Les rôles des neutrophiles dans la maladie pulmonaire mycobactérienne non tuberculeuse

Abstrait

La maladie pulmonaire mycobactérienne non tuberculeuse (MNT-PD) est un problème de santé mondial de plus en plus reconnu. Des études ont suggéré que les neutrophiles pourraient jouer un rôle important dans le contrôle de l'infection par les MNT et contribuer aux réponses immunitaires protectrices au cours de la phase précoce de l'infection. Cependant, ces cellules sont également associées de manière négative à la progression et à l'exacerbation de la maladie et peuvent contribuer à la pathologie, par exemple dans le développement de la bronchectasie. Dans cette revue, nous discutons des principales découvertes et des dernières preuves concernant les diverses fonctions des neutrophiles dans l'infection par les MNT.

Tout d'abord, nous nous concentrons sur les études qui impliquent les neutrophiles dans la réponse précoce à l'infection par les NTM et sur les preuves indiquant la capacité des neutrophiles à tuer les NTM. Ensuite, nous présentons un aperçu des effets positifs et négatifs qui caractérisent la relation bidirectionnelle entre les neutrophiles et l'immunité adaptative. Nous considérons le rôle pathologique des neutrophiles dans la conduite du phénotype clinique de la NTM-PD, y compris la bronchectasie. Enfin, nous mettons en évidence les traitements prometteurs actuellement en développement ciblant les neutrophiles dans les maladies des voies respiratoires. Plus d'informations sur les rôles des neutrophiles dans la NTM-PD sont nécessaires pour éclairer à la fois les stratégies préventives et la thérapie dirigée par l'hôte pour ces infections importantes.

La maladie pulmonaire mycobactérienne non tuberculeuse (MNT) est une infection causée par des mycobactéries non tuberculeuses, généralement chez les personnes immunodéprimées. Par conséquent, il est étroitement lié à l'immunité.

Les populations immunodéprimées comprennent les personnes âgées, les patients atteints de maladies respiratoires telles que la bronchite et la bronchectasie, les patients souffrant d'états immunosuppresseurs tels que les maladies du tissu conjonctif, les tumeurs malignes ou les greffes d'organes, et ceux qui utilisent depuis longtemps des conditions immunosuppressives telles que les glucocorticoïdes. .

Une faible immunité peut conduire à une réponse immunitaire affaiblie du corps, incapable d'éliminer efficacement les mycobactéries non tuberculeuses, et donc sujette à une maladie pulmonaire mycobactérienne non tuberculeuse. En outre, une faible immunité peut également entraîner une aggravation de la maladie et les cas graves peuvent entraîner des complications telles que la tuberculose.

Par conséquent, pour les personnes à faible immunité, il est nécessaire d'améliorer autant que possible l'immunité individuelle, de renforcer l'hygiène respiratoire et de prévenir l'apparition de maladies pulmonaires mycobactériennes non tuberculeuses. Si des symptômes pertinents apparaissent, consultez un médecin à temps pour un diagnostic et un traitement corrects. A partir de là, nous pouvons juger de l'importance de l'immunité. Nous devons améliorer notre immunité. Cistanche peut améliorer l'immunité. Cistanche a également des effets anti-virus, anticancéreux et autres, et peut renforcer la capacité de combat du système immunitaire et améliorer l'immunité du corps.

Cliquez sur les avantages pour la santé de cistanche

Mots clés

Neutrophiles, Granulocytes, Mycobactéries non tuberculeuses, Maladie pulmonaire mycobactérienne non tuberculeuse, Bronchiectasie.

Introduction

La maladie pulmonaire mycobactérienne non tuberculeuse (MNT-PD) est un syndrome infectieux de plus en plus répandu et difficile qui entraîne une morbidité, une utilisation des soins de santé et une mortalité importantes [1].

Bien qu'il existe plus de 170 espèces de MNT, la plupart des NTMPD résultent d'un petit nombre de ces bactéries environnementales, qui agissent comme des agents pathogènes opportunistes pour l'homme [2] mais diffèrent par leur pathogénicité et leur réponse au traitement [3, 4]. Les espèces communes responsables de la NTM-PD sont le complexe Mycobacterium avium (MAC), (le plus souvent les espèces à croissance plus lente M. avium, M. intracellular et M. chimaera), M. kansasii et M. xenopi, ainsi que les espèces à croissance rapide. complexe M. abscessus du producteur (MABC) [5, 6]. Contrairement à la tuberculose, qui affecte généralement les jeunes sans autres maladies comorbides, la maladie pulmonaire à MNT survient généralement chez les personnes âgées de cinquante ans ou plus, qui peuvent avoir d'autres affections sous-jacentes, par exemple, la bronchectasie, la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) et la fibrose kystique ( FC) [7–9].

La décision de traiter n'est pas simple : certains patients semblent éliminer spontanément l'infection et d'autres sont cliniquement stables sans traitement sur de longues périodes [9]. De plus, la thérapie antimicrobienne est souvent prolongée peut être mal tolérée [10], et n'est pas nécessairement efficace.

Les études sur la réponse immunitaire de l'hôte aux MNT se sont généralement concentrées sur les lymphocytes T, les cytokines "T auxiliaires-1" et les phagocytes mononucléaires [11]. Bien que ceux-ci soient importants dans la protection contre les MNT [12], leur rôle dans la cause ou la prévention des lésions pulmonaires est moins bien défini.

Généralement, les phagocytes professionnels (neutrophiles, macrophages et cellules dendritiques) sont considérés comme une défense de première ligne contre les pathogènes bactériens. Les granulocytes polymorphonucléaires neutrophiles sont le type de cellule le plus important dans la lumière bronchique et sont rapidement recrutés vers les sites d'infection lorsqu'ils détectent des signaux provenant de chimioattractants tels que l'interleukine -8 (IL-8) générés par les cellules hôtes. Après la migration (chimiotaxie), ils piègent et tuent les agents pathogènes envahisseurs. Les neutrophiles sont connus pour être essentiels à la défense contre les bactéries extracellulaires [13]. Cependant, le rôle de la réponse des neutrophiles dans la NTM-PD n'est pas encore complètement élucidé. Des études récentes ont suggéré que les neutrophiles pourraient aider à contrôler l'infection par les MNT [14, 15] ; bien qu'ils puissent également contribuer à la pathologie de la maladie associée aux MNT, par exemple dans le développement de la bronchectasie [14, 16]. Dans cette revue, nous discutons du rôle des neutrophiles dans la maladie pulmonaire mycobactérienne non tuberculeuse (MNT-PD) et explorons les contributions contradictoires des neutrophiles dans cette maladie.

Neutrophiles et immunité

Les fonctions antibactériennes des neutrophiles comprennent la phagocytose (ingestion), la dégranulation (libération d'antimicrobiens solubles dans le phagosome ou de manière extracellulaire) et la libération de matériel nucléaire sous la forme de pièges extracellulaires de neutrophiles (NET) [17, 18]. L'initiation de la phagocytose des neutrophiles est considérablement améliorée par l'opsonisation de la bactérie par laquelle les opsonines, par exemple, complètent les composants et les immunoglobulines (Ig), recouvrent la bactérie et sont reconnues par des récepteurs de surface spécifiques sur les neutrophiles provoquant une liaison avide et déclenchant l'ingestion.

Généralement, une fois que la phagocytose a été initiée par l'engagement des récepteurs opsoniques, l'internalisation de l'agent pathogène dans les phagosomes à l'intérieur du neutrophile se produit en quelques secondes [19].

Par la suite, la maturation phagosomale avec fusion intracellulaire des granules a lieu et donne aux neutrophiles des avantages uniques par rapport aux autres phagocytes car les granules contiennent de puissantes protéines bactéricides. Quatre groupes de granules se trouvent dans les neutrophiles : les azurophiles (primaires), contenant des enzymes telles que l'élastase des neutrophiles (NE) et des molécules antibactériennes, notamment la leucocidine et les peptides neutrophiles humains (HNP) 1 à 3, des granules spécifiques (secondaires), des granules de gélatinase et des molécules sécrétoires. vésicules, chacune jouant un rôle spécifique lors de la réponse à l'infection [20]. Certains d'entre eux sont discutés plus en détail ci-dessous.

La NADPH oxydase dans la paroi des granules secondaires initie la bouffée oxydative, conduisant à la production d'intermédiaires antimicrobiens réactifs de l'oxygène (superoxyde, peroxyde d'hydrogène, acide hypochloreux). Cependant, l'afflux de neutrophiles peut également être associé à une pathologie par la libération de ces contenus cytotoxiques ; et si les neutrophiles sont perturbés, ces processus peuvent entraîner des dommages aux cellules voisines et des lésions tissulaires [21, 22].

Les neutrophiles sont également des cellules immunitaires professionnelles sensibles aux bactéries. Les récepteurs de type Toll (TLR) sont un type de récepteur de reconnaissance de formes (PRR) qui déclenchent la réponse immunitaire innée en détectant des modèles moléculaires conservés et en permettant une détection précoce des agents pathogènes immunologiques [23].

Ces fonctions antimicrobiennes rapides des neutrophiles donnent au système immunitaire acquis suffisamment de temps pour développer une immunité spécifique à l'agent pathogène, bien que, comme nous le verrons plus loin, le comportement des neutrophiles puisse influencer la réponse immunitaire acquise.

La réponse des neutrophiles aux MNT

Les cellules immunitaires phagocytaires innées, y compris les phagocytes mononucléaires tels que les macrophages, éliminent rapidement les mycobactéries par phagocytose et destruction intracellulaire, et une altération de ce processus peut prédisposer au développement d'une infection mycobactérienne [24, 25]. Bien que la réponse des neutrophiles aux NTM soit peu étudiée, des travaux antérieurs ont proposé que les granulocytes sont des participants importants dans la défense de l'hôte contre les mycobactéries [26, 27] et que ces cellules peuvent tuer plusieurs espèces de mycobactéries [28]. Cependant, ils sont également impliqués dans la pathologie des maladies mycobactériennes telles que la tuberculose [16, 29] où ils sont la cellule hôte dominante pour infecter les organismes dans les expectorations, le liquide de lavage bronchoalvéolaire (LBA) et le contenu des cavités chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire [16, 29]. 14]. Bien qu'il soit simpliste de traduire les résultats d'expériences basées sur Mycobacterium tuberculosis (Mtb) en NTM, des données précises sur les NTM font souvent défaut et dans cette revue, si nécessaire, nous avons discuté des données disponibles pour Mtb. Cela met en évidence le besoin urgent de davantage de recherche sur les MNT (et en particulier sur les espèces qui causent la plupart des maladies humaines).

En utilisant Mtb, Jones et al. et Majed et al. ont trouvé une efficacité élevée de la phagocytose mycobactérienne par les neutrophiles par opsonisation médiée par le complément [30, 31]. Cependant, les résultats des études in vitro d'Irina et al. et Lenhart-Pendergrass et al. ont souligné la faible capacité des neutrophiles à phagocyter respectivement M. smegmatis non opsonisé et M. avium [32, 33]. Collectivement, ces données suggèrent que les neutrophiles sont capables de phagocytoser les mycobactéries, mais cela peut nécessiter une opsonisation par le complément ou les immunoglobulines et peut varier d'une espèce à l'autre [33].

Les souris déficientes en TLR-2 infectées par M. avium présentaient une fonction neutrophile défectueuse et une altération ultérieure du contrôle de l'infection à ses débuts [34, 35], ce qui implique un rôle potentiellement crucial pour les neutrophiles dans la réponse immunitaire de l'hôte aux MNT. À l'inverse, il a été démontré que les neutrophiles pourraient contribuer à la dissémination pathologique de l'infection plutôt qu'à une élimination précoce chez les souris génétiquement sensibles, bien que cela dépende de l'espèce mycobactérienne (survenant avec M. avium mais pas avec Mtb [36]). Plus précisément, il a été suggéré que les neutrophiles pourraient transporter des mycobactéries à la surface pulmonaire [14].

Faldt et al. ont rapporté que les NTM (M. avium et M. smegmatis) induisaient une sécrétion significativement plus élevée de TNF , IL‐6 et IL‐8 par les neutrophiles activés que Mtb, ce qui pourrait suggérer que ces espèces évoquent des réactions immunitaires innées pouvant conduire à une élimination efficace des mycobactéries [37].

Le tableau 1 résume les études sur la souris suggérant un rôle important des neutrophiles dans la réponse précoce à l'infection par les MNT, dont certaines sont explorées plus en détail dans la section suivante.

Des modèles animaux et des études génétiques humaines impliquent les neutrophiles dans la réponse de l'hôte à une infection mycobactérienne

Il y a plus de 35 ans, Brown et ses collègues ont documenté une interaction entre les neutrophiles et les mycobactéries [42]. Appelberg et al. ont ensuite démontré la contribution majeure des neutrophiles à la protection contre l'infection mycobactérienne inoculée par voie intraveineuse lors de l'utilisation d'un traitement par anticorps monoclonal déplétant les granulocytes (AcM) RB6- 8C5, ils ont noté une croissance bactérienne plus élevée [38]. Petrofsky et Bermudez ont utilisé une procédure similaire pour la déplétion des neutrophiles et ont également conclu que les neutrophiles offrent une certaine protection contre M. avium pendant la phase précoce de l'infection [35]. En revanche, Saunders et Cheers n'ont pas identifié de rôle protecteur clair pour les neutrophiles pulmonaires de souris après une provocation par inhalation avec M. avium, malgré l'utilisation de méthodes expérimentales similaires [43].

Une étude de Goncalves et Appelberg a suggéré que le récepteur CXC 2 (CXCR2) pourrait jouer un rôle clé dans le recrutement des neutrophiles après une infection mycobactérienne. Par rapport aux souris témoins, les souris knock-out CXCR2 avaient considérablement moins de neutrophiles dans la cavité péritonéale tout au long d'une infection intrapéritonéale de 15- jours par M. avium. Cependant, la mutation CXCR2 n'a pas affecté le recrutement des neutrophiles dans les poumons lors d'une infection athérogène à M. avium tout au long de l'essai de 60- jours, ce qui suggère qu'il pourrait s'agir d'un phénomène lié au site tissulaire [39].

L'expression génique du sang total a été réalisée pour étudier la réponse immunitaire de l'hôte à la NTM-PD. Une étude récente a inclus 25 patients atteints de NTM-PD et 27 témoins qui n'étaient pas infectés mais qui avaient une maladie respiratoire. L'analyse des puces à ADN a suggéré que la population de NTMPD avait une expression réduite de 213 gènes associés à la signalisation des lymphocytes T, y compris l'IFN-g. La gravité des lésions au scanner thoracique, le dysfonctionnement pulmonaire et d'autres marqueurs de la gravité de la maladie, y compris un nombre élevé de neutrophiles, ont été associés à une diminution de l'expression de l'IFN-g [44].

Collectivement, ces preuves expérimentales suggèrent que les neutrophiles jouent un rôle important dans la réponse de l'hôte à l'infection par les MNT, mais ne définissent pas ce que cela pourrait être, ni s'il s'agit d'une pathologie protectrice ou motrice.

Les neutrophiles peuvent-ils tuer les MNT ?

Plusieurs études in vitro (résumées dans le tableau 2) ont porté sur la capacité des neutrophiles humains à tuer les espèces de MNT avec le consensus selon lequel les neutrophiles peuvent éliminer ou au moins limiter la croissance de MNT cliniquement importantes.

Il existe des preuves cliniques limitées faisant état d'une sensibilité aux MNT chez les patients neutropéniques ou ceux souffrant de troubles des neutrophiles [44]. Cependant, la neutropénie a été associée à des MNT disséminées (mais pas des MNT pulmonaires) chez les patients atteints d'hémopathies malignes [45].

Une voie potentielle par laquelle les neutrophiles peuvent tuer les mycobactéries est via les peptides neutrophiles humains (HNP) 1, 2 et 3. Ceux-ci appartiennent à une famille de peptides antimicrobiens et cytotoxiques cationiques endogènes (défensines) localisés dans les granules azurophiles. HNP fonctionne également comme une molécule immunomodulatrice influençant la production de cytokines ainsi que les réponses inflammatoires et immunologiques [46]. La capacité de HNP-1 à tuer M. tuberculosis a été étudiée in vitro par Miyakawa et al., [47], Sharma et al., [48], Kalita et al., [49], et Martineau et al., [50]. Ces études ont suggéré que les neutrophiles pourraient jouer un rôle important dans la résistance innée contre l'infection tuberculeuse par l'activité de HNP et que ces molécules pourraient potentiellement être à la base de nouvelles approches thérapeutiques.

Cependant, une autre étude a montré que des concentrations élevées de HNP sont détectées à la fois dans les voies respiratoires de la fibrose kystique (FK) et de la bronchectasie non FK et que celles-ci inhibent la fonction PMN via une interférence avec la phagocytose [51, 52].

Les neutrophiles influencent directement le développement d'une réponse immunitaire acquise aux MNT

Les neutrophiles peuvent façonner l'immunité adaptative et relier les systèmes immunitaires inné et adaptatif [58, 59].

Les réseaux de cytokines jouent un rôle important dans la réponse immunitaire à médiation cellulaire à l'infection par les MNT. La réponse des lymphocytes T contre les NTM est régulée par la production d'IL-12 suite à l'endocytose des mycobactéries par les phagocytes mononucléaires innés (par exemple, les cellules dendritiques (DC) et les macrophages). À leur tour, les lymphocytes T CD4 plus activés (T-helper 1) et les lymphocytes T CD8 plus libèrent de l'IFN qui améliore la destruction par les phagocytes mononucléaires et est essentiel pour la défense de l'hôte contre les mycobactéries [60, 61]. Par conséquent, l'infection par les NTM qui surmonte les mécanismes innés initiaux peut être contrôlée par des réponses T1 efficaces médiées par l'IL-12 et l'IFN [62].

Les mutations génétiques dans la voie IL-12-IFN augmentent la sensibilité à l'infection par les NTM, par exemple ; Déficits en IFN-R1 et IFN-R2 (formes autosomiques récessives et dominantes), déficits en IL12 et IL12R 1, déficit en facteur de transcription STAT1, déficit en récepteur orphelin C (RORC) lié au RAR, déficit en gène 15 stimulé par l'interféron (ISG15), interféron déficit en facteur régulateur 8 (IRF8) et déficit en tyrosine kinase 2 (TYK2) [63–66].

En particulier, il a été rapporté que des défauts dans les voies IL-12 et IFN peuvent prédisposer aux infections pulmonaires à MNT [67]. Notamment, la production d'IFN induite par l'interleukine-12- à partir des cellules T active également les neutrophiles pour phagocyter et/ou tuer les NTM [68]. De plus, IL-17, IL-21 et IL-22 produits par le T-helper 17 CD4 plus les cellules T induisent un afflux de neutrophiles dans les sites de maladie enflammés, ce qui pourrait aider à arrêter la progression de l'infection par les MNT via mise à mort directe [69–71].

Cependant, le recrutement des neutrophiles peut également contribuer à des effets négatifs sur la réponse immunitaire acquise. Une étude utilisant un modèle murin d'infection à MAC a démontré que lorsque l'immunité T1 est altérée, les cellules T17 plus provoquaient le recrutement de neutrophiles qui semblaient augmenter la sensibilité à l'infection à MAC [69]. Il peut y avoir un effet particulièrement négatif des neutrophiles morts. Dans un modèle de sang total avec Mtb, les neutrophiles nécrotiques ont altéré le contrôle de l'hôte de la croissance mycobactérienne et augmenté l'IL immunosuppresseur -10 ainsi que les facteurs de croissance et les chimiokines [72]. Cela peut entraîner une accumulation supplémentaire de neutrophiles au site de la maladie : un cycle pathologique qui peut contribuer à l'impact indésirable des neutrophiles sur les résultats de l'hôte [16, 73].

Les neutrophiles «frustrés» qui libèrent le contenu des granules de manière extracellulaire pourraient endommager les tissus et avoir des effets profonds sur la différenciation et la prolifération des cellules T [74–76]. En effet, les constituants des granules ou la production de chimiokines par les neutrophiles peuvent induire un effet suppresseur directement ou indirectement sur les réponses des lymphocytes T, en inactivant les cytokines stimulant les lymphocytes T, par exemple IL-2 et IL-6, et en accélérant la excrétion des récepteurs des cytokines IL-2 et IL-6 sur les lymphocytes T [58, 77–79].

Par exemple, l'élastase des neutrophiles clive sélectivement le récepteur IL-2 et le récepteur IL-6 et conduit à la réduction de l'expression de la molécule co-stimulatrice par les cellules dendritiques, limitant ainsi la maturation des lymphocytes T et affectant le développement du Réponse T1 [80]. Une régulation à la baisse de l'expression du récepteur des lymphocytes T (TCR) peut également se produire lors de la libération d'arginase et de la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) à partir des neutrophiles [58, 78].

À l'inverse, la production de NET peut réduire le seuil d'activation des lymphocytes T [81], tandis que l'abolition des réponses spécifiques T 1- a été rapportée lorsque les neutrophiles étaient épuisés lors de la vaccination des souris par le BCG [82].

En résumé, il existe une relation bidirectionnelle entre les neutrophiles et la réponse immunitaire acquise, le comportement des neutrophiles influençant potentiellement l'immunité médiée par les lymphocytes T de manière positive ou négative selon l'environnement immunitaire.

La figure 1 résume les divers rôles potentiels des neutrophiles dans les maladies pulmonaires à MNT.

MNT, neutrophiles et réponse immunitaire humorale

Les mycobactéries sont des organismes intracellulaires et, par conséquent, l'immunité à médiation cellulaire est considérée comme le composant majeur de la défense immunologique de l'hôte contre ces bactéries. Cependant, comprendre l'interaction entre l'immunité innée, l'immunité médiée par les anticorps et l'immunité cellulaire est utile pour déterminer les stratégies (à la fois les traitements et les vaccins) qui pourraient combattre l'infection et la maladie des MNT.

Les interactions des cellules T, des cellules B et des cellules présentatrices d'antigène (APC) avec les neutrophiles permettent aux neutrophiles de moduler l'immunité adaptative humorale [76]. Par exemple, les neutrophiles activés jouent un rôle dans le développement des lymphocytes B par la production du facteur d'activation des lymphocytes B (BAFF), qui est une cytokine essentielle au développement des lymphocytes B, et du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) [76 , 83]. Réciproquement, les cellules B peuvent influencer l'activité des neutrophiles via la production d'anticorps qui opsonisent les mycobactéries et améliorent ainsi la phagocytose des neutrophiles (discutée ci-dessus).

L'effet protecteur de la réponse immunitaire humorale contre les antigènes mycobactériens a été démontré dans plusieurs modèles utilisant Mtb. Kunnath et al. ont décrit la contribution de la réponse immunitaire humorale au contrôle de Mtb [84] et Hamasur et al. ont montré les effets protecteurs de l'anticorps monoclonal IgG1 de souris contre le lipoarabinomannane (SMITB14) contre la tuberculose lorsque des souris étaient infectées par voie intraveineuse [85]. Zimmermann et al. ont démontré que les anticorps IgA (mais pas IgG) spécifiques de différents antigènes de surface de Mtb bloquaient l'activité de Mtb [86]. Il n'est pas clair si la même chose s'applique aux MNT - et c'est un domaine qui nécessite une enquête plus approfondie.

Les glycopeptidolipides (GPL) sont une classe de glycolipides exprimés dans la couche externe de plusieurs espèces de MNT, dont MAC et M. abscessus. Les GPL du MAC sont hautement antigéniques et spécifiques au sérovar et sont associés à la virulence du MAC [87, 88]. Un test de diagnostic sérologique mesurant les anticorps IgA sériques contre les MAC GPL a été développé et utilisé en clinique pour diagnostiquer la maladie MAC. Une augmentation des taux d'anticorps a été enregistrée chez les patients atteints de MNT-PD causée par MAC et non chez les patients atteints de Mtb [89].

Une étude récente a montré l'utilité des tests sérologiques dans la détection des cas d'infection à M. abscessus positifs à la culture chez les patients atteints de mucoviscidose [90]. Le test était basé sur la détection d'IgA contre la protéine de M. abscessus, la PLC recombinante (HPLC) et l'extrait de TLR2eF. Cet IgA ELISA a pu différencier M. abscessus des infections à M. avium et M. chimaera (mais pas de l'infection à M. intracellulare) sur la base de la reconnaissance des protéines ou extraits MABC, contrairement à l'ancien test qui est basé sur la détection d'anticorps reconnaissant l'antigène GPL core de M. avium [90]. La prévalence de l'infection par les MNT chez les patients atteints de mucoviscidose est actuellement testée dans une étude prospective (numéro d'étude clinique RCB :2017-A00025-48) utilisant les deux tests ELISA.

Dans l'ensemble, les études ont identifié un rôle potentiel des anticorps anti-mycobactériens au cours de l'infection et plaident pour des travaux supplémentaires pour aider à élucider leurs mécanismes d'action [91–94]. Plus précisément, l'opsonisation médiée par les anticorps des mycobactéries avec l'amélioration ultérieure de la phagocytose par les neutrophiles nécessite une enquête.

Les infections à MNT comprennent la bronchectasie et la cavitation, qui sont toutes deux supposées être provoquées en grande partie par les neutrophiles, avec un rôle particulier pour l'élastase des neutrophiles [95, 96].

Le MAC et le MABC sont les espèces les plus répandues à l'origine de la NTM-PD, représentant 95 % des cas [97, 98]. L'infection MABC, généralement observée chez les patients ayant des antécédents de maladies pulmonaires telles que la fibrose kystique et la bronchectasie, a le taux de mortalité enregistré le plus élevé parmi les mycobactéries à croissance rapide [3, 99-101]. Le MAC est moins clairement associé à une maladie grave, mais environ 35 à 42 % des cultures d'expectorations positives pour le MAC représentent la NTM-PD [102, 103].

La raison pour laquelle les MNT sont si variablement pathogènes chez l'homme n'est pas claire. C'est le cas même avec M. avium, dont la réponse de l'hôte est probablement la mieux comprise [104].

Dès son entrée dans l'organisme, la MNT s'installe généralement dans les voies respiratoires inférieures et, si une maladie clinique se développe, elle se présente sous la forme d'une inflammation localisée (maladie des voies respiratoires, pneumonie, cavitation) [105].

La NTM-PD est fréquemment associée à une bronchectasie, qui peut précéder ou être une conséquence de l'infection. De manière générale, la bronchectasie peut être causée par une affection sous-jacente telle que la mucoviscidose ou d'autres troubles de la fonction ciliaire, associée à un déficit immunitaire (en particulier un déficit en anticorps), ou survenir secondairement à une infection [106, 107]. Il se présente généralement avec une toux productive persistante et se caractérise par une altération de l'élimination du mucus des voies respiratoires. L'accumulation de mucus dans les voies respiratoires endommagées des poumons génère un site favorable pour la croissance des bactéries (y compris les MNT), entraînant une inflammation supplémentaire avec des dommages et une dilatation des voies respiratoires, souvent dans le lobe moyen droit ou le segment de la lingula. Cette destruction s'accompagne généralement de manifestations cliniques et établit un « cercle vicieux » dû à l'interaction entre une infection persistante ou récurrente et un excès d'inflammation [108].

Les neutrophiles sont responsables de lésions des voies respiratoires via la libération du contenu des granules (NE humaine en particulier) lors de la dégranulation [109] et sont fortement impliqués dans le développement des bronchectasies. Les molécules dérivées de granules ont des propriétés antimicrobiennes qui aident à combattre l'infection (voir ci-dessus), mais elles peuvent également endommager les tissus de l'hôte (conduisant à une dilatation bronchique) [58].

L'inflammation à dominante neutrophile est une caractéristique centrale de la pathogenèse de la bronchectasie. Des niveaux élevés de NE dans les voies respiratoires sont associés à des exacerbations et à une aggravation de la fonction pulmonaire dans les bronchectasies CF et non CF [110].

Certaines études ont rapporté un nombre plus élevé de neutrophiles dans les expectorations des patients atteints de bronchectasie par rapport aux témoins sains, ce qui est corrélé à la progression de la maladie [111–113]. Les patients atteints de bronchectasie, qui présentent un risque considérablement accru de MNT-PD [114, 115], présentent une «reprogrammation» des neutrophiles du sang périphérique pendant l'état stable et une survie prolongée des neutrophiles avec une capacité altérée à tuer et à phagocyter les bactéries, perpétuant ainsi le vicieux cercle [116, 117]. Cependant, cela semble s'améliorer après un traitement antibiotique [116]. De plus, une altération de la capacité phagocytaire des neutrophiles et de la production de ROS dans les voies respiratoires CF a été rapportée [118].

Toute altération de la capacité des neutrophiles à phagocyter et à tuer les bactéries, y compris les MNT, pourrait contribuer à perpétuer le cercle vicieux de la bronchectasie [116].

Les neutrophiles peuvent extruder le contenu de leurs noyaux extrudés vers l'espace extracellulaire sous forme de pièges extracellulaires de neutrophiles (NET). Les NET sont constitués de chromatine, d'histones et de diverses protéines de granules de neutrophiles, notamment la NE, la cathélicidine, la cathepsine G et la myéloperoxydase (MPO) [119]. Les NET sont utilisées pour combattre les agents pathogènes dans un processus appelé NETosis, un type de mort cellulaire [120]. Les cytokines telles que l'IL8, le TNF et l'IFN- peuvent induire la NETosis en plus des composants bactériens, principalement le lipopolysaccharide (LPS) et le lipophosphoglycane (LPG) [121].

Les TNE ont été initialement identifiées comme un moyen de prévenir la dissémination bactérienne en piégeant et en tuant les bactéries [120]. Cependant, Nakamura et al. ont constaté que la formation de NET induite par MAC n'était pas impliquée dans la mort mais dans la production de MMP et d'IL-8 qui favorisent la progression des infections pulmonaires [122]. De plus, les composants NET tels que PR3, MPO et NE, activés et libérés pendant la NETosis, sont cytotoxiques et il a été démontré qu'ils causent des dommages directs à l'endothélium.

De plus, la recherche a également montré que la NETose pulmonaire induite par l'IFN de type I peut avoir un impact direct sur la pathogenèse de la tuberculose chez les souris sensibles à la tuberculose. La présence de NET dans les lésions pulmonaires nécrotiques chez les patients atteints de tuberculose soutient également un rôle causal de la NETosis dans la pathogenèse de la TB [123, 124].

Une autre étude a démontré le rôle des NET dans la gravité de la maladie et la réponse au traitement dans la bronchectasie [125], l'abondance de protéines associées aux NET dans les expectorations des patients différant entre les cas légers et graves.

Cibler les neutrophiles pour le traitement

Bien qu'ils puissent aider à contrôler les MNT au début de l'infection, les neutrophiles semblent avoir un rôle pathogène dans la bronchectasie associée à une NTM-PD établie. Certains traitements ont donc tenté de cibler directement les neutrophiles pour limiter d'autres lésions tissulaires. Ceux-ci se sont concentrés sur l'afflux de neutrophiles, l'armement des neutrophiles et la fonction des neutrophiles (tableau 3). Bien qu'aucune stratégie de ciblage des neutrophiles ne soit actuellement autorisée [126, 127], plusieurs affections inflammatoires chroniques sont gérées - au moins en partie - en modifiant l'activité et le nombre de neutrophiles localement et systémiquement. Ceux-ci comprennent l'asthme, la colite ulcéreuse et la polyarthrite rhumatoïde [128].

Dans le cadre clinique, les thérapies qui réduisent le nombre de neutrophiles sont moins préférables car elles ont été associées à la compromission de l'immunité du patient et à l'augmentation du risque d'infections récurrentes [129]. Cependant, la réduction de la migration des neutrophiles chez les patients atteints de BPCO semble réduire leur risque d'exacerbations [126, 130].

Dans la bronchectasie, l'inflammation neutrophile et la destruction dysfonctionnelle des agents pathogènes sont considérées comme des facteurs clés (voir ci-dessus). Bien qu'il ait été prouvé que l'EN des expectorations est un marqueur utile de la bronchectasie à la fois à l'état stable et lors des exacerbations, le traitement de la bronchectasie par l'inhibition de l'EN est encore à un stade précoce [131] - bien que cela ait été proposé pour les patients atteints de BPCO et CF en utilisant l'inhibiteur sélectif de NE AZD9668 [131–133].

Un essai clinique récent sur le brensocatib, un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 1 (DPP-1), a démontré une relation entre l'activité et la quantité de sérine protéases des neutrophiles et le pronostic pour les patients atteints de bronchectasie non kystique. Une forte association a été trouvée entre des niveaux indétectables d'élastase neutrophile dans les expectorations et la réduction des exacerbations pulmonaires [134]

Il existe certaines thérapies qui peuvent affecter indirectement la fonction des neutrophiles ; Prezo et al. ont découvert que la thérapie de remplacement des immunoglobulines intraveineuses (IgIV) pour les défauts d'anticorps affectait l'activation des neutrophiles en réduisant la concentration sérique d'IL-8, l'expression de son récepteur CXCR1 et la libération d'élastase des neutrophiles. Cette étude a suggéré que la réduction de l'IL-8/CXCR1 après la perfusion d'IgIV pourrait jouer un rôle protecteur dans l'inflammation médiée par les neutrophiles [135]. Récemment, Hitoshi et al. ont identifié que les IgM monoclonales anti-lipoarabinomannane (anti-LAM), TMDU3 et LA066, inhibaient significativement la phagocytose de Mycobacterium avium par les neutrophiles humains, et que la charge mycobactérienne était réduite en présence de neutrophiles et d'IgM anti-LAM (bien qu'en l'absence d'autres opsonines). Ces anticorps monoclonaux dirigés contre le noyau de mannane (mAbs) ont donc été proposés comme thérapies potentielles pour cibler les réponses immunitaires aberrantes ou excessives associées aux neutrophiles [136].

Compte tenu de la réponse souvent médiocre et de la toxicité considérable observées avec les thérapies antimicrobiennes dirigées contre les MNT, il existe un besoin urgent de nouvelles options de traitement.

conclusion

En résumé, les preuves disponibles suggèrent que les neutrophiles peuvent contribuer à l'élimination précoce de l'infection par phagocytose et destruction, mais peuvent également disséminer les bacilles vers des sites distants. Les neutrophiles peuvent influencer (positivement ou négativement) le développement des réponses immunitaires acquises. Dans les maladies établies, les produits neutrophiles contribuent aux lésions des voies respiratoires et sont donc des cibles appropriées pour le traitement dirigé contre l'hôte. Actuellement, une grande partie des preuves est extrapolée à partir de la recherche sur Mtb qui peut ne pas être un modèle approprié pour les MNT, et les espèces de MNT diffèrent les unes des autres. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour caractériser pleinement les diverses fonctions des neutrophiles dans les maladies pulmonaires à MNT.

Reconnaissance

Nous tenons à remercier nos patients atteints de maladies mycobactériennes non tuberculeuses qui nous ont tant appris au fil des ans.

Contributions d'auteur

MA a effectué la recherche documentaire et rédigé le manuscrit. ML et DML ont participé à la rédaction du manuscrit. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

Financement

La maîtrise est financée par une bourse de l'Université King Saud offerte par le gouvernement saoudien.

Disponibilité des données et des matériaux

N'est pas applicable.

Déclarations

Approbation éthique et consentement à participer

N'est pas applicable.

Consentement à la publication

N'est pas applicable.

Intérêts concurrents

Les auteurs déclarent n'avoir aucun intérêt concurrent.

Les références

1. Strollo SE, Adjemian J, Adjemian MK, Prevots DR. Le fardeau de la maladie mycobactérienne pulmonaire non tuberculeuse aux États-Unis. Ann Am Thorac Soc. 2015;12(10):1458–64.

2. Haworth CS, Banks J, Capstick T, Fisher AJ, Gorsuch T, Laurenson IF, et al. Lignes directrices de la British Thoracic Society pour la prise en charge de la maladie pulmonaire mycobactérienne non tuberculeuse (NTM-PD). Thorax. 2017;72(Suppl 2):ii1–64.

3. Grifth DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, Catanzaro A, Daley C, Gordin F, et al. Une déclaration officielle ATS/IDSA : diagnostic, traitement et prévention des maladies mycobactériennes non tuberculeuses. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):367–416.

4. Thomson RM. Modification de l'épidémiologie des infections pulmonaires à mycobactéries non tuberculeuses. Urgence Infect Dis. 2010;16(10):1576.

5. Johnson MM, Odell JA. Infections pulmonaires mycobactériennes non tuberculeuses. J. Thorac Dis. 2014;6(3):210.

6. Musaddaq B, Cleverley JR. Diagnostic de la maladie pulmonaire mycobactérienne non tuberculeuse (MNT-PD) : défis modernes. Br J Radiol. 2020;92(1106):20190768.

7. Henkle E, Winthrop KL. Infections à mycobactéries non tuberculeuses chez des hôtes immunodéprimés. Clin Chest Med. 2015;36(1):91–9.

8. Faverio P, Stainer A, Bonaiti G, Zucchetti SC, Simonetta E, Lapadula G, et al. Caractérisation de l'infection à mycobactéries non tuberculeuses dans la bronchectasie. Int J Mol Sci. 2016;17(11):1913.

9. Rawson TM, Abbara A, Kranzer K, Ritchie A, Milburn J, Brown T, et al. Facteurs qui influencent la mise en route du traitement de l'infection pulmonaire à mycobactéries non tuberculeuses chez les patients séronégatifs ; une étude observationnelle multicentrique. Respir Med. 2016;120:101–8.

10. Egelund EF, Fennelly KP, Peloquin CA. Médicaments et surveillance dans les infections à mycobactéries non tuberculeuses. Clin Chest Med. 2015;36(1):55–66.

11. Lac MA, Ambrose LR, Lipman MC, Lowe DM. '" Pourquoi moi, pourquoi maintenant?" Utiliser l'immunologie clinique et l'épidémiologie pour expliquer qui contracte une infection mycobactérienne non tuberculeuse. BMC Med. 2016;14(1):54.

12. Wu UI, Holland SM. Sensibilité de l'hôte aux infections mycobactériennes non tuberculeuses. Lancet Infect Dis. 2015;15(8):968–80.

13. Aleyd E, van Hout MW, Ganzevles SH, Hoeben KA, Everts V, Bakema JE, et al. L'IgA améliore la NETosis et la libération de pièges extracellulaires de neutrophiles par les cellules polymorphonucléaires via le récepteur Fc I. J Immunol. 2014;192(5):2374–83.

14. Eum SY, Kong JH, Hong MS, Lee YJ, Kim JH, Hwang SH, et al. Les neutrophiles sont les cellules phagocytaires infectées prédominantes dans les voies respiratoires des patients atteints de tuberculose pulmonaire active. Poitrine. 2010;137(1):122–8.

15. Malcolm KC, Caceres SM, Pohl K, Poch KR, Bernut A, Kremer L, et al. Destruction des neutrophiles de Mycobacterium abscessus par des mécanismes intra et extracellulaires. PLoS ONE. 2018;13(4):e0196120.

16. Lowe DM, Bandara AK, Packe GE, Barker RD, Wilkinson RJ, Griffiths CJ, et al. La neutrophilie prédit indépendamment la mort dans la tuberculose. Eur Respir J. 2013;42(6):1752–7.

17. Hickey MJ, Kubes P. Immunité intravasculaire : la rencontre hôte-pathogène dans les vaisseaux sanguins. Nat Rev Immunol. 2009;9(5):364–75.

18. Amulic B, Cazalet C, Hayes GL, Metzler KD, Zychlinsky A. Fonction des neutrophiles : des mécanismes à la maladie. Annu Rev Immunol. 2012;30:459–89.

19. Vieira OV, Botelho RJ, Grinstein S. Maturation du phagosome : vieillir avec grâce. Biochem J. 2002;366(3):689–704.

20. Faurschou M, Borregaard N. Granules de neutrophiles et vésicules sécrétoires dans l'inflammation. Les microbes infectent. 2003;5(14):1317–27.

21. Sheppard FR, Kelher MR, Moore EE, McLaughlin NJ, Banerjee A, Silliman CC. Organisation structurale de la NADPH oxydase neutrophile : phosphorylation et translocation lors de l'amorçage et de l'activation. J Leukoc Biol. 2005;78(5):1025–42.

For more information:1950477648nn@gmail.com