Développement thérapeutique pour l'amyotrophie spinale : perspectives pour les dystrophies musculaires et les troubles neurodégénératifs, partie 4

Stratégies oligonucléotidiques antisensNusinersen/Spinraza™ : une approche ASO

Les ASO sont de courts brins d'acides nucléiques synthétiques qui se lient à l'ARN cible par appariement de bases complémentaires pour moduler la stabilité, la structure et la fonction de l'ARN [247]. Nusinersen est un 18-mer ASO modifié par 2'-O-2-méthoxyéthyle. phosphorothioate pour le protéger d’une dégradation rapide.

Avec l’amélioration continue du niveau de vie de l’humanité, de plus en plus de personnes commencent à s’intéresser à leurs problèmes de santé. Un aspect important est la mémoire. De nombreuses personnes constatent que leur mémoire diminue progressivement et comment améliorer leur mémoire est devenu une chose très importante.

Ces dernières années, des études ont montré qu’il existe une relation étroite entre les chaînes courtes d’acides nucléiques et la mémoire. La chaîne courte de l'acide nucléique est une molécule biologiquement active qui régule le système nerveux et le système immunitaire. Et la mémoire est l’une des fonctions les plus importantes de notre cerveau.

Les chaînes courtes d'acides nucléiques peuvent améliorer la vitalité du système nerveux en favorisant la réparation et la régulation du système nerveux, en rendant le cerveau plus agile et en améliorant la mémoire. En outre, les chaînes courtes d'acides nucléiques peuvent également réduire les lipides sanguins et la tension artérielle et favoriser la santé cardiovasculaire, améliorant ainsi la capacité métabolique du corps et le rendant plus sain.

Bien que le déclin des fonctions cérébrales soit un phénomène naturel, nous pouvons maintenir notre mémoire de certaines manières, par exemple en mangeant davantage d'aliments à chaîne courte riches en acides nucléiques, comme les algues, le varech, le tofu, etc. l'exercice physique et le maintien de bonnes habitudes de vie peuvent également contribuer à améliorer notre mémoire.

Dans la société moderne, la mémoire est très importante pour chacun. Nous devons prêter attention à la relation entre les chaînes courtes d'acides nucléiques et la mémoire, et utiliser diverses méthodes pour améliorer notre mémoire et rendre notre vie plus d'énergie et de vitalité. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car Cistanche deserticola a des effets antioxydants, anti-inflammatoires et anti-âge, qui peuvent aider à réduire l'oxydation et les réactions inflammatoires dans le cerveau, protégeant ainsi le santé du système nerveux. De plus, Cistanche deserticola peut également favoriser la croissance et la réparation des cellules nerveuses, améliorant ainsi la connectivité et le fonctionnement des réseaux neuronaux. Ces effets peuvent contribuer à améliorer la mémoire, l’apprentissage et la vitesse de réflexion, et peuvent également prévenir le développement de dysfonctionnements cognitifs et de maladies neurodégénératives.

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Il a été conçu pour bloquer la liaison de hnRNPA1 au motif du silencieux d'épissage intronique N1-(ISS-N1) dans l'intron 7 du gène SMN2. Le blocage de la liaison de hnRNP A1 à ce domaine perturbe à son tour un site inhibiteur d'épissage et favorise ainsi l'inclusion de l'exon 7 dans le pré-ARNm dérivé du gène SMN2 (128).

En raison de leur taille, les ASO ne peuvent pas traverser la barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​et doivent être appliqués par administration intrathécale afin qu'ils puissent être absorbés par les motoneurones du liquide céphalo-rachidien (LCR).

Nusinersen a été le premier médicament approuvé pour le traitement de la SMA par la FDA en décembre 2016 et par l'EMA en juin 2017. Actuellement, 31 essais cliniques ont été rapportés par https://clinicaltrials.gov. Nous rapportons ici une sélection d'études axées sur les résultats de dose avec des données déjà divulguées. Le premier essai clinique de phase 1 avec Nusinersen (CS1, NCT01494701 et CS10, NCT01780246) a été mené auprès de 28 patients (âgés de 2 à 14 ans) atteints de SMA de type 2 et de type 3.

Cette étude a fourni la preuve que l'administration intrathécale d'une dose unique de Nusinersen (1 mg, 3 mg, 6 mg ou 9 mg) est sûre et bien tolérée. Nusinersen a plus que doublé les niveaux de protéine SMN dans le LCR dans les groupes de traitement à 6 mg et 9 mg.

Ceci s'est accompagné d'une augmentation significative de la fonction motrice illustrée par les scores de l'échelle Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) dans le groupe 9 mg [44]. Une étude ouverte de phase 2 ultérieure (CS3A ; NCT01839656) auprès de patients atteints de SMA de type 1 avec 2 à 3 copies de SMN2 (âgés de 3 semaines à 6 mois) a été menée avec des doses multiples de Nusinersen. Quatre patients ont reçu des doses croissantes de 6 à 12 mg et 16 patients une injection intrathécale de 12 mg.

Les patients du groupe 12 mg ont présenté des progrès progressifs dans les étapes du développement moteur sur le score de l'examen neurologique du nourrisson Hammersmith -2 (HINE -2) (depuis le départ jusqu'à la dernière visite p<0.0001), improvement in Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND) motor function scores (p=0.0013) and significantly increased CMAP for abductor digit minimus and tibialis anterior via stimulation of the ulnar nerve or the peroneal nerve. 

La probabilité de survie permanente sans ventilation était également significativement augmentée.

L'examen des tissus post mortem a révélé une distribution uniforme de Nusinersen dans toute la moelle épinière, y compris les motoneurones et le cerveau, qui a coïncidé avec une inclusion accrue de l'exon 7 dans SMN2 et une augmentation de la protéine SMN (88). Des études ultérieures avec le traitement par Nusinersen chez 28 patients atteints de SMA de type 2 et de type 3 (âge 2-5 ans) pendant environ 3 ans ont montré un bénéfice à long terme (CS2 ; NCT01703988 et CS12 ; NCT02052791).

Les patients ont débuté avec des doses croissantes (3, 6, 9, 12 mg sur 253 jours) suivies d'une période de traitement à 12 mg tous les 6 mois pendant plus de deux ans (CS12) [54]. Cela a été suivi par l'étude SHINE (NCT02594124) via des applications continues de 12 mg de Nusinersen pour évaluer les effets cliniques à long terme du Nusinersen.

Le traitement au cours des trois premières années a entraîné des améliorations de la fonction motrice et une stabilisation de l'activité de la maladie qui différaient considérablement de l'histoire naturelle de la maladie. Les participants présentant une SMA tardive dans l'étude CS2/CS12/SHINE ont présenté une augmentation des distances de marche qui n'ont pas été observées dans les cohortes d'histoire naturelle [210] avec une stabilisation de la fatigue et des améliorations de la fonction ambulatoire tout au long du traitement Nusinersen (~ 5,5 ans) [209].

Les résultats de phase 1/2 ont encouragé la conception de deux grandes études de phase 3, multicentriques, randomisées et contrôlées de manière fictive avec Nusinersen : ENDEAR (NCT02193074) chez les patients SMA de type 1 et CHERISH (NCT02292537) chez les patients SMA de type 2. L'étude ENDEAR (NCT02193074 ) incluait 122 patients SMA de type 1 âgés de 7 mois ou moins. Ils ont été randomisés pour recevoir plusieurs doses intrathécales de Nusinersen ou une procédure fictive dans un rapport de 2 pour 1 [89]. Dans l'étude CHERISH (NCT02292537), 126 enfants ont été répartis au hasard, dans un rapport de 2 : 1, pour recevoir plusieurs doses de 12 mg de Nusinersen. ou une procédure fictive.

L'âge médian au début de l'étude était de 4 ans (2 à 9 ans) dans le groupe Nusinersen et de 3 ans (2 à 7 ans) dans le groupe témoin [196]. Dans les deux études, les enfants traités ont montré une amélioration significative de leur fonction motrice par rapport aux groupes témoins. Dans l'étude ENDEAR, la survie globale était plus élevée dans le groupe traité par Nusinersen que dans le groupe témoin.

Une observation très frappante a été faite, car les nourrissons dont la maladie était plus courte au début de l'étude étaient plus susceptibles de bénéficier du Nuusinersen que ceux dont la maladie était plus longue. Le moment crucial du début du traitement par Nusinersen pour obtenir un bénéfice thérapeutique maximal est actuellement à l'étude dans une étude de phase 2 menée auprès de patients pré-symptomatiques (NURTURE, NCT02386553).

Les 25 patients inclus sont toujours en vie et ne nécessitent pas de ventilation permanente. Tous les patients peuvent s'asseoir sans support et marcher avec ou sans assistance et toujours sans assistance ventilatoire [59]. En décembre 2016, Nusinersen/Spinraza™ est devenu disponible à la dose recommandée de 12 mg par traitement pour tous les patients. Actuellement, l'innocuité et l'efficacité de doses plus élevées sont au centre de l'étude DEVOTE (NCT04089566). DEVOTE est subdivisé en parties A, B et C.

La partie A est une étude ouverte axée sur la sécurité et la tolérabilité de Nusinersen (doses de charge de 3 × 28 mg et doses d'entretien de 2 × 28 mg). La partie B devrait démontrer que des doses plus élevées améliorent les résultats des participants, mesurés par CHOP INTEND et la capacité motrice.

Cette partie est conçue comme une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée activement avec des nourrissons et des patients atteints de SMA à apparition tardive. Les patients recevront 4 doses de charge de 12 mg, suivies de 2 doses d'entretien de 12 mg ou de 2 doses de charge de 50 mg et de 2 doses d'entretien de 28 mg.

Les participants recevant les 12 mg de Nusinersen approuvés par la FDA serviront de contrôles. La partie C en ouvert évaluera la sécurité et la tolérabilité des patients en transition qui ont déjà été traités par Nusinersen depuis au moins un an.

Ils recevront une dose initiale unique de 20 mg suivie de deux doses d'entretien de 28 mg quatre et huit mois après le début du traitement. L'essai DEVOTE sera ensuite suivi de l'étude d'extension ouverte ONWARD (NCT04729907) en tant qu'extension à long terme.

Des programmes d'accès élargi (EAP) pour Nusinersen ont été lancés dans plusieurs pays pour vérifier les bénéfices thérapeutiques avec des améliorations de la fonction motrice (10, 83, 100, 199, 232). Deux études sur des patients atteints de SMA à l'âge adulte (âge moyen de 16 à 65 ans et de 18 à 72 ans) ont été récemment rapportées par Hagenacker et al., et Maggi et al. [111, 184]. Le résultat principal des deux études était une augmentation du score HFMSE.

Maggi et coll. ont également rapporté que le score RULM (Revised Upper Limb Module) s'améliorait de manière significative chez les personnes assises [184]. Les deux études fournissent des preuves de l'innocuité et de l'efficacité de Nusinersen chez les patients atteints de SMA de type 2 et de type 3.

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