Développement thérapeutique pour l'amyotrophie spinale : perspectives pour les dystrophies musculaires et les troubles neurodégénératifs, partie 7

Approches non SMN

La synthèse améliorée de la protéine SMN fonctionnelle via des ASO, de petites molécules ou des vecteurs AAV9 sont des options de traitement actuelles pour les patients atteints de SMA.

La protéine SMN est une protéine neuronale importante qui joue un rôle très important dans la croissance et le développement des neurones. La recherche montre que la protéine SMN est étroitement liée à la mémoire humaine.

La protéine SMN joue un rôle important dans la formation et la rétention de la mémoire à long terme en participant aux processus de transmission endocrinienne neuronale et de transmission synaptique. Certaines études ont également montré que la protéine SMN est étroitement liée aux fonctions cognitives telles que la mémoire spatiale, la sensibilité cognitive et la capacité d'apprentissage.

En outre, la protéine SMN peut également favoriser la prolifération et la régénération des neurones, et protéger les neurones de diverses blessures et conditions pathologiques, améliorant ainsi la mémoire et les capacités cognitives des personnes.

Par conséquent, le maintien de niveaux suffisants de protéines SMN est bénéfique pour maintenir la croissance et le développement normaux des neurones et favoriser l’amélioration des capacités d’apprentissage et de mémoire. Bien que la protéine SMN soit déficiente dans certaines maladies neurologiques telles que l’amyotrophie spinale, nous pouvons augmenter nos niveaux de protéine SMN grâce à un mode de vie sain et à une activité physique appropriée.

Par conséquent, nous devons prêter activement attention à nos niveaux de protéines SMN, prendre des mesures pertinentes pour améliorer notre mémoire et nos capacités cognitives, maintenir un système nerveux sain et profiter d’une vie meilleure. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car Cistanche deserticola a des effets antioxydants, anti-inflammatoires et anti-âge, qui peuvent aider à réduire l'oxydation et les réactions inflammatoires dans le cerveau, protégeant ainsi le santé du système nerveux. De plus, Cistanche deserticola peut également favoriser la croissance et la réparation des cellules nerveuses, améliorant ainsi la connectivité et le fonctionnement des réseaux neuronaux. Ces effets peuvent contribuer à améliorer la mémoire, l’apprentissage et la vitesse de réflexion, et peuvent également prévenir le développement de dysfonctionnements cognitifs et de maladies neurodégénératives.

Cliquez sur Connaître la mémoire à court terme, comment l'améliorer

Cependant, en ce qui concerne les exigences temporelles des thérapies basées sur la SMN, de nombreux patients SMA qui ne peuvent pas recevoir ces thérapies dans un délai idéal ne se rétabliront pas complètement et les symptômes persisteront ou progresseront malgré le traitement, en particulier lorsque le traitement démarre à un stade symptomatique ultérieur. Cependant, même lorsque le traitement commence à des stades pré-symptomatiques, tous les patients atteints de SMA ne réagissent pas aussi bien et les symptômes ne progressent pas.

Dans de tels cas, les approches non-SMN pourraient soutenir les stratégies de traitement basées sur le SMN. Beaucoup de ces approches non SMN ciblent les muscles, les axones et les terminaisons présynaptiques des plateaux neuromusculaires.

Plateau neuromusculaire

Les plateaux neuromusculaires sont gravement affectés dans l'AMS. Non seulement une libération réduite d'acétylcholine [157, 260, 292], mais également une altération des mécanismes de signalisation entre le motoneurone et le muscle contribuent à un processus dégénératif qui aboutit finalement à une atrophie musculaire.

La lutte contre ces défauts de signalisation dépend (1) du développement initial approprié des plaques terminales neuromusculaires, y compris des structures présynaptiques pour la libération contrôlée des vésicules, et (2) des mécanismes homéostatiques qui maintiennent les axones et les terminaisons présynaptiques dans les motoneurones.

Des motoneurones primaires cultivés à partir de modèles de souris déficients en Smn ont été utilisés pour la caractérisation du compartiment présynaptique défectueux. Outre les altérations de l'élongation des axones, un assemblage défectueux de la F-actine et une réduction des formations de clusters de Cav2.2, un canal calcique voltage-dépendant exprimé principalement dans les motoneurones embryonnaires, est devenu apparent, conduisant à une diminution des transitoires calciques spontanés (139, 211).

Un afflux de calcium dérégulé dû à des formations perturbées de cluster de Cav2.1 qui prédomine dans la plaque terminale neuromusculaire a également été observé in vivo dans des modèles murins de SMA (291, 292).

Pour maintenir les niveaux requis de calcium présynaptique pour la différenciation cellulaire et/ou la neurotransmission dans les motoneurones déficients en Smn, des molécules qui prolongent la cinétique de fermeture de Cav2.2 et Cav2.1 pourraient être utilisées comme candidats.

La R-Roscovitine, un inhibiteur de Cdk5 doté de propriétés de modulation des canaux calciques, apparaît comme un bon candidat à cet effet (193, 324). L'application aiguë de R-Roscovitine induit des transitoires spontanés de Ca2+-in vitro et augmente le contenu quantique ex vivo. Il améliore la survie des motoneurones et prolonge la durée de vie d'un modèle de souris gravement atteint après un traitement systémique (291).

L'analyse histopathologique de la SMAmice traitée à la R-roscovitine a révélé que l'application de cette substance soutient les synapses de la moelle épinière et neutralise la dégénérescence des plateaux neuromusculaires (291).

Dans les motoneurones cultivés déficients en Smn, l'application de R-Roscovitine a également permis de sauver l'élongation altérée des axones. Cet effet a également été observé par l'application de GV-58, un autre ouvreur de canaux calciques (291). GV-58 est plus puissant sur Cav2.1/2 et a moins d'activité inhibitrice pour Cdk5 aux niveaux physiologiques d'ATP (289). Il a déjà été testé sur des modèles de souris SMA où il a montré des bénéfices significatifs en termes de transmission neuromusculaire et de force musculaire [222].

Cependant, les deux médicaments doivent également être administrés pendant une période critique du développement de la NMJ (308). Ainsi, la restauration de l'homéostasie intracellulaire du Ca2+ par un stimuli externe pourrait être une option thérapeutique pour la SMA, ainsi que les thérapies ASO actuelles, les petites molécules ou le transfert de gène adenoviralSMN1-. Ce type de thérapie doit également être appliqué à un moment critique et précoce.

Les effets majeurs de récupération ne seront pas obtenus lorsque le traitement commence avec retard et après l'apparition des symptômes. Substances ayant des propriétés bloquantes des canaux potassiques voltage-dépendants telles que la 3,4-aminopyridine (3,4-DAP) et le 4- l'aminopyridine (4-AP) a également été discutée comme candidate pour augmenter l'afflux de calcium présynaptique. Au niveau anatomique, ils augmentent le nombre de synapses proprioceptives se projetant sur les corps cellulaires des motoneurones de la moelle épinière, ainsi que le nombre de NMJ dans les modèles de souris déficientes en Smn.

Cependant,4-le traitement AP n'affecte pas la survie des motoneurones[273]. Des essais cliniques pour les deux substances sont en cours (3,4-DAP, NCT03781479, NCT03819660 et 4-AP,NCT01645787). En plus de ces deux molécules qui modulent la cinétique du Ca présynaptique dépendant du potentiel{{9 }}, les effets de la Pyridostigmine, un inhibiteur de l'acétylcholinestérase, ont été testés dans la SMA.

Il a été rapporté que ce médicament augmente la condition physique/la persévérance chez 2 patients sur 4 atteints de SMA de type 2 et 3 [310] (Clinicaltrials.gov : NCT02941328). Les résultats des trois derniers essais cliniques sont toujours en attente.

Les modificateurs génétiques Plastine 3 et NCALD agissent également de manière dépendante du Ca2+- dans les motoneurones. NCALEst un capteur neuronal de calcium et fonctionne comme un régulateur négatif de l'endocytose. L'inactivation de NCALD améliore l'endocytose dans les fibroblastes des patients atteints de SMA ainsi que l'allongement des axones et la morphologie et le fonctionnement neuromusculaires des souris SMA (246, 293).

Cependant, le potentiel thérapeutique d’un Knowdown NCALD doit être étudié plus en détail, notamment en ce qui concerne la toxicité et les effets secondaires. Cela semble important puisque MAP3K10 interagit avec NCALD en tant qu'activateur des kinases c-Jun N-terminales (JNK). L'activité de JNK est nettement régulée positivement chez les souris NCALD−/−, affectant probablement la différenciation cellulaire, puisque la morphologie des neurones hippocampiques déficients en NCALD est significativement altérée (298).

Plastine 3 (PLS3),[224, 282] et d'autres membres de la famille Plastine sont conservés au cours de l'évolution et agissent comme modulateurs du cytosquelette d'actine. Ils jouent un rôle important dans la migration cellulaire, l'adhésion et l'exo- et endocytose (321).

Dans un modèle de poisson zèbre déficient en Smn, les niveaux de protéine Pls3 sont réduits. Cependant, l’épissage de l’ARNm Pls3 n’est pas affecté. La restauration partielle de Pls3 chez ces animaux compense les défauts présynaptiques, indépendants de l'expression du SMN [113].

Les orthologues Pls3 sont donc également considérés comme des gènes Smnmodifier dans les modèles de Caenorhabditis elegans, de drosophile et de souris (5, 65). PLS3 apparaît comme un candidat intéressant pour un développement thérapeutique ultérieur, en raison de sa régulation par les ions Ca2+- dans les terminaisons présynaptiques des motoneurones et de son effet sur le regroupement d'actine.

Ces données et l'observation de cônes de croissance interne de dérégulations du Ca2+- de motoneurones déficients en Smn dans des cultures cellulaires [139] et in vivo dans des plateaux neuromusculaires [260, 291, 292] soutiennent l'hypothèse selon laquelle la F-actine dépendante du Ca2+- le regroupement pourrait être une cible spécifique pour le développement thérapeutique dans la SMA, en particulier pendant les stades de développement précoces/prénatals du plateau neuromusculaire.

Neuroprotection

La différenciation cellulaire des motoneurones dépend de la présence et de la bonne réactivité aux facteurs neurotrophiques. Il a été largement reconnu que la signalisation des facteurs neurotrophiques contribue à la survie des motoneurones (11, 116, 129, 234, 235, 265, 268).

L’application du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), du facteur neurotrophique ciliaire (CNTF) et/ou du facteur neurotrophique dérivé du glial (GDNF) aux motoneurones primaires isolés du poulet, de l’humain, du rat et du Xénope favorise leur survie (116, 172, 266, 267). ], régule positivement la différenciation cholinergique et la production de transmetteurs [148, 322] et conduit à une libération accrue d'acétylcholine dans les paquets quantiques [175].

Le BDNF, en tant que membre de la famille des neurotrophines, agit par l'intermédiaire de la famille des récepteurs tyrosine kinases liées à la tropomyosine (TrkB) [152-154, 200, 281]. La signalisation BDNF/TrkB entraîne des transitoires locaux de calcium dans les motoneurones de souris cultivés sur de la laminine spécifique à la synapse-221 [67].

L'activation des cascades de signalisation en aval de TrkB favorise à son tour la stabilisation de la -actine via la voie LIM kinase et la phosphorylation de Proflin à Tyr129 [67]. L'effet spécifique de la signalisation BDNF/TrkB sur la formation d'amas de canaux Ca2+ présynaptiques indique que des molécules modifiant positivement cette signalisation pourraient agir de manière bénéfique sur cet aspect pathologique et améliorer la neurotransmission dans la SMA.

Les facteurs neurotrophiques et les petites molécules qui activent des voies spécifiques pourraient également agir sur d’autres aspects de la pathologie motoneuronale de la SMA. Le déficit en Smn conduit à une régulation négative de la voie de signalisation Akt (295). La loganine, un glycoside iridoïde neuroprotecteur, a été décrite pour réguler positivement la signalisation BDNF et Akt, entraînant une amélioration de la fonction motrice et une légère amélioration de la durée de vie des souris SMNΔ7 (295).

L'IGF-1, un facteur trophique qui agit à la fois sur le développement musculaire, les motoneurones et la survie, est réduit dans les modèles murins SMA sévères (215). L'administration systémique d'IPLEX, un complexe hIGF-1 recombinant avec rhIGFBP-3, neutralise la dégénérescence des motoneurones et la perte de fonction motrice chez les souris SMNΔ7, avec des effets mineurs sur la survie (215).

La surexpression de l'IGF-1 via une surexpression systémique médiée par l'AAV1- provoque une légère augmentation de la durée de vie et une amélioration de la coordination motrice des souris SMNΔ7 (294). La surexpression spécifique au muscle de l'IGF-1 par l'intermédiaire de la souris SMNΔ7, promoteur de la chaîne légère de la myosine, a eu un effet positif sur la taille des myofibres. Il augmente également la survie des animaux mais n'a révélé aucun effet bénéfique significatif sur la fonction motrice [26].

Néanmoins, l'IGF-1 est toujours considéré comme une approche thérapeutique supplémentaire indépendante du SMN. De même, l'Olesoxime (OLEOS, NCT02628743), une petite molécule de type cholestérol oralement active qui cible les composants du complexe de perméabilité mitochondriale, empêchant ainsi les voies de mort apoptotique, a été testée. Cependant, ce candidat médicament n’a pas montré d’effets convaincants lors des essais cliniques.

Au niveau préclinique, l'olésoxime préserve l'homéostasie mitochondriale et donc l'intégrité des motoneurones et réduit la dénervation musculaire, l'astrogliose et l'activation microgliale (25, 285). Cependant, les essais cliniques OLEOS menés auprès de patients atteints de SMA de type 2 ou 3 n’ont démontré aucun résultat bénéfique significatif.

For more information:1950477648nn@gmail.com