement des organes et de l’homéostasie tissulaire. Le récepteur 5 (LGR5) couplé à la protéine G riche en leucine est un nouveau marqueur fonctionnel dans les cellules souches de gliome qui favorise l’EMT en activant la voie de signalisation Wnt/β-caténine.138 La boîte de groupe à haute mobilité de type Sry 8 régule les propriétés semblables à celles de la tige cancéreuse et l’EMT induite par le cisplatine par la voie de signalisation Wnt/β‐caténine dans le carcinome épidermoïde de la langue.139 En outre, les cellules stromales mésenchymateuses de la moelle osseuse ont supprimé l’EMT en inhibant la voie de signalisation Wnt/β‐caténine dans les poumons induits par la silicefibrose.140 Notre étude précédente a montré l’activation de la voie canonique de signalisation Wnt/β‐caténine accompagnée d’une régulation à la hausse de l’expression pro-inflammatoire et pro‐oxydative des protéines dans la voie de signalisation NF‐κB et d’une régulation négative de la voie de signalisation anti‐inflammatoire Nrf2 chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique par rapport à la voie de signalisation Nrf2 chez les témoins sains.

De nombreux composés inhibent la voie de signalisation Wnt, et ces composés peuvent supprimer l’EMT danscanceretfibrose(Tableau 1).142 FH535, un inhibiteur de la β-caténine/Tcf, a non seulement augmenté la radio-sensibilité, mais a également supprimé l’EMTin de la lignée cellulaire du cancer de l’œsophage KYSE-150R radiorésistante, ce qui indiquait que les inhibiteurs de la voie de signalisation Wnt pourraient être des agents anticancéreux efficaces susceptibles d’être des médicaments anticancéreux.65 En outre, il a été rapporté que fh535 soulageait plusieurs types de cancer, y compris le cancer colorectal, le cancer gastrique et le carcinome hépatocellulaire.143-145 L’isoquercitrine, un flavonoïde bioactif de Bidens bipinnata L., a inhibé la voie de signalisation theWnt/β-caténine et l’EMT induite par le facteur de croissance des hépatocytes/facteur de diffusion dans les cellules NBT-II.146 En outre, la salinomycine était auparavant utilisée comme antibiotique et a également montré une activité anticancéreuse significative en supprimant l’EMT inhibée par la salinomycine 95 147 148 en supprimant la voie de signalisation Wnt/β-caténine dans les cellules cancéreuses épithéliales de l’ovaire, indiquant que de petites molécules ciblant la voie de signalisation Wnt/β-caténine pourraient avoir des propriétés anticancéreuses en inversant EMT.95 Poria cocos (Polyporaceae) est un champignon bien connu qui présente un effet thérapeutique efficace pouraméliorer la fonction rénaleen clinique.149 150 Nos études antérieures ont confirmé que les extraits de la couche superficielle des cocos de Poria présentent des effets antihyperlipidémiques, diurétiques et rénoprotecteurs remarquables.151-158 Récemment, notre groupe a isolé plus de 90 composés triterpénoïdes de la couche superficielle des cocos de Poria, dont certains présentaient des propriétés antifibrotiques significatives.159-161 Nouveaux triterpénoïdes, dont l’acide poricoïque ZC, l’acide périodique ZD et l’acide périodique ZE, régulé de manière significative l’expression de Wnt1, active β-caténine, Escargot, Twist, MMP-7, PAI-1 et FSP1 dans les cellules HK-2 induites par le TGF-β1 et l’angiotensine II et les souris présentant une occlusion urétérale unilatérale29 (Figure 2 et Tableau 1). De plus, de nouveaux triterpénoïdes, y compris l’acide poricoïque ZG et le poriciacide ZH, ont amélioré les reins.fibroseen ciblant la phosphorylation de la signalisation Smad3 et la voie de signalisation Wnt/β‐caténine162 (figure 2 et tableau 1).

Le rhizome d’Alismatis (AR), le rhizome séché d’Alisma Orientale (Sam.) Julep a présenté des effets diurétiques, antihyperlipidémiques et rénoprotecteurs163 qui ont également été confirmés par nos études précédentes.164-167 Notre étude récente a démontré que le triterpénoïde était le composant principal de l’AR,30 et une étude plus approfondie a montré que le nouveau triterpénoïde tétracyclique 25‐O‐méthylation F inhibait l’EMT en supprimant la voie de signalisation Wnt/β‐caténine ainsi que la phosphorylation de la signalisation Smad3 dans NRK-52E et Cellules NRK‐49F30 (Figure 2 et Tableau 1). En outre, il a également été observé que l’ergone inhibait l’accumulation de matrice extracellulaire dans les cellules HK-2 et atténuait les lésions podocytaires en inhibant l’activation de la voie de signalisation Wnt/β-caténine induite par l’angiotensine II.81 Prises ensemble, ces données indiquent que les composés triterpénoïdes et stéroïdes tétracycliques présentent des propriétés antifibrotiques significatives dansfibrose rénale.