Les effets secondaires de la thérapie à base de fumarate de ténofovir disoproxil sur la fonction rénale

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Modèle pronostique de la néphrotoxicité chez les adultes zambiens séropositifs recevant un traitement antirétroviral à base de fumarate de ténofovir disoproxil

Freeman W.Chabalao ; Edward D. Siew ; & al.

Résumé

Personnes vivant avec le VIH (PVVIH) recevantfumarate de ténofovir disoproxil(TDF) risque de traitement antirétroviral (TAR) souffrant de TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-néphrotoxicité associée (TDFAN). Le TDFAN peut entraîner une morbidité à court et à long terme, y compris la perte permanente defonction rénale, maladie rénale chronique(CKD), etmaladie rénale en phase terminale(ESKD) nécessitant une dialyse. Actuellement, il n'existe aucun modèle permettant de prédire ce risque ou de discerner à quels patients initier le TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-thérapie basée. Par conséquent, certains patients souffrent de TDFAN dans les premiers mois suivant le début du traitement avant de passer à un autre antirétroviral adapté ou à une dose plus faible de TDF (fumarate de ténofovir disoproxil). Dans une étude de cohorte observationnelle prospective de PVVIH adultes zambiens, nous avons modélisé le risque de TDFAN avant de commencer le traitement afin d'identifier les personnes à haut risque de souffrir d'IRA (lésion rénale aiguë) après le lancement de TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-thérapie basée. Nous avons recruté 205 adultes séropositifs et naïfs de TAR pour commencer le TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)suivi d'une thérapie à base de TDFAN pendant une durée médiane de 3,4 mois au Centre de recherche sur les maladies infectieuses chez l'adulte (AlDC) à Lusaka, en Zambie. Nous avons défini TDFAN comme répondant à l'une de cesmaladie rénale aiguë(AKD) critères : 1) Un épisode de débit de filtration glomérulaire estimé （eGFR）<60ml min/1.73m²="" within="" 3="" months,2）="" reduced="" egfr="" by=""> 35% within 3 months or 3) increased serum creatinine by>50% en 3 mois. Un total de 45 participants (22 pour cent) ont développémaladie rénale aiguë(AKD) après TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-thérapie basée. Le développement de l'AKD (maladie rénale aiguë)dans les 3 premiers mois suivant le début du TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)La thérapie basée sur le DFG était associée à une augmentation de la créatinine sérique initiale, de l'âge, du DFGe initial et du sexe féminin. Nous avons conclu que les caractéristiques de base et les biomarqueurs de base de la fonction rénale prédisaient le risque d'AKD (maladie rénale aiguë) dans les 3-premiers mois de TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-thérapie basée.

fumarate de ténofovir disoproxilLa thérapie à base de (TDF) provoque une maladie rénale

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Introduction

L'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) reste un problème mondial majeur de santé publique, avec 38 millions de personnes vivant actuellement avec le VIH et près de 700 000 décès liés au sida enregistrés en 2019[1]. Ce fardeau est le plus lourd en Afrique subsaharienne, où plus des deux tiers (70 pour cent) des personnes vivant avec le VIH (PVVIH) résident actuellement et plus de la moitié (52 pour cent) de tous les décès liés au VIH ont lieu [1] . La Zambie, un pays à revenu faible à intermédiaire (PRFI) avec une population de 18,4 millions d'habitants, est responsable d'environ 21 % de la charge de morbidité liée au VIH en Afrique et de près de 5 % des décès liés au sida sur le continent [1]. Alors que la disponibilité généralisée de la thérapie antirétrovirale combinée (ART) a considérablement atténué l'impact de la maladie à VIH [2], l'ART n'est pas sans effets indésirables potentiels à court et à long terme [2-4].

Un médicament antirétroviral (ARV) de première ligne courantfumarate de ténofovir disoproxil(TDF) provoque une néphrotoxicité qui peut endommager les tubules proximaux et se manifester parlésion rénale aiguë(AKI)[5-9]. Ce dernier est associé à un risque accru de décès et de morbidité [10-13], y comprismaladie rénale chronique(CKD),maladies rénales en phase terminalee(ESKD) et d'autres complications indirectes, y compris les maladies cardiovasculaires (MCV)[14-17].

L'incidence de l'IRA (lésion rénale aiguë)dans le VIH varie entre 5 % et 22 %, selon le site d'étude et la modalité de résultat sélectionnée [18-20]. Malgré certaines études affirmant que l'AKI (lésion rénale aiguë)dans le VIH est associé à de nombreux facteurs [21-23], d'autres soutiennent que le TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)est le principal auteur [13,24, 25]. Principalement, TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-la néphrotoxicité associée survient au cours des trois à six premiers mois suivant le début du traitement [26-28]. Malheureusement, les patients en Zambie sont traités de manière empirique sans estimer le risque de TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-néphrotoxicité associée car, à notre connaissance, il n'existe pas de modèles de risque uniformément acceptés disponibles pour prédire quels patients présentent un risque accru d'effets indésirables.un reinrésultats avant de commencer le TARV. Par conséquent, les adultes traités par TAR et souffrant de TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-néphrotoxicité associée sont soit remplacés par un régime à base d'abacavir (ABC), soit placés sur une dose plus faible de TDF (fumarate de ténofovir disoproxil). Cependant, même après ces modifications d'ARTregimen, certaines études soutiennent qu'à la suite d'un épisode d'IRA (lésion rénale aiguë)les patients restent à haut risque de complications [12,29]. Par conséquent, cette étude a été conçue pour dériver et valider en interne un modèle prédictif pour le TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-néphrotoxicité associée avant le début du traitement pour aider les médecins à discriminer efficacement les patients à traiter avec le TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)de ceux pour qui il faut l'éviter pour prévenir la néphrotoxicité iatrogène.

Comment le fumarate de ténofovir disoproxilLa thérapie à base de (TDF) affecte la fonction rénale

Méthodes Conception de l'étude

Il s'agissait d'une étude de cohorte observationnelle prospective de 205 participants échantillonnés systématiquement au hasard pour inclure tous les autres adultes naïfs de traitement antirétroviral que le clinicien a initiés au TDF. (fumarate de ténofovir disoproxil)-thérapie basée sur la participation à l'étude. L'étude a été réalisée dans les limites de la pratique clinique standard, où seuls les candidats que les cliniciens ont initiés au TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)à base de thérapie ont été invités à participer à l'étude. Les enquêteurs n'avaient aucun contrôle sur qui les cliniciens avaient initié le traitement ; ils ont initié les participants sur la base des directives nationales zambiennes sur le traitement antirétroviral [30] et de leur jugement d'expert clinique sur le risque de néphrotoxicité associée au TDF.

Nous avons observé prospectivement les participants pendant environ trois mois pour projeter le risque de TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-néphrotoxicité associée au cours des 3 premiers mois de traitement [26-28].Fonction rénalea été évalué selon les directives nationales zambiennes sur le traitement du VIH [30] le jour du début du TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-thérapie basée (baseline) et après 3 mois de thérapie. Le critère de jugement principal était la présence d'une néphrotoxicité associée au TDF à la date de visite la plus proche de trois mois de TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)initiation à la thérapie basée sur Cependant, environ 15 pour cent des participants ne se sont pas présentés pourfonction rénaleévaluations à exactement trois mois à partir de la ligne de base ; nous avons donc acceptéfonction rénalerésultats d'évaluation obtenus ± 1 mois à partir de 3- mois, ce qui n'a entraîné aucune donnée manquante sur les résultats. Nous avons considéré les participants perdus de vue si nous n'étions pas en mesure de les joindre via les contacts qu'ils nous avaient fournis ou si aucun autreun reinfonctionles résultats de la visite de résultat étaient traçables dans le système d'information du laboratoire (LIS) autres que les informations que nous avons recueillies le jour de l'inscription.

La variable de résultat (TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-néphrotoxicité associée) a été définie comme la présence demaladie rénale aiguë(AKD)[31] lors de la visite de 3-mois ; participant ayant soit : 1) un épisode d'eGFR<60ml min/1.73m²within="" 3="" months,2）reduction="" in="" egfr="" by="" greater="" than="" 35%="" within="" 3="" months,="" or="" 3)="" increase="" in="" serum="" creatinine="" by="" more="" than="" 50%="" within="" 3="" months="">

Site d'étude et sources de données

L'autorisation de mener l'étude a été accordée par la direction de l'hôpital universitaire de Lusaka. L'hôpital est le plus grand centre de traitement et de référence ART de Zambie. Les données ont été recueillies auprès des participants qui se sont rendus au Adult Infectious Disease Centre, le centre national de référence VIH pour la prise en charge et le suivi des PVVIH situé dans l'enceinte de l'hôpital. L'infirmière de recherche a identifié les participants que les cliniciens ont initiés sur un TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)à base de régime alimentaire et les a invités à participer à l'étude. Les participants ont reçu des fiches d'information, toutes les questions liées à l'étude ont reçu une réponse et ceux qui ont volontairement accepté de participer ont signé un formulaire de consentement éclairé. L'infirmière de l'étude a interrogé les participants et recueilli des données démographiques et des antécédents médicaux à l'aide de REDCap ; en outre, elle a validé et obtenu des informations supplémentaires (autres traitements et comorbidités) à partir des dossiers papier du patient et de SmartCare, un système de dossier de santé électronique (DSE). SmartCare est un système national HIVEHR déployé par le ministère zambien de la Santé en collaboration avec les États-Unis. Centres de contrôle et de prévention des maladies (CDC).

Recrutement et éligibilité des participants

Le Comité de recherche biomédicale de l'Université de Zambie (UNZABREC) a accordé une approbation éthique et l'Autorité nationale de recherche en santé (NHRA) a autorisé l'étude. Les participants ont été recrutés et suivis du 24 décembre 2018 au 16 janvier 2020. Les cliniciens ont mis les participants sous traitement conformément aux directives nationales zambiennes sur le TAR [30] qui recommandent de commencer le TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)- traitement basé sur les patients avec un corps intact/préservéfonction rénale(débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) Supérieur ou égal à 60 mL/min/1,73 m ~ estimé à l'aide du CKD (maladie rénale chronique)-Formule EPI et aucun antécédent connu demaladie du rein). Dans leur évaluation d'un site intact/préservéfonction rénaleet un risque minimal pour le TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-néphrotoxicité associée, certains cliniciens ont recherché des antécédents de maladies cardiovasculaires (MCV), mais cela n'était pas une pratique standard et n'était pas effectué en routine. Les maladies cardiovasculaires ont été définies comme toutes les maladies du cœur et des vaisseaux sanguins et comprenaient les cardiopathies congénitales, les cardiopathies rhumatismales, les maladies coronariennes et les maladies vasculaires cérébrales. pas disposés, et les prisonniers.

Un total de 452 candidats éligibles ont été identifiés, mais environ la moitié n'ont pas été sélectionnés en raison de la sélection aléatoire systématique du second candidat ; 18 autres candidats sélectionnés ont été exclus parce qu'ils avaient des antécédents de sous TAR ailleurs. Trois candidats ont été exclus parce qu'ils étaient détenus, ce qui laissait un total de 205 hommes et femmes adultes ambulatoires (âgés de 18 ans ou plus) pour observation (S1 Fig). Sur les 205 participants inscrits, deux participants ont été exclus du suivi mais ont été inclus dans l'analyse parce qu'ils ont refusé de fournir des échantillons de sang et d'urine pour analyse en laboratoire lors des visites initiales et suivantes, mais ont fourni leurs informations démographiques. Par conséquent, 205 participants ont été inclus dans l'analyse parce que nous avons imputéun reinrésultats pour les deux.

L'infirmière de l'étude a approché les participants immédiatement après s'être vu prescrire du TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)- thérapie basée sur le clinicien et les a interrogés pour établir tout antécédent de comorbidités, telles que le diabète sucré, la diarrhée chronique, l'hépatite B, l'hépatite Cor tuberculose, l'utilisation concomitante de médicaments traditionnels, l'utilisation de médicaments auto-inflammatoires non stéroïdiens et les choix de mode de vie, tels que le tabagisme et la consommation d'alcool. Aucun des participants n'a déclaré ou n'avait d'antécédents documentés des comorbidités ci-dessus.

Mesures d'échantillons biologiques

Nous avons prélevé des échantillons de sang et d'urine le jour du TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)- basé sur l'initiation du traitement (inscription et ligne de base), et à trois mois de TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-thérapie basée. Environ 4 ml d'échantillons de sang ont été prélevés dans un vacutainer EDTA, de l'oxalate de potassium, un vacutainer hépariné au lithium et un vacutainer ordinaire. Nous avons mesuré des variables liées àfonction rénaledans les échantillons de sang et d'urine prélevés au départ comme facteur prédictif et mesurésun reinrésultats des échantillons de 3- mois. Certains des tests de laboratoire effectués en rapport avec cette étude comprenaient la charge virale, le nombre de CD4 plus, la créatinine sérique/urine, le sodium sérique, le potassium sérique, le phosphate sérique/urine, le cholestérol sérique, l'hémoglobine sérique, l'azote uréique sanguin, le glucose sérique et les protéines urinaires. . La suppression virale a été définie comme la charge virale<50copies l)="" and="" viremia="" was="" defined="" as="" viralload="">1000 copies/mL. L'analyseur de chimie Bechman Coulter AU480 a été utilisé pour analyser tous les échantillons de chimie clinique (Bechman Coulter, Midrand, Afrique du Sud). Le nombre de cellules CD4 plus a été mesuré à l'aide du Becton Dickinson(BD)FACS Calibur(BD Biosciences, Erembodegem, Belgique) et la charge virale à l'aide des tests COBASR Ampliprep/ COBAS③ Taqman 48 HIV-1 version 2(Roche Diagnostics Corporation, Indiana, États-Unis) et Hologic Panther (Hologic, Massachusetts, États-Unis). Enfin, l'hémoglobine a été analysée à l'aide de l'analyseur d'hématologie Sysmex XT 4000i (Sysmex Corporation, Dubaï, EAU).

Justification de la taille de l'échantillon

La taille de l'échantillon a été estimée à l'aide des coefficients obtenus à partir de l'analyse de l'étude nichée Nutritional Support for African Adults Starting Antiretroviral Therapy (NUSTAR) [34]. Un échantillon pilote aléatoire de 50 hommes et femmes adultes traités au TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-la thérapie basée sur la ligne de base à 3- mois a été analysée pour estimer le rapport de risque du TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-néphrotoxicité associée. Nous avons étudié 1 femme par sujet masculin accumulé pendant 12 mois avec un suivi supplémentaire de 3 mois après l'accumulation. La durée médiane de survie chez les femmes était de 2,69 mois. Si le vrai rapport de risque des femmes par rapport aux hommes était de 1,68, nous devions étudier 75 hommes et 75 femmes initiant le TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)basée sur la thérapie pour pouvoir rejeter l'hypothèse nulle selon laquelle le TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-les courbes de survie à la néphrotoxicité associée des hommes et des femmes étaient égales avec une puissance de 80 % et une probabilité d'erreur de type I de 0,05. En supposant une perte de suivi de 10 %, nous devions recruter 185 participants.

Gestion et analyse des données

Les données de l'étude ont été collectées et gérées à l'aide des outils de capture de données électroniques REDCap (https:projectredcap.org/) et exportées vers Stata 15 (StataCorp LCC., College Station, Texas, États-Unis) pour analyse [34,35]. Les variables catégorielles ont été résumées à l'aide de proportions. La différence dans les proportions des variables binaires a été calculée à l'aide du test du chi carré de Pearson ou du test exact de Fischer. La normalité de la distribution a été testée à l'aide du test de Shapiro-Wilk. Les plages médianes et interquartiles résument les variables continues. La différence entre les deux médianes a été testée par le test de somme des rangs de Mann-Whitney de Wilcoxon et le test t de Student pour les différences moyennes réelles. Les covariables de base qui étaient considérées comme des prédicteurs importants de l'AKD (maladie rénale aiguë)comprennent : l'âge du patient, le sexe, l'IMC, le rapport albumine/créatinine dans l'urine, le nombre de CD4 plus, la pression artérielle moyenne (PAM), la charge virale, la créatinine sérique et l'eGFR. La réduction des données était basée sur la connaissance du sujet à partir de la recherche documentaire et le regroupement hiérarchique des variables (S2 Fig) pour éliminer la colinéarité et les variables incohérentes. Le regroupement de variables hiérarchiques a éliminé le DFGe ordinal catégorisé (KDIGO) ; et protéinurie ordinale ; tandis que l'indice de Spearman (S3 Fig) a sélectionné l'âge, le sexe, l'IMC, l'eGFR de base, la créatinine sérique de base, la pression artérielle moyenne, le nombre de CD4 plus, la charge virale transformée en log et le rapport albumine/créatinine urinaire transformé en log dans le modèle final . Le modèle de régression de Cox a déterminé l'association entre les prédicteurs de base et le TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-néphrotoxicité associée à 3-mois. L'hypothèse des risques proportionnels a été testée à l'aide de tracés log-log et de tracés de Kaplan-Meier sans restriction (figures S4 et S5) et la multicolinéarité a été testée à l'aide des estimateurs de matrice de variance-covariance (tableau S1). La concordance de Harrell et la discrimination du modèle déterminé par Somers'D. Nous avons utilisé la validation du modèle interne par le bootstrap d'Efron et corrigé la concordance de Harrell, et Somers'D pour l'erreur d'étalonnage (estimateur d'erreur de rétrécissement heuristique) [36,37]. Nous avons utilisé le modèle de risque multiplicatif à coefficient variable pour déterminer la zone incidente/dynamique sous la courbe (AUC) pour la précision de la (prédiction linéaire) du score du modèle |38,39]. Nous avons vérifié les valeurs aberrantes à l'aide du test DFBETA (S6 Fig) et tracé des tracés d'effets partiels (S7-S9 Figs).

Nous avons attribué des numéros d'étude aux participants inscrits. Nous avons également utilisé les numéros de laboratoire des participants pour accéder aux informations du modèle Build981 du système d'information de laboratoire (SIL) (Disa*Lab, Cape Town, Afrique du Sud). Ce processus a réduit les données manquantes à 7 %. De plus, nous avons aligné les dates de suivi sur les dates de révision prévues pour réduire les données manquantes. Nous avons imputé les valeurs manquantes à l'aide d'imputations multiples par des équations de Monte Carlo chaînées (MICE).

insuffisance rénale : les effets secondaires du fumarate de ténofovir disoproxilThérapie à base de (TDF)

Résultats

Comparaison des caractéristiques cliniques et de laboratoire de base des participants avec et sans néphrotoxicité après 3 mois de TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-thérapie basée

Sur un total de 205 participants, 45 (22 %, intervalle de confiance à 95 % IC 17,28 %) ont développé le TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-néphrotoxicité associée pour 838 personnes-mois, équivalent à un TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-taux d'incidence de la néphrotoxicité associée de 263 cas pour 1 000 personnes-mois. Le premier cas de TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-une néphrotoxicité associée a été observée 16 jours après le TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)initiation. Il n'y avait aucune différence dans les proportions selon le sexe, le tabagisme, la consommation d'alcool, la consommation d'herbes, la suppression virale, la virémie, le DFGe initial (DFGe estimé<60 ml/min/1.73m="">), granulated eGFR>60 (tableau S1), ou créatinine sérique de base supérieure ou égale à 120 μmol/L entre ceux qui ont développé et ceux qui n'ont pas développé de néphrotoxicité" tableau 1". IMC stratifié par sexe, pression artérielle moyenne (MAP), durée du suivi, charge virale, numération des CD4 plus, créatinine sérique, glycémie à jeun (FBG), DFGe, cholestérol sérique, créatinine urinaire, rapport albumine/créatinine urinaire, et le rapport phosphate/créatinine urinaire entre les participants qui ont développé et ceux qui n'ont pas développé de néphrotoxicité "Tableau 1".

Tableau 1. Comparaison des caractéristiques cliniques et de laboratoire de base stratifiées selon la néphrotoxicité associée au TDF.

Modification des caractéristiques cliniques et biologiques après trois mois de TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-thérapie basée

Après 3 mois de TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)à base de thérapie, il y a eu une réduction statistiquement significativeun reinfonctioncompared to baseline evidenced by an increase in serum creatinine by a mean of 29 μmol/L（95%CI 11,47), and a mean reduction in eGFR of 15 mL/min/1.73m² (95%CI 9,20). There was an increase in the proportion of participants with serum creatinine>120 μmol/L de 8 （4 % ） à 16 （8 % ） au départ et 3- mois, respectivement. Il y a eu une augmentation du nombre de CD4 plus de 86 cellules/mm² (IC à 95 % : 40 132). Cependant, il n'y a eu aucun changement significatif dans les électrolytes, le cholestérol, l'azote uréique du sang (BUN), le FBG ou les mesures urinaires (créatinine, phosphate et rapport albumine / créatinine). Les informations sur l'évolution de la charge virale à 3-mois n'étaient pas disponibles, car la pratique standard recommande une évaluation de la charge virale tous les six mois de traitement "Tableau 2".

Chaque différence de 10 μmol/L de la créatinine sérique de base entraînait une augmentation de 7 % (IC à 95 % : 3,12 %) du risque relatif de TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-néphrotoxicité associée. Chaque différence de 10 mL/min/1,73 m dans le DFGe initial était associée à une augmentation de 11 % (IC à 95 % : 4,20 %) du risque relatif de TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-néphrotoxicité associée. Le fait d'être une femme était associé à un risque relatif multiplié par 2,61 (IC à 95 % 1,30, 5,24) de développer un TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-associé par rapport au fait d'être un homme"Tableau 3".

Tableau 2 : Modèle de régression de Cox pour prédire la néphrotoxicité à trois mois de TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-thérapie basée

Diagnostics et performances du modèle

Le tracé log-log n'a montré aucune violation de l'hypothèse des risques proportionnels (S3 et S4 Figs). Les résidus de Schoenfeld n'ont montré aucune preuve d'écart par rapport à l'hypothèse des risques proportionnels p=0.43. L'ajustement du modèle et la discrimination par Harrells Concordance étaient de 0.67, avec Somers'D de 0.34 ; l'estimateur de rétrécissement heuristique du modèle a donné un optimisme de -0.04 après 400 validations internes bootstrap. L'aire sous la courbe de l'opérateur récepteur dépendant du temps (ROC) pour la prédiction linéaire du modèle à trois mois de TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)était de 0.65 (IC à 95 % 0.58,0.68), avec une sensibilité médiane de 0.69 (IQR{{1{{ 12}}}}.43,0.90), spécificité de0.52 (IQR {{20}}.27,{{24} }.77), valeur prédictive positive médiane (PPV) de 0.59(IQR0.55,0.62) et valeur prédictive négative médiane (NPV) de 0.60 (IQR 0.{{29} }.69).

Tableau 3 : Modèle de régression de Cox pour un hazard ratio de TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-néphrotoxicité associée.

Discussion

Dans cette étude, nous avons dérivé un modèle pronostique pour le TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-néphrotoxicité associée définie par laMaladies rénales aiguëset Critères de trouble [33,34] à 3- mois de TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-thérapie basée sur le traitement antirétroviral chez les adultes naïfs vivant avec le VIH et fréquentant le plus grand hôpital de référence pour le VIH en Zambie. Actuellement, il est recommandé aux cliniciens de passer du TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)ART à base d'abacavir chez les patients qui développent une néphrotoxicité 40]. Cependant, nous avons démontré que la prédiction de TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-la néphrotoxicité associée grâce à un modèle prédictif bien dérivé et validé peut aider les cliniciens à estimer et à discriminer les patients à risque de développer la complication avant d'initier le traitement.

Les directives cliniques en Zambie recommandent de sélectionner les patients avec un DFGe supérieur à 60 mL/min/1,73 m et une créatinine sérique<120 umol/l="" to="" initiate=""> (fumarate de ténofovir disoproxil)-thérapie basée[30]. Cependant, cette étude a montré que même si les patients initient un traitement conformément à cette recommandation, environ 22 % d'entre eux se retrouvent avec une maladie iatrogène.maladie rénale aiguë in the first three months. A comparison of baseline clinical and laboratory characteristics of the patients that suffered nephrotoxicity and those that showed no statistically significant difference suggests that these patients are indistinguishable at baseline when routine clinical and laboratory assessments are used. For instance, using the recommended（eGFR>60 mL/min/1,73 m² et créatinine sérique<120 μmol/l）,="" only="" six="" participants="" （3%）could="" be="" considered="" to="" have="" started=""> (fumarate de ténofovir disoproxil) therapy with high risk for TDF-associated nephrotoxicity. Even limiting to those with baseline eGFR>60, il y avait encore un nombre important qui développe des preuves deun reindysfonctionnementaprès le début du traitement. De plus, sur les six participants qui ont initié TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)à haut risque selon les directives cliniques, seuls deux ont développé une néphrotoxicité à 3 mois, ce qui signifiait seulement 33% de sensibilité à la néphrotoxicité. Ces résultats ont montré que la recommandation était un outil brutal qui devait être affiné pour discriminer efficacement les patients à risque de TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-néphrotoxicité associée avant le début du traitement ; cependant, une étude formelle suffisamment puissante pour comparer la recommandation actuelle à notre modèle prédictif est nécessaire pour prouver cette hypothèse.

Nous avons suivi des patients avecfonction rénaleet aucun antécédent connu de diabète ou de comorbidités sous-jacentes à l'origine du TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-basé sur le TAR de décembre 2018 à novembre 2019 pendant environ trois mois à compter du jour où ils ont commencé le traitement. Conformément à d'autres études [41, 42], nous avons trouvé une prépondérance féminine dans notre étude, probablement parce que les femmes ont tendance à être plus disposées à participer aux études que les hommes. Par rapport à la valeur initiale, une augmentation de 29 μmol/L de la concentration de créatinine sérique a été observée 3- mois après le début du traitement, ce qui concorde avec les conclusions selon lesquelles le TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)le traitement entraîne une néphrotoxicité et une réduction de la fonction rénale au cours des trois à six premiers mois [27,43]. De plus, par rapport à la valeur initiale, une réduction de 15 mL/min/1,73 m du DFGe a été observée après 3- mois de traitement, ce qui correspond aux résultats du Japon qui suggèrent une baisse rapide du DFGe avec le TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)exposition [26]. Il y avait également une augmentation du nombre de CD4 plus de 86 cellules/L observée à trois mois de TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)thérapie, compatible avec l'amélioration des CD4 plus les cellules immunitaires souvent observée dans le TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-thérapie basée [44,45].

La base scientifique pour construire un modèle prédictif pour TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-la néphrotoxicité associée suggère que les biomarqueurs standard actuels pour détecter la néphrotoxicité ou les troubles rénaux (créatinine sérique et DFGe) n'étaient pas assez bons car ils semblent dévier tardivement, souvent après que les lésions rénales ont eu lieu ; par conséquent, prédire TDF imminent (fumarate de ténofovir disoproxil)-la néphrotoxicité et les blessures associées pourraient fournir une stratégie de prévention [28,30,46]. Avec 22 % des participants développant TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-néphrotoxicité associée, l'incidence concordait avec une étude japonaise [26], mais était plus élevée et non cohérente avec certaines études africaines [47-49], probablement en raison des différents critères utilisés pour définir la néphrotoxicité et des délais de censure différents. L'incidence plus élevée dans notre étude pourrait également être attribuée au fait que nous avons censuré le résultat à environ trois mois après le début du traitement, une période qui serait la quintessence du TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-néphrotoxicité associée [28,29]. Cependant, la différence dans la race des populations étudiées, la nôtre étant entièrement africaine et pouvant être génétiquement prédisposée à la néphropathie associée au VIH (VIH) et aux maladies rénales, pourrait expliquer davantage le taux d'incidence incohérent rapporté [20,23, 50-52] .

Les facteurs qui ont significativement augmenté le risque de développer le TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)- la néphrotoxicité associée dans le modèle complet était une augmentation de la créatinine sérique de base ; une diminution du DFGe initial et du sexe féminin. Ces résultats suggèrent une association entre les caractéristiques de base et les biomarqueurs rénaux de base du participant et le développement du TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-néphrotoxicité associée après trois mois de TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-thérapie basée. Le rapport de risque (risque relatif) pour le TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)- la néphrotoxicité associée pour chaque différence de 10 umol/L de la créatinine sérique de base a augmenté de 7 % ; puisque le risque relatif est la probabilité qu'un événement se produise par rapport à la probabilité qu'aucun événement ne se produise, la probabilité de néphrotoxicité pour chaque différence de 10 μmol/L de la créatinine sérique de base était de 52 % (IC à 95 % : 51,53 %). On peut affirmer que la créatinine sérique faisait partie de l'IRC (maladie rénale chronique)-Formule EPI pour dériver l'eGFR et donc liée à la fonction rénale, cependant, puisque les participants ont été traités avec TDF (fumarate de ténofovir disoproxil) pendant trois mois qui affecte la fonction rénale, découvrant qu'un changement de 7 % du risque de TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-la néphrotoxicité associée était due à la créatinine de base était une découverte pertinente [13, 53]. De plus, chaque différence de 10 mL/min/1,73 m dans le DFGe initial était associée à une augmentation du risque relatif de TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-néphrotoxicité associée de 11 % équivalant à une probabilité de néphrotoxicité de 53 % (IC à 95 % 51,55 %). Habituellement, une relation linéaire existerait entre deux observations appariées, ce qui pourrait expliquer l'association entre la ligne de base et l'eGFR à trois mois [54,55] ; cependant, des résultats similaires ont été rapportés dans d'autres études [25, 56, 57]. Enfin, les femmes avaient un risque relatif plus élevé de TDF (fumarate de ténofovir disoproxil) que les hommes (HR 2,61), ce qui équivaut à une probabilité de néphrotoxicité associée au TDF de 72 % (IC à 95 % 57 %, 84 %) suggérant que le sexe féminin augmentait les risques de néphrotoxicité associée au TDF, conformément aux résultats de Afrique du Sud et États-Unis [51,58]. Néanmoins, une surveillance étroite des patients des deux sexes est essentielle pour atténuer le risque deun reincomplications chez les patients initiant le TDF (fumarate de ténofovir disoproxil). Nous recommandons des recherches supplémentaires pour étudier la disparité observée.

Nous avons dérivé de manière prospective un modèle pronostique dans la plus grande clinique de référence pour le VIH en Zambie et utilisé une validation interne robuste avec 400 ensembles de données aléatoires en utilisant la technique de bootstrap d'Efron, comme recommandé dans les stratégies de modélisation de régression [54,55]. Ce modèle fournit des méthodes plus efficaces, fiables et peu coûteuses pour prédire les lésions rénales avant d'initier le TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)basée sur l'ART. Cependant, des études complémentaires pour valider ce modèle en externe seraient souhaitables. Le modèle a également été dérivé de tests cliniques et de laboratoire effectués en routine, et malgré une performance modeste, il peut être utilisé dans n'importe quel type de cadre et être facilement intégré dans le dossier de santé électronique à utiliser par les médecins avant le début du traitement sans l'ajout du coût ou de la complexité du traitement.

Les limites de notre étude incluent le manque d'une cohorte pour la validation externe du modèle pour tester la performance et l'utilité du modèle pronostique développé dans le monde réel et un manque d'études basées sur la science de la mise en œuvre mettant en œuvre le modèle dans la pratique clinique. Cependant, une étude visant à valider le modèle en externe et à le mettre en œuvre dans la pratique clinique n'a pas encore commencé. Cependant, comme le modèle a été validé en interne à l'aide de la validation bootstrap, il sera mis à la disposition des cliniciens en ligne. De plus, le modèle de régression de Cox ne pouvait prédire la néphrotoxicité que si le TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-la néphrotoxicité associée a été définie selon l'AKD (maladie rénale aiguë)critère, comme nous l'avons fait. Par conséquent, une étude estimant la tendance réelle de l'eGFR du 3-mois pourrait compléter celles qui décident de ne pas utiliser l'AKD (maladie rénale aiguë)critère. De plus, le modèle n'a prédit la néphrotoxicité que jusqu'aux trois premiers mois de TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)utilisation et n'a pas indiqué si la néphrotoxicité s'étaitmaladie rénale chroniqueen aval ou non. C'est un domaine de recherche future; cependant, trouver TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-la néphrotoxicité associée elle-même est importante car de nombreuses études ont démontré que la néphrotoxicité peut entraîner des complications rénales et non rénales [29,59,60]. Enfin, ce modèle n'est pas validé pour une utilisation chez les enfants et doit être validé pour cette population.

Nos résultats ont introduit un modèle pronostique pour estimer le risque de TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-néphrotoxicité associée en Zambie et s'ils sont validés et testés en externe, ils pourraient éclairer la politique d'individualisation du traitement. De plus, puisque TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)est l'épine dorsale du schéma thérapeutique de traitement antirétroviral de première intention en Zambie et dans d'autres pays africains, nous recommandons des études de cohorte pour valider en externe le modèle pronostique et tester les performances par rapport aux algorithmes en vigueur dans la pratique clinique du monde réel avant une adoption généralisée.

En conclusion, nous avons constaté que les données démographiques cliniques de base etun reinles biomarqueurs des personnes au moment de l'initiation du traitement peuvent prédire le risque de TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-néphrotoxicité associée après trois mois de TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-thérapie basée. La créatinine sérique de base, le DFGe de base et le sexe féminin prédisaient le risque de TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-néphrotoxicité associée après trois mois de traitement. Cette étude fournit un modèle prédictif de référence et, une fois validé en externe et mis en œuvre à l'aide de méthodes scientifiques de mise en œuvre, aiderait les médecins à estimer le risque de TDF (fumarate de ténofovir disoproxil)-néphrotoxicité associée avant de mettre les patients sous traitement en Zambie et dans des contextes africains similaires.

fumarate de ténofovir disoproxilla thérapie à base affecte la fonction rénale

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