Le rôle de PPAR Alpha dans la modulation de l'immunité innée Partie 2

5. Rôle de PPAR dans les processus effecteurs de l'immunité innée : production de ROS/RNS

Un élément important de l'immunité innée chez les animaux est la génération de formes actives d'oxygène (principalement le superoxyde) et de formes actives d'azote, principalement l'oxyde nitrique et ses dérivés [102]. La forme d'oxyde nitrique synthase (NOS) traditionnellement associée à l'inflammation est ce que l'on appelle l'oxyde nitrique synthase inductible (iNOS ou NOS 2). La NOS 2 appartient à la famille enzymatique des synthases d'oxyde nitrique (NOS), étant le membre le plus éloigné de la famille sur le plan de l'évolution. NOS 2 peut être exprimé dans de nombreux types de cellules et de tissus [103].

Les deux autres, NOS 1 et NOS 3, également appelées enzymes «constitutives» ou Ca2 plus -dépendantes, sont présentes de manière constitutive dans de nombreux tissus et cellules de l'organisme, principalement mais pas uniquement dans certains neurones (NOS 1), ainsi que dans les cellules endothéliales. cellules (NOS 3) [104]. Ils génèrent un taux de NO inférieur à celui de la NOS 2, malgré leur activité enzymatique comparable in vitro [102]. Fait important, dans diverses conditions, toutes les enzymes NOS sont une source de formes actives d'azote et d'oxygène ; en l'absence de L-arginine, ils produisent simplement du superoxyde et peuvent être une source importante de stress oxydatif/nitrosatif [105].

Il existe une relation étroite entre l'activité enzymatique et l'immunité. Les enzymes sont des molécules protéiques importantes dans les organismes vivants. Ils peuvent accélérer la vitesse des réactions chimiques et jouer un rôle important dans les processus physiologiques. De nombreuses molécules du système immunitaire, notamment les anticorps, les cytokines et les enzymes, jouent un rôle dans la modulation de la réponse immunitaire. Nous devons également faire attention à notre immunité dans la vie quotidienne. Cistanche peut renforcer l'immunité. Cistanche est riche en diverses substances antioxydantes, telles que la vitamine C, la vitamine C, les caroténoïdes, etc. Ces ingrédients peuvent piéger les radicaux libres, réduire le stress oxydatif et améliorer l'immunité. résistance du système.

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Les agonistes PPAR peuvent réguler négativement NOS 2 [106, 107], alors qu'ils stimulent à la fois NOS 3 [108], qui joue un rôle protecteur dans le système cardiovasculaire et NOS 1 (voir [109, 110]). La NOS 2 est exprimée de novo sous l'influence de facteurs pro-inflammatoires [102] et, comme elle ne dépend pas du calcium, elle ne peut être régulée à la baisse que par inhibition de l'activité enzymatique ou dégradation protéolytique de l'enzyme. L'activité de la NOS dépend également de la compétition avec l'arginase consommatrice de substrat alternatif, qui produit de l'urée et de la L-ornithine au lieu de la L-citrulline et de l'oxyde nitrique [111,112].

La possibilité de changer la voie principale du métabolisme de la L-arginine de la génération de NO et de citrulline à la génération d'urée et d'ornithine est une base pour la diversification fonctionnelle des macrophages M1 et M2. Les macrophages M1, contrairement aux macrophages M2, génèrent des radicaux libres et sont le type pro-inflammatoire de ces cellules (comme mentionné dans la section 3). Ils contribuent au développement de tumeurs inflammatoires [107]. Le PPAR, en tant qu'atténuateur de l'inflammation et de la production de radicaux libres, agit dans ce cas comme agent antitumoral. Parallèlement à la progression tumorale et à la diversification du phénotype macrophage tumoral vers M2, la situation devient plus ambiguë et imprévisible. L'effet réel de l'activation de PPAR dépend du type de tumeur et de sa phase de développement [108]. En effet, le fénofibrate a inhibé le développement des micrométastases du mélanome BHM dans les poumons du hamster syrien, mais n'a pas affecté la cinétique de la croissance tumorale primaire, ni la progression des macro-métastases [113]. Il faut ajouter que, récemment, une attention particulière a été accordée à la possibilité de manipulation de l'activité de la NOS 2 par ses inhibiteurs sélectifs pour atteindre un niveau souhaitable de réponse physiologique des monocytes humains [114].

Le second mécanisme de défense innée qui implique la production de petites molécules chimiques très réactives est une bouffée respiratoire (ou oxydative) réalisée par les phagocytes. Il a été démontré que les agonistes de PPAR augmentent l'activité microbicide des macrophages par l'intensification de la production de ROS pendant la poussée respiratoire. Cela a été causé par une expression élevée dépendante du PPAR des composants transmembranaires cruciaux (gp91phox) et cytosoliques (p47phox et p67phox) de la NADPH oxydase [115]. Fait intéressant, l'augmentation de la production de ROS a conduit à la génération de lipoprotéines de basse densité oxydées (ox-LDL), qui ont stimulé davantage l'activation des PPAR. Le PPAR activé a régulé négativement la production de NO via la transrépression d'iNOS [115]. Ceci est un exemple de PPAR régulant différemment diverses molécules effectrices de l'immunité innée, dans ce cas, ROS et RNS. Une régulation transcriptionnelle étonnamment intéressante se produit dans le promoteur d'un autre gène crucial pour la génération d'espèces réactives lors de la poussée respiratoire, à savoir la myéloperoxydase (MPO). Le promoteur humain de ce gène contient des éléments Alu spécifiques aux primates qui sont des fragments mobiles d'ADN répétitifs répartis dans tout le génome humain en environ 1 million de copies [116]. Le fragment Alu dans le promoteur du gène MPO contient quatre séquences hexamères identiques ou ressemblant étroitement aux éléments canoniques de réponse PPAR (PPRE) : AGGTCA, avec un espacement de 2 ou 4 pb entre eux [117].

Les troisième et quatrième hexamères servent de PPRE et accueillent les hétérodimères PPAR /RXR ou PPAR /RXR, ce qui permet la régulation transcriptionnelle par les ligands PPAR. Étonnamment, l'expression de MPO est régulée par l'agoniste PPAR GW9578 et l'agoniste PPAR MCC -555 dans des directions opposées dans les macrophages humains, en fonction de la voie de différenciation ; La MPO est significativement régulée à la baisse dans les macrophages dérivés de monocytes traités au MG-CSF et régulée à la hausse dans les cellules différenciées au M-CSF [117]. La différence pourrait probablement être attribuée à l'utilisation différentielle des co-répresseurs nucléaires, tels que NCoR ou le médiateur silencieux des récepteurs rétinoïdes et thyroïdiens (SMRT), dans les macrophages différenciés avec GM- vs M-DAMP [117]. Notamment, un tel mode de régulation est entièrement spécifique à l'homme, car les souris ne possèdent pas d'éléments Alu dans leur génome.

6. PPAR comme immunomodulateur lors d'infections

L'action véritablement immunomodulatrice ne réside pas dans l'inhibition ou l'activation unilatérale de tous les processus inflammatoires mais dans l'influence sélective sur les aspects choisis de l'immunité innée. Une telle action immunomodulatrice des PPAR a été observée dans des infections parasitaires ou microbiennes. Un exemple d'une telle activité concerne l'induction de la polarisation M2 dans les macrophages de patients infectés par Trypanosoma cruzi, un euglénoïde parasite, qui est responsable du développement de la maladie de Chagas. L'expérience menée sur les souris infectées a montré que l'agoniste PPAR Wy-14643 augmentait l'expression des marqueurs macrophages M2, l'arginase-1, le récepteur du mannose (CD206), Ym1 et le TGF et diminuait la production de pro-inflammatoires. des molécules caractéristiques du phénotype M1 telles que iNOS, NO, IL-1 , IL-6 et TNF [118]. Cependant, ce changement phénotypique s'est accompagné d'une augmentation dépendante de PPAR (mais pas de PPAR) de la capacité phagocytaire et de l'efficacité de la phagocytose du parasite [118]. Ces résultats indiquent que l'activation de PPAR pourrait avoir une signification thérapeutique, car son action immunomodulatrice, d'une part, renforce la capacité effectrice des macrophages, mais, d'autre part, aide à soulager l'inflammation chronique sévère associée à la maladie de Chagas, qui est destructrice pour divers organes. .

Une activité immunomodulatrice similaire de PPAR dans le cadre de la phagocytose a été décrite dans des cultures primaires de macrophages et de microglies péritonéales traitées avec plusieurs agonistes de PPAR : cannabinomimétique endogène (voir ci-dessous), PEA, fénofibrate ou acide palmitique [119]. Ces composés, en particulier le PEA, ont considérablement amélioré la phagocytose et la destruction intracellulaire d'E. coli par les macrophages et les cellules microgliales. Bien que le prétraitement au PEA ait réduit les niveaux de cytokines pro-inflammatoires (IL-1 , IL-6 et TNF ) et de chimiokines (CXCL1) dans les tissus des souris soumises à une infection intracérébelleuse ou intrapéritonéale à E. coli, il a induit une une clairance bactérienne très efficace du sang, de la rate et du cervelet, qui s'est traduite par une amélioration de la survie de ces animaux [119]. Ces résultats suggèrent un potentiel prophylactique de l'activation des PPAR dans le cas d'infections bactériennes.

Un autre exemple illustrant que la réponse inflammatoire exagérée n'est pas bénéfique pour l'hôte est l'infection tuberculeuse. Dans ce cas, les rôles immunomodulateur et métabolique de PPAR sont liés, conduisant à un meilleur résultat pour les souris wt infectées par des mycobactéries (Bacillus Calmette-Guerin ou M. tuberculosis) par rapport aux souris PPAR KO [120].

L'absence de PPAR a entraîné une augmentation plus rapide de la charge bactérienne intracellulaire dans les macrophages, une bactériémie plus lourde dans les poumons, la rate et le foie, et un niveau significativement plus élevé de cytokines inflammatoires TNF et IL -6 dans les poumons, par rapport à wt Souris PPAR. La réponse inflammatoire exagérée était associée à un nombre plus élevé de lésions de granulome dans les poumons des souris PPAR KO. Les lésions de granulome sont la manifestation d'une défense infructueuse de l'hôte contre les mycobactéries car elles sont pleines de leucocytes morts, de cellules géantes multinucléées de tissu pulmonaire endommagé et de macrophages convertis en cellules spumeuses, remplies de vésicules contenant des lipides, qui créent une source d'énergie favorable pour survivre et proliférer mycobactéries [121]. Les agonistes PPAR pharmacologiques, GW7647 et Wy-14643 ont induit la maturation phagosomale par l'activation du facteur de transcription EB (TFEB) et ont considérablement réduit la survie des bactéries intracellulaires, ce qui a résulté de l'augmentation de l'oxydation des acides gras et de l'élimination des corps riches en lipides [ 120]. Ceci est un exemple de l'interconnexion entre le catabolisme lipidique médié par PPAR et ses effets immunomodulateurs, qui soutiennent la défense innée antimicrobienne efficace.

Malgré un grand nombre de preuves documentant les résultats bénéfiques de l'activation des PPAR dans diverses maladies à fond inflammatoire, il existe également certaines conditions dans lesquelles l'immunomodulation médiée par les PPAR est dangereuse. L'exemple illustratif est une situation où, après une infection grippale virale, une surinfection bactérienne ultérieure (par exemple, staphylococcique) se produit. Les staphylocoques résistants aux antibiotiques sont une cause fréquente d'infections nosocomiales potentiellement mortelles chez les patients hospitalisés en raison d'infections pulmonaires virales. Tam et ses collègues [122] ont découvert que la présence de PPAR était responsable d'une surinfection plus sévère et d'une mortalité plus élevée chez les souris wt par rapport aux souris PPAR KO. Une infection virale qui a été induite avant la provocation avec S. aureus a entraîné une expression accrue de PPAR dans les poumons. De plus, l'analyse lipidomique du liquide de lavage bronchoalvéolaire de souris infectées a révélé que la surinfection entraînait un enrichissement significatif de plusieurs médiateurs lipidiques inflammatoires, tels que le produit LOX LTE4 et les produits CYP450 11,12-acide dihydroxyeicosatriénoïque (11,{{9} }diHETrE) et 14,15-diHETrE, par rapport à une infection unique, qu'elle soit virale ou bactérienne. 14,15-diHETre est un agoniste PPAR très puissant [123].

L'inhibition de la signalisation NF-κB médiée par le PPAR activé a entraîné une réponse pro-inflammatoire émoussée aux bactéries et une perte de contrôle de la croissance bactérienne, ce qui a entraîné une mortalité plus élevée [122]. La surinfection a provoqué la diminution de l'expression des gènes inflammatoires des macrophages IL-1, IL-6, CXCL5 et MMP-9, ainsi que d'un récepteur piégeur Marco, ce qui a entraîné une phagocytose moins efficace et des bactéries plus lourdes. fardeau. De plus, l'activation de PPAR a entraîné une augmentation de la nécroptose (une mort cellulaire lytique programmée dépendante de la kinase RIPK3), qui était responsable de lésions des tissus pulmonaires et a considérablement aggravé l'état des animaux infectés [122].

Les données expérimentales encore rares, mais qui émergent progressivement, indiquent que le PPAR affecte la réponse innée de l'hôte aux infections virales. Une telle implication est bénéfique dans certaines situations mais pourrait être préjudiciable dans d'autres conditions. La surexpression de l'homologue de PPAR chez un poisson mérou (Epinephelus coioides, EcPPAR) a bloqué l'expression des cytokines induites par l'interféron et le NF-κB lors d'infections virales, ce qui a entraîné des lésions cytopathiques aiguës et une multiplicité d'infections plus importante [124]. Le sujet de l'apparition d'une infection virale est actuellement très important en raison de sa relation avec la pandémie actuelle de COVID-19. Une étude réalisée sur des cellules épithéliales bronchiques humaines primaires infectées par le SRAS-CoV -2 a révélé de graves altérations du schéma de transcription génique qui manifestaient un stress réticulaire et mitochondrial endoplasmique, une reprogrammation métabolique vers une synthèse et une accumulation intensives des lipides, une oxydation altérée des acides gras et glycolyse aérobie régulée positivement via l'activation de la voie NF-κB [125].

Une telle signature métabolique suggère que l'infection altère la signalisation PPAR. Par conséquent, la restauration de l'activité PPAR pourrait être bénéfique grâce à une inversion de ces changements et à une «réparation» métabolique. En effet, le traitement des cultures cellulaires infectées avec le fénofibrate, un ligand PPAR, atténue la dérégulation du métabolisme des lipides, bloque l'accumulation de phospholipides induite par l'infection et diminue remarquablement la charge virale de 100- fois en 3 jours et de 1000- fois en moins 5 jours [125]. Ces résultats semblent étayer l'hypothèse selon laquelle le traitement par le fénofibrate pourrait atténuer les symptômes d'infection aiguë pendant le COVID-19 en soutenant le métabolisme des acides gras dans les cellules épithéliales alvéolaires, en améliorant la fonction des cellules endothéliales pulmonaires et en calmant la tempête de cytokines, conduisant à une meilleur résultat pour les patients [126].

7. Interaction entre le PPAR et le système endocannabinoïde : implications pour l'inflammation, la neuroprotection et l'analgésie

7.1. Médiateurs lipidiques analgésiques en tant qu'agonistes des PPAR

Des lésions tissulaires mécaniques, des réactions d'hypersensibilité ou une infection locale entraînent une inflammation, qui évoque une réponse nociceptive et de la douleur. Les signaux de douleur sont déclenchés par des médiateurs lipidiques proalgésiques, tels que les lysophospholipides et la PDE2, ou des dérivés hydroxylés de l'acide linoléique (par exemple, l'acide 13-hydroxy octadécanoïque, 13-HODE), qui augmentent l'excitabilité des neurones nociceptifs [127 ].

Néanmoins, un autre groupe de médiateurs lipidiques endogènes possède l'activité analgésique opposée. Agissant par l'intermédiaire des récepteurs cannabinoïdes CB1 et/ou CB2, ils atténuent l'excitabilité des neurones nociceptifs sensoriels. C'est une partie du système dit endocannabinoïde, qui comprend les ligands N-arachidonoyléthanolamine (AEA, anandamide) et 2-arachidonoyl-glycérol (2-AG), qui ont été découverts pour la première fois, et leurs récepteurs , les récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2 exprimés respectivement dans le SNC et les cellules immunocompétentes, ainsi que TRPV1 et les enzymes de synthèse et de dégradation des endocannabinoïdes [128,129]. Plus tard, d'autres éthanolamides d'acides gras (EAF), tels que le N-palmitoyléthanolamide (PEA) et le N-oléoyléthanolamide (OEA), ont été détectés dans les tissus de mammifères et d'invertébrés [130–132]. OEA et PEA sont des agonistes PPAR biologiquement pertinents et puissants, avec des valeurs EC50 de 0,12 µM et 3 µM, respectivement [44,133], qui relient PPAR au système endocannabinoïde. De nombreuses fonctions biologiques de type hormonal de l'OEA et du PEA sont largement connues, y compris les activités cannabinomimétiques analgésiques et anti-nociceptives, bien qu'ils ne soient pas de véritables agonistes de CB1 ou CB2 [134]. Les endocannabinoïdes et les cannabimimétiques sont synthétisés à la demande à partir des phospholipides membranaires, mais peuvent également s'accumuler de manière intracellulaire dans les gouttelettes lipidiques [135,136]. Ils sont présents en abondance dans le cerveau, les leucocytes, le tractus gastro-intestinal et d'autres tissus [137-139].

La voie de biosynthèse FAE la plus courante implique la formation de N-acylphosphatidyléthanolamine à partir de phosphatidyléthanolamine par la N-acyl-transférase dépendante du calcium et la conversion ultérieure en N-acyl-éthanolamine par la N-acyl-phosphatidyléthanolamine hydrolysant la phospholipase D (NAPE-PLD) [140]. Plusieurs autres voies de biosynthèse qui engagent d'autres phospholipases et glycérophosphodiestérases sont également possibles (pour une revue, voir [128]). Les endocannabinoïdes sont absorbés par les cellules et métabolisés par l'hydrolase d'amide d'acide gras intracellulaire (FAAH) ou la N-acyléthanolamine-hydrolysing acid amidase (NAAA) [141].

OEA et PEA exercent une analgésie et réduisent la nociception dans divers modèles animaux de douleur inflammatoire [142, 143]. Le PEA et les ligands PPAR synthétiques (GW7647, Wy-14634, acide perfluorooctanoïque) produisent des effets analgésiques et réduisent fortement l'œdème dans les modèles d'inflammation induits chimiquement [142, 144–146]. Bien que, dans certains cas, l'OEA ait agi indépendamment de la présence de PPAR [143], la nociception induite par le PEA et les actions anti-inflammatoires ont été exercées par le PPAR [142, 145].

Il est important de noter que l'activation médiée par le PEA de PPAR dans le SNC par l'application intracérébroventriculaire de PEA a pu réduire la réponse inflammatoire périphérique (œdème de la patte après injection de carraghénane) [146]. Cela a démontré une action endocrine à distance du PEA, malgré le mécanisme moléculaire impliquant l'inhibition de la voie de signalisation NF-κB dans le tissu du SNC [146]. Une implication de PPAR a également été démontrée dans les expériences avec un agoniste synthétique de PPAR GW7647, qui a induit une amélioration synergique des propriétés analgésiques de l'AEA dans un modèle de douleur inflammatoire induite chimiquement [145, 147]. L'action antinociceptive de GW7647 dépendait de l'activité des canaux potassiques à grande conductance, ce qui soutenait davantage l'implication du système endocannabinoïde [145,147]. La potentialisation de la liaison des endocannabinoïdes aux récepteurs CB1 et CB2 par des molécules apparentées, qui ne sont pas elles-mêmes des agonistes, a été observée et nommée «l'effet d'entourage» [148].

Dans le cas de l'AEA, du PEA et de l'OEA, un tel effet pourrait s'expliquer par l'engagement de la FAAH dans l'hydrolyse du PEA et de l'OEA, épargnant le grand pool d'AEA de la dégradation et lui permettant d'activer les récepteurs CB. En effet, l'effet d'entourage a été décrit comme une activité de vasodilatation accrue de l'AEA via TRPV1 par le PEA et l'OEA dans l'endothélium [149]. En résumé, tous ces résultats indiquent que la signalisation PPAR contribue au contrôle de la douleur inflammatoire par les cannabinomimétiques OEA et PEA (Figure 3) [127].

7.2. Implication des PPAR dans la résolution de la neuroinflammation

La présence d'OEA et de PEA dans le SNC implique leur activité dans la physiologie des neurones et des cellules gliales. Il a été démontré que les deux composés exerçaient des effets bénéfiques en contrecarrant les réponses inflammatoires gliales et en fournissant une cytoprotection sur les cellules neuronales et leurs activités dans divers états neuropathiques. La neuroinflammation et la réactivité gliale exagérée sont associées à de nombreuses maladies neurodégénératives, des lésions traumatiques, un stress d'ischémie/reperfusion et des douleurs neuropathiques [150–152]. Le cerveau est considéré comme « un organe immuno-privilégié, protégé des stimuli pro-inflammatoires périphériques par la barrière hémato-encéphalique, mais la microglie, les astrocytes et les mastocytes sont capables de déclencher une neuroinflammation [153]. L'activation aberrante ou chronique de ces cellules dans le SNC entraîne une expression accrue des TLR, des cytokines (TNF, IL-6), des chimiokines (CXCL6), des métalloprotéinases, des ROS et des RNS, ce qui entraîne la perte de l'homéostasie du calcium, des neurones dommages ou apoptose [151–153]. Le potentiel des amides lipidiques, appelés ALIAmides (antagonistes des lésions locales autacoïdes) pour contrer l'inflammation neurogène et la dégranulation des mastocytes, a été proposé par Rita Levi-Montalcini, lauréate du prix Nobel (1988), pour ses découvertes dans le domaine de la neurobiologie [154] .

En effet, de nombreuses études ont démontré que l'OEA et le PEA, classés comme ALIAmides, pouvaient fournir une neuroprotection via la régulation à la baisse des réponses inflammatoires dans le cerveau par la modulation des fonctions des cellules gliales. Benito et ses collègues ont découvert que les N-acyl éthanolamines gras (OEA, PEA, AEA) et les agonistes synthétiques de PPAR (Wy-14643) et PPAR (troglitazone) atténuent la réponse inflammatoire induite par le traitement des astrocytes avec des fragments de peptide amyloïde. [155]. Les effets anti-inflammatoires étaient médiés par l'activité de PPAR, PPAR et TRPV1, mais pas par CB1 ou CB2 [155]. L'action neuroprotectrice du PEA et d'un endocannabinoïde 2-AG a été observée dans un modèle excitateur de lésions neuronales dans des cultures de tranches d'hippocampe organotypiques [156]. Le PEA et l'2-AG ont sauvé environ 50 % des neurones de la mort cellulaire induite par le NMDA, agissant sur les cellules microgliales, bien que par des mécanismes différents et se supprimant mutuellement. Le PEA a bloqué les activités inflammatoires microgliales, telles que la production de NO et l'acquisition de la morphologie amiboïde, caractéristique d'une condition activée [156]. Ces effets ont été associés à la translocation nucléaire du PPAR, ce qui suggère son implication dans le processus.

7.3. Régulation médiée par PPAR des fonctions de la microglie et des macrophages

L'activité gliale du PEA a été étudiée par Scuderi et ses coauteurs, qui, dans une série d'articles, ont démontré que le PEA ou les agonistes PPAR synthétiques, d'une manière dépendante du PPAR, diminuaient les marqueurs de l'inflammation gliale et amélioraient la viabilité neuronale dans des modèles animaux de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans des cultures mixtes de cellules gliales-neuronales et des cultures de neurones organotypiques [157-159]. L'activité immunomodulatrice du PEA et l'interaction entre le PPAR et le système endocannabinoïde ont également été analysées dans des cultures primaires de microglies et de macrophages [160]. Cette étude a révélé que les niveaux d'ARNm et de protéines de CB2 étaient significativement augmentés par le traitement avec du PEA et un agoniste synthétique de PPAR GW7647, et cet effet était évoqué par la liaison de l'hétérodimère PPAR/RXR au promoteur et la transactivation du gène codant pour CB2 [160]. L'effecteur microglial induit par le PEA fonctionne de manière dépendante du PPAR et a amélioré la phagocytose et la destruction de Porphyromonas gingivalis par la microglie et la chimiotaxie à 2-AG [160].

En plus de la modulation de la défense basée sur la phagocytose antimicrobienne, le PEA peut moduler les fonctions régénératives des macrophages, telles que l'efférocytose (c'est-à-dire la phagocytose et la clairance des cellules apoptotiques) [161]. Le PEA est produit de manière endogène par les macrophages polarisés M2c mais non polarisés M1- [161]. L'administration chronique exogène de PEA a limité la formation précoce de la plaque, protégé de l'accumulation du macrophage pro-inflammatoire M1 dans la plaque et favorisé l'efférocytose par les macrophages polarisés M2a et M2c, ce qui a retardé l'apparition de l'artériosclérose [161]. Ces résultats montrent que le ligand PPAR endogène PEA est capable de moduler les fonctions biologiques de la microglie et des macrophages.

7.4. Rôle du PPAR dans la restauration de la fonction neurale après une blessure ou une infection

L'activité neuroprotectrice de l'OEA a également été démontrée comme une inhibition de la formation dite de cicatrice gliale (c'est-à-dire des zones enrichies en astrocytes inflammatoires réactifs, en microglie, en fibroblastes et en composants de matrice extracellulaire accumulés), après une lésion d'ischémie cérébrale focale [162]. La cicatrice gliale est une réaction physiologique naturelle à une blessure, mais elle empêche la formation de neurites, la repousse des axones et la récupération après un accident vasculaire cérébral. OEA a augmenté l'expression de PPAR dans le cortex cérébral et a régulé négativement les marqueurs de cicatrice gliale (S100B, protéine acide fibrillaire gliale GFAP, métalloprotéinases MMP-2, MMP-9 et neurocan) dans la région ischémique par le biais d'un mécanisme dépendant de PPAR [162]. Fait important, ces processus biologiques se sont traduits par une meilleure récupération de la fonction motrice chez la souris après un AVC [162]. L'OEA diminue également la réponse inflammatoire des cellules endothéliales (telles que l'expression de IL-6, IL-8, ICAM-1 et VCAM) évoquée par le TNF , dans un PPAR - et CB{{12 }} manière dépendante [163].

Les activités biologiques de l'OEA et du PEA semblent similaires et se chevauchent parfois, mais ne sont pas toujours identiques, comme le montrent différents contextes expérimentaux. Une différence intrigante entre les actions OEA et PEA a été observée dans une étude qui a analysé les altérations fonctionnelles des fonctions neurologiques dans un modèle animal de lésion cérébrale induite par l'anoxie/ischémie néonatale [164]. Le traitement au PEA, mais pas à l'OEA, était capable de limiter les marqueurs de l'astrogliose hippocampique (par exemple, la protéine adaptatrice de liaison au calcium ionisée Iba-1, GFAP) et de restaurer l'expression de la protéine PPAR dans les régions cérébrales affectées par l'anoxie/ischémie [164]. Ces effets étaient associés à une amélioration des capacités cognitives et à une meilleure récupération de la mémoire spatiale et de reconnaissance, par rapport aux animaux témoins soumis à l'anoxie/ischémie [164]. Néanmoins, l'OEA s'est avérée efficace pour améliorer les déficits cognitifs et soutenir la neurogenèse dans les régions cérébrales affectées par l'ischémie de rats soumis à une occlusion de l'artère cérébrale moyenne [165].

Une action immunomodulatrice importante de l'OEA et du PEA implique la signalisation TLR3 lors de la réponse innée aux infections virales. Un rapport récent de Flannery et al. [166] ont démontré que l'administration intracérébroventriculaire d'un ligand du TLR3, l'acide polyinosinique-polycytidylique mimétique viral (poly I: C), conduisait à l'induction d'interféron hypothalamique et de voies régulées par NF-κB d'expression de gènes pro-inflammatoires et d'hyperthermie. Le traitement avec OEA et PEA a atténué l'hyperthermie médiée par le TLR3-, mais seul l'OEA (et non le PEA) a été efficace dans la régulation à la baisse de l'expression des gènes inflammatoires induits par le poly I : C, y compris le TNF, l'iNOS, l'IL{{7} } , COX-2, protéine 10 induite par l'interféron gamma (IP-10) et facteur IRF7 régulé par l'interféron. Le fait que l'antagoniste du PPAR GW6471 atténue ces effets indique l'implication du PPAR dans cette régulation [166]. Ces résultats ont des implications importantes pour la pandémie actuelle d'infections par le SRAS-CoV-2, qui entraînent souvent des complications au sein du SNC, se manifestant par des troubles neurologiques et mentaux, tels que des troubles de la mémoire, de l'attention, de l'anxiété, de la dépression et de la démence [167 ].

7.5. Implication des PPAR et des endocannabinoïdes dans la régulation des fonctions des mastocytes

Les mastocytes sont des cellules immunitaires innées importantes qui, en raison de leur dégranulation rapide, peuvent contrôler l'apparition de l'inflammation dans divers tissus. Il a été montré que le PEA réduisait l'accumulation locale et l'activation des mastocytes dans différents modèles inflammatoires : (i) après injection de substance P dans le pavillon de l'oreille [154], (ii) lors de dermatites allergiques induites chimiquement chez la souris [168], (iii) chez lésion neuronale induite par la protéine basique de la myéline (MBP) dans un modèle de coculture neurone-glie-mastocyte de la sclérose en plaques [169], (iv) dans la lignée mastocytaire de rat RBL-2H3 [170], (v) après ischémie/reperfusion lésion inflammatoire de l'intestin après occlusion de l'artère splanchnique chez la souris [171], et (vi) au cours d'une colite chimiquement induite qui sert de modèle animal de maladie inflammatoire de l'intestin [172].

Dans tous ces modèles expérimentaux, le PEA a supprimé une variété de réactions effectrices produites par les mastocytes ou d'autres leucocytes, telles que la chimiotaxie, la dégranulation, la libération d'enzymes et l'induction de cytokines pro-inflammatoires. Cette suppression de l'activité des mastocytes a permis d'atténuer les lésions tissulaires inflammatoires et d'améliorer la fonction physiologique des tissus. Un mécanisme moléculaire commun pourrait être impliqué dans ces effets, car, quel que soit le modèle utilisé, ils sont médiés, au moins partiellement, par l'activation de PPAR et CB2 [168-170], ainsi que, dans certains cas, par GPR55 et TRPV1 [172], qui soutient en outre le rôle du PPAR dans la modulation de l'immunité innée et ses liens avec le système endocannabinoïde.

Cependant, une découverte récente très intrigante a jeté un nouvel éclairage sur le lien entre les cannobinomimétiques, les mastocytes et le métabolisme, à savoir la cétogenèse. La publication du groupe de Daniele Piomelli a révélé le rôle inattendu de l'histamine sécrétée par les mastocytes comme médiateur nécessaire pour induire la cétogenèse dans le foie en état de privation alimentaire [173]. Le mode de régulation métabolique implique une action médiée par l'OEA sur les hépatocytes. En routine, après l'alimentation, l'OEA est produit dans l'intestin grêle à partir des lipides alimentaires consommés et participe au contrôle de la prise alimentaire en tant que médiateur de la satiété via l'activation des PPAR [133, 174]. Cependant, pendant la privation de nourriture, la cétogenèse dépend de l'OEA dérivé du foie. Un rôle crucial dans ce processus est joué par une population de mastocytes qui résident dans le tractus gastro-intestinal et libèrent de l'histamine à jeun. L'histamine pénètre dans le foie par la circulation porte et stimule la sécrétion d'OEA par les hépatocytes via l'activation des récepteurs de l'histamine H1 [173]. De plus, la liaison de l'OEA au PPAR dans les hépatocytes active la transcription des gènes cibles du PPAR qui contrôlent la cétogenèse, notamment ACAT1, HMGSC2 et Fgf21 [173]. Ces résultats fournissent un nouveau lien entre les mastocytes en tant qu'effecteurs de l'immunité innée, le ligand PPAR cannabinomimétique OEA et la cétogenèse dépendante du PPAR en tant que réponse métabolique au jeûne.

8. Aspects évolutifs de l'immunomodulation médiée par PPAR

L'une des caractéristiques cruciales de la réponse innée est la rapidité et l'immédiateté de la réaction aux envahisseurs menaçants. Chez les vertébrés supérieurs, le lancement précis et rapide des mécanismes innés permet de gagner du temps pour la préparation de l'immunité adaptative systémique. Chez les invertébrés, l'efficacité de l'immunité innée est une question de vie ou de mort. La régulation précise des réponses innées est un processus multithread qui engage diverses voies de signalisation, y compris l'activité des récepteurs nucléaires, tels que les PPAR. Une telle régulation détermine le succès de la lutte contre les infections parasitaires, virales et bactériennes, en plus de fournir un environnement hospitalier pour le microbiote commensal et de limiter les lésions et les lésions tissulaires liées à l'inflammation.

Les PPAR et les NOS servent d'exemples illustratifs de la façon dont les éléments de l'immunité innée et leurs mécanismes de régulation ont coévolué dans le règne animal. D'une part, NOS appartient à une grande famille d'enzymes évolutives anciennes qui comprend de nombreuses flavodoxines pro- et eucaryotes [175, 176]. Il y a eu plusieurs hypothèses de leur relation réciproque chez les invertébrés dans la fonction de maintien de l'homéostasie de l'hémolymphe et de destruction des agents pathogènes, c'est-à-dire probablement unifiée dans les hémocytes NOS, comme c'est le cas pour les limules [175, 177].

En revanche, les PPAR, malgré leur origine dans la famille des récepteurs nucléaires apparus chez les métazoaires, n'ont évolué chez l'animal qu'aussi tardivement que dans la branche des Deuterostomata, alors que, chez les chordés, leur présence date de l'évolution des Branchiostomata [178]. Par conséquent, ils sont présents chez tous les vertébrés, mais (à l'exception des Branchiostomata) absents chez les invertébrés [178]. Leur présence semble correspondre à l'évolution du système immunitaire et du tissu adipeux, mais leur spécificité tissulaire ne recoupe pas leur diversification fonctionnelle. La branche la plus fondamentale de cette famille semble être représentée par PPAR , et l'évolution de toute la famille comprenait deux duplications des gènes, la première séparant PPAR et l'autre divisant l'autre groupe en PPAR et sous-familles [179]. Cela doit avoir eu lieu au niveau des Teleostei anciens et primitifs [178, 179].

Pendant ce temps, l'arbre généalogique diversifié NOS doit s'enraciner aussi profondément que chez certains Protista, tel qu'il est présent dans une branche latérale différenciée dans les moisissures visqueuses, les champignons et pratiquement tous les Eukaryota, y compris (une variante vaguement apparentée) les plantes hautes (Arabidopsis thaliana [180]) . Cela peut expliquer l'engagement des PPAR dans le fonctionnement de divers NOS chez les vertébrés. Au cours de l'évolution, la diversification de la famille NOS a été constamment appréciée, alors que l'engagement des PPAR dans divers aspects du fonctionnement de la NOS peut avoir été plus ou moins accidentel (Figure 4).

9. Conclusions et Perspectives

Le PPAR en tant que facteur de transcription exerce un fort impact sur le métabolisme cellulaire et les événements de transduction du signal intracellulaire, ce qui modifie la physiologie et le comportement des cellules exprimant le PPAR de provenance à la fois immunitaire et non immunitaire. Ces altérations physiologiques sous-tendent les actions immunomodulatrices de PPAR présentées dans les chapitres précédents. Le large spectre d'action des agonistes PPAR endogènes et pharmacologiques dirigés vers le système immunitaire encourage le développement d'applications thérapeutiques plus couramment utilisées des solutions ciblées PPAR dans diverses maladies infectieuses et troubles de fond immunologique. La pandémie de SRAS-CoV-2 actuellement en cours a créé un besoin urgent de réviser les approches canoniques du traitement des infections virales et a ouvert une possibilité inattendue pour de nouvelles tentatives, telles que l'application d'agonistes PPAR pour calmer la tempête destructrice de cytokines dans les cas graves de COVID-19.

Contributions d'auteur:

Conceptualisation, MG ; enquête documentaire et discussions sur le sujet, MG, MP, PMP et PP ; rédaction—préparation du brouillon original, MG, MP, PMP et PP ; rédaction—révision et édition, MG, MP, PMP et PP ; préparation de la figure, MG Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.

Financement:

Cette recherche a été financée par N43/DBS/000158 à PP

Les conflits d'intérêts:

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêt.

Abréviations

2-AG, 2-arachidonoyl-glycérol ; ACAT1, acétoacétyl-CoA thiolase 1 ; AEA, N-arachidonoyléthanolamine; AMP, peptides antimicrobiens ; AP-1, protéine d'activation 1 ; CB, récepteurs cannabinoïdes ; CLR, récepteurs de lectine de type C ; COX, cyclooxygénase; LCR, facteur de stimulation des colonies ; DAMP, modèles moléculaires associés aux dommages ; DOPA, dihydroxyphénylalanine; FAAH, hydrolase d'amide d'acide gras; EAF, éthanolamides d'acides gras ; FAO, oxydation des acides gras ; FGF21, facteur de croissance des fibroblastes 21 ; les FREP, protéines apparentées au fibrinogène ; HETE, acide hydroxyeicosatétraénoïque; HMGCS2, 3-hydroxy-3-méthylglytaryl-CoA synthétase 2 ; HPETE, acide hydroperoxy eicosatétraénoïque; IDO, indoléamine-2,3-dioxygénase ; IL, interleukine; ILC, cellules lymphoïdes innées ; IRF, facteur régulé par l'interféron ; JAK, Janus kinase activée; JNK, kinase N-terminale c-Jun; KO, KO ; LOX, lipoxygénase; LPS, lipopolysaccharide ; LT, leucotriène; MAMP, modèles moléculaires associés aux microbes ; MBP, protéine basique de myéline; MCP1, protéine chimiotactique des monocytes 1 ; MDSC, cellules suppressives dérivées de myéloïdes ; MMP-9, métalloprotéinase matricielle 9 ; NAAA, N-acyléthanolaminehydrolysant l'acide amidase; NAPE-PLD, N-acyl-phosphatidyléthanolamine-phospholipase D hydrolysante; NCoR, co-répresseur du récepteur nucléaire ; NF-κB, facteur nucléaire κB; NLR, récepteurs contenant le domaine d'oligomérisation de liaison aux nucléotides (NOD)–répétition riche en leucine (LRR); NO, oxyde nitrique ; NOD, domaine d'oligomérisation de liaison aux nucléotides ; NOS, monoxyde d'azote synthétase ; OEA, oléyléthanolamide; PAMP, modèles moléculaires associés aux agents pathogènes ; PEA, palmitoyléthanolamide; PG, prostaglandine ; PPAR, récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes ; PPRE, élément de réponse aux proliférateurs de peroxysomes ; PRR, récepteurs de reconnaissance de formes ; RIG1, gène 1 inductible par l'acide rétinoïque ; RLR, récepteurs de type gène 1 inductible par l'acide rétinoïque (RIG1); RNS, espèces azotées réactives ; ROR, récepteur orphelin des rétinoïdes ; ROS, espèces réactives de l'oxygène ; RXR, récepteur rétinoïde X ; SAPK, protéine kinase activée par le stress ; SMRT, médiateur silencieux des récepteurs rétinoïdes et thyroïdiens ; STAT, transducteur de signal et activateur de transcription ; TF, facteur tissulaire ; TFEB, facteur de transcription EB ; TGF, facteur de croissance transformant ; TLR, récepteurs de type Toll ; TNF, facteur de nécrose tumorale ; TRPV1, membre 1 de la sous-famille des vanilloïdes des canaux cationiques potentiels des récepteurs transitoires ; TXNIP, protéine interagissant avec la thiorédoxine.

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