Les effets protecteurs de l’acide pachymiique dans les lésions rénales aiguës

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GUI-PING JIANG, YUE-JUANLIAO, L-LI HUANG, XU-JIAZENG & XIAO-HUI LIAO

Abstrait

Lésion rénale aiguë(AKI) est une maladie clinique courante. La ferroptose, un nouveau type de mort cellulaire régulatrice, joue un rôle régulateur important dans l’IRA(Lésion rénale aiguë).Acide pachydermique(PA), un triterpénoïde de type lanostane de Poria cocos, a été signalé comme étant protecteur contre l’IRA(Lésion rénale aiguë). Cependant, le mécanisme de protection de PA(Acide pachymique) dans l’IRA(Lésion rénale aiguë)n’est pas encore entièrement compris. La présente étude visait à étudier l’effet et le mécanisme moléculaire de l’AP(Acide pachymique) sur la ferroptose dans l’ischémie rénale-lésion de reperfusion chez le vio. Au total, 30 souris ont reçu une injection intra-péritonéale de 5,10 et 20 mg/kg de PA(Acide pachymique) pendant 3 jours. Un clip ganglionnaire rénal bilatéral a été utilisé pendant 40 minutes pour induire une lésion d’ischémie rénale-reperfusion et établir le modèle. Les résultats ont démontré que le traitement par PA(Acide pachymique) a diminué la créatinine sérique et l’azote uréique sanguin et amélioré les lésions pathologiques rénales. La microscopie électronique à transmission n’a révélé aucun changement caractéristique de la ferroptose dans les mitochondries du tissu rénal dans le PA à forte dose(Acide pachymique) et seulement un œdème léger. En outre, le traitement avec PA(Acide pachymique) a augmenté l’expression du glutathion et diminué les niveaux d’expression du malondialdéhyde et de la cyclooxygénase 2. Traitement par PA(Acide pachymique) a amélioré les niveaux d’expression des protéines et de l’ARNm des protéines liées à la ferroptose, la glutathion peroxydase 4 (GPX4), la famille de porteurs de soluté 7 (transporteur d’acides aminés cationiques, y + système) membre 11 (SLC7All) et l’hème oxygénase 1 (HO-1) dans le rein, et a augmenté les niveaux d’expression des membres de la voie de signalisation du facteur nucléaire érythroïde 2 comme 2 (NRF2). Pris ensemble, les résultats de la présente étude suggèrent que PA(Acide pachymique) a un effet protecteur sur l’ischémie-reperfusion induitelésion rénale aiguëchez la souris, qui peut être associée à l’inhibition de la ferroptose dans les reins par l’activation directe ou indirecte de NRF2, et à la régulation à la hausse de l’expression des protéines liées à la ferroptose en aval, GPX4, SLCTA11 et HO-1.

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Discussion

Des études antérieures ont démontré que PA(Acide pachymique) améliore les lésions rénales dans l’IRA(Lésion rénale aiguë)et les maladies rénales chroniques par stress anti-inflammatoire et antioxydant(21,22). Cependant, si PA(Acide pachymique) inhibe la ferroptose n’a pas encore été étudiée. À notre connaissance, la présente étude a été la première à étudier l’effet de l’AP(Acide pachymique) sur la ferroptose dans l’IRI-AKI(Lésion rénale aiguë). Dans la présente étude, un clampage bilatéral du pédicule rénal chez la souris pendant 40 minutes suivi d’une reperfusion pendant 24 heures a été utilisé pour établir avec succès l’IRI et induire l’IRA(Lésion rénale aiguë). Les résultats ont démontré que les niveaux de Scr et de BUN étaient significativement élevés dans le groupe modèle, et que les tubules rénaux étaient significativement endommagés, sur la base de la coloration H & E et du score Paller. Ainsi, l’IRI-AKI(Lésion rénale aiguë)le modèle a été construit. Notamment, l’administration de PA(Acide pachymique) a significativement diminué les taux sériques d’IRI accrus de Scr et de BUN, et soulagé les lésions rénales d’une manière dose-dépendante.

GPX4 joue un rôle important dans la ferroptose (30). Les petites molécules, telles que l’élastine, RSL-3 et RSL-5(13), par différentes voies de signalisation, inhibent directement ou indirectement l’activité du GPX4, diminuant ainsi la capacité antioxydante des cellules, provoquant une surcharge des espèces réactives de l’oxygène et des réactions de peroxydation lipidique membranaire, et endommageant finalement l’intégrité de la membrane cellulaire et provoquant la ferroptose cellulaire (13). Chez les souris knock-out GPX4, le déficit en GPX4 entraîne une insuffisance rénale aiguë spontanée et un taux accru de mortalité précoce, tandis que la ferroptose des cellules épithéliales tubulaires rénales est la principale cause d’insuffisance rénale chez les souris knock-out GPX4 (30). Ainsi, l’augmentation de l’activité gpX4 inhibe efficacement la ferroptose. La synthèse du GSH, un cofacteur nécessaire à la fonction GPX4, augmente directement l’activité du GPX4. La synthèse du GSH est influencée par la cystine. Le transport de la cystine de l’espace extracellulaire vers l’espace intracellulaire dépend en grande partie du transporteur inverse cystine/glutamate (système xc-) sur la membrane cellulaire. Ce transporteur est un hétérodimère composé de deux sous-unités, SLC7Al1(xCT) et SLC3A2. Il transporte principalement le glutamate dans l’espace extracellulaire et intervient dans la cellule par la cystéine (28). L’inhibition de l’activité du système xc affecte la synthèse du GSH en inhibant l’absorption de la cystine, entraînant ainsi l’inactivité du GPX4, une diminution de la capacité antioxydante cellulaire, l’accumulation d’espèces réactives lipidiques de l’oxygène et, finalement, des dommages oxydatifs et de la ferroptose (31). Yang et al (32) ont confirmé que la prostaglandine-endoperoxyde synthase 2 (PTGS2), codant pour la COX-2, est un marqueur approprié pour la peroxydation lipidique qui se produit pendant la ferroptose régulée par GPX4. Ainsi, la régulation à la hausse du PTGS2 a été suggérée comme un marqueur en aval de la ferroptose. L’amélioration du système xc-, favorisant l’absorption de la cystine, augmentant la production de GSH et augmentant l’activité de GPX4 peut inhiber la ferroptose et diminuer les lésions rénales (32,33). Les résultats de la présente étude ont démontré que l’activité xc du système a diminué, la synthèse du GSH a diminué, l’activité gpX4 a diminué, l’expression de MDA et de Cox-2 a augmenté et la ferroptose s’est produite dans l’IRI-AKI(Lésion rénale aiguë)souris. En outre, le traitement avec PA(Acide pachymique) a significativement augmenté les niveaux d’expression de GSH, xCT et GPX4, et a diminué les niveaux d’expression de MDA et cox-2, suggérant ainsi que le traitement avec des doses modérées et élevées de PA(Acide pachymique) améliore l’activité xc- du système, favorise l’absorption de la cystine, augmente la production de GSH, augmente l’activité du GPX4 et inhibe la ferroptose.

NRF2, un facteur de transcription inductible au stress, est devenu un régulateur clé de la peroxydation lipidique et de la ferroptose (23). Notamment, un certain nombre de protéines et d’enzymes (telles que GPX4, xCT et les sous-unités catalytiques et modificateurs de la ligase glutamate-cystéine) sont responsables de la prévention de la peroxydation lipidique, et donc de l’initiation de la ferroptose, sont des gènes cibles NRF2 (23). NRF2 joue un rôle clé dans la régulation du métabolisme du fer et de l’hème (34). Après l’activation de NRF2, NRF2 régule à la hausse les protéines liées au métabolisme du fer impliquées dans la ferroptose, telles que la ferritine (ferritine à chaîne légère et polypeptide lourd de ferritine 1), les protéines de stockage intracellulaire du fer (35), la chélatase de fer et HO-1 (36). Adedoyin et al (37) ont rapporté que HO-1 dans les cellules épithéliales tubulaires rénales proximales peut résister à la ferroptose induite par Erastin dans l’IRA(Lésion rénale aiguë), donc, diminution de l’IRA(Lésion rénale aiguëy). En outre, NRF2 régule les protéases impliquées dans la synthèse et le métabolisme du GSH, telles que les sous-unités catalytiques et régulatrices de la glutamine-cystéine ligase, la glutathion synthase et une sous-unité du transporteur cystine/glutamate xCT (38-40). GPX4 est un gène régulateur cible de NRF2 (41). Li et al (42) ont démontré que le prétraitement par Roxadustat (FG-4592) atténue les lésions rénales induites par l’acide folique par l’anti-ferroptose via la voie Akt/GSK-3β/NRF2. Les résultats de la présente étude ont démontré que l’administration de doses modérées et élevées de PA(Acide pachymique) a favorisé directement ou indirectement l’activation de la voie de signalisation NRF2, a régulé à la hausse les niveaux d’expression des protéines régulées par la ferroptose en aval, GPX4, xCT et HO-1, a augmenté les niveaux de GSH dans le tissu rénal et a diminué les niveaux de la protéine de peroxydation lipidique associée à la ferroptose, la COX-2 et de l’indicateur d’oxydation des lipides, MDA.

Pris ensemble, les résultats de la présente étude suggèrent que PA(Acide pachymique) peut améliorer la fonction rénale et diminuer les lésions rénales dans l’IRA-IRA(Lésion rénale aiguë)souris. Cet effet protecteur peut être associé à l’inhibition de la ferroptose dans les reins par l’activation directe ou indirecte de NRF2, et à la régulation à la hausse des protéines liées à la ferroptose en aval, GPX4, xCT et HO-1 (Fig. 6). Cependant, la présente étude n’est pas sans limites. L’effet de PA(Acide pachymique) sur la ferroptose n’a pas fait l’objet d’études approfondies. Ainsi, les études prospectives devraient utiliser l’élastine, un inhibiteur sélectif du système xc-, pour inhiber l’activité de xCT chez la souris, et vérifier ensuite si l’inhibition de xCT induit une ferroptose dans les cellules rénales de souris, conduisant ainsi à une IRA(Lésion rénale aiguë)et si PA(Acide pachymique) inhibe la ferroptose principalement par la voie xCT-GPX4. D’autres études mécanistes doivent être réalisées in vitro. En outre, l’AP doit être utilisée pour traiter les cellules épithéliales tubulaires rénales afin de vérifier l’effet de la PA(Acide pachymique) sur la ferroptose in vitro.

Graphique 6. Diagramme schématique des mécanismes moléculaires proposés pour l’AP(Acide pachymique) régulant la ferroptose dans l’IRI-AKI(Lésion rénale aiguë).PA(Acide pachymique) peut améliorer la fonction rénale et diminuer les lésions rénales dans l’IRA-IRA(Lésion rénale aiguë)souris en activant la voie de signalisation NRF2, le GSH et les protéines liées à la ferroptose en aval (GPX4, xCT et HO-1) pour inhiber la ferroptose dans les reins. PAPAacide pachydermique; IRI, lésion d’ischémie-reperfusion; L’IRA(Lésion rénale aiguë); NRF2, facteur nucléaire érythroïde dérivé 2 comme 2; GSH, glutathion; GPX4, glutathion peroxydase 4; HO-1, hème oxygénase 1; xCT, système de transport de glutamate; Glu, acide glutamique; Cys, cystéine.

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