L'endocytose induite par l'excitotoxicité comme cible potentielle de la neuroprotection contre les accidents vasculaires cérébraux, partie 2

La prévention de l'endocytose TrkB-FL est pertinente pour la neuroprotection in vivo de l'AVC : étant donné que l'endocytose est une condition nécessaire à la nécrose, des stratégies générales visant à réguler négativement ou à épuiser les protéines clés médiatrices de différentes étapes du processus endocytaire ont été conçues et interférent avec la neurodégénérescence (Troulinaki et Tavernarakis, 2012).

Ces dernières années, les accidents vasculaires cérébraux sont devenus un problème courant et, comme les dommages neurologiques causés par un accident vasculaire cérébral affecteront directement notre vie quotidienne, la perte de mémoire est relativement courante après un accident vasculaire cérébral. Par conséquent, la relation entre la neuroprotection et la mémoire après un AVC est également devenue un sujet brûlant.

Tout d’abord, il faut comprendre qu’après un accident vasculaire cérébral, les nerfs du cerveau seront endommagés dans une certaine mesure, ce qui aura un impact direct sur notre mémoire. Cependant, si nous prenons un traitement et des mesures préventives en temps opportun, nous pouvons toujours protéger efficacement nos nerfs et améliorer notre mémoire.

Comment réaliser une neuroprotection ? Tout d’abord, nous devons faire de l’exercice approprié. Non seulement cela améliore notre condition physique, mais cela favorise également la croissance et la récupération nerveuse. Deuxièmement, développer de bonnes habitudes de vie, comme maintenir un sommeil suffisant et bien manger, sera également d’une grande aide pour notre neuroprotection. Enfin, pendant la période de traitement, nous devons coopérer activement avec le traitement du médecin et recevoir rapidement une formation de réadaptation, afin de restaurer efficacement notre fonction neurologique.

De plus, nous pouvons également améliorer notre mémoire grâce à certaines méthodes. Par exemple, nous pouvons développer de bonnes habitudes comme lire, écouter de la musique et jouer à des jeux intellectuels, qui peuvent stimuler notre cerveau et favoriser la formation et le maintien de souvenirs. En même temps, nous pouvons également essayer un entraînement de la mémoire, comme la récitation de mots, de chiffres, de lieux géographiques, etc. Ces méthodes peuvent améliorer efficacement notre capacité de mémoire.

Bien que l'AVC apporte beaucoup de désagréments dans nos vies, tant que nous coopérons activement avec la formation en matière de traitement et de rééducation et développons de bonnes habitudes de vie et d'étude, nous pouvons toujours mener une vie active et saine et protéger nos nerfs et notre mémoire. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car Cistanche deserticola a des effets antioxydants, anti-inflammatoires et anti-âge, qui peuvent aider à réduire l'oxydation et les réactions inflammatoires dans le cerveau, protégeant ainsi le santé du système nerveux. De plus, Cistanche deserticola peut également favoriser la croissance et la réparation des cellules nerveuses, améliorant ainsi la connectivité et le fonctionnement des réseaux neuronaux. Ces effets peuvent contribuer à améliorer la mémoire, l’apprentissage et la vitesse de réflexion, et peuvent également prévenir le développement de dysfonctionnements cognitifs et de maladies neurodégénératives.

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Par conséquent, l’interférence générique de l’endocy pourrait être considérée comme une stratégie thérapeutique ayant le potentiel de réduire la mort cellulaire due à des atteintes cérébrales aiguës. Cependant, les inconvénients potentiels de cette approche sont les effets indésirables pléiotropes qu'elle pourrait avoir, étant donné que des processus cellulaires physiologiques essentiels seraient également inhibés. Comme alternative, nous proposons l'utilisation de molécules capables d'interférer avec l'endocytose pathologique de protéines spécifiques de survie neuronale.
Un candidat à considérer est le NMDAR, intériorisé par sa surstimulation. Il a été démontré que l'endocytose des NMDAR contenant GluN2B médie l'excitotoxicité par des mécanismes encore inconnus (Wu et al., 2017).
Le blocage de ce processus endocytaire dépendant de la clathrine à l'aide d'un peptide pénétrant dans les cellules (CPP) a pu inhiber l'excitotoxicité dans les neurones corticaux en culture. Ce CPP (Tat-YEKL) contient un domaine 11 aa de la protéine Tat du virus de l'immunodéficience humaine de type 1, qui permet aux cargaisons attachées de traverser la barrière hémato-encéphalique et la membrane plasmique, suivi de 12 aa de l'extrémité C GluN2B correspondant à l'AP{{9} } motif de reliure.

La sélection des CPP comme outils neuroprotecteurs pour le traitement de l'AVC semble particulièrement appropriéeNEURAL REGENERATION RESEARCH｜Vol 16｜No.2｜Février 2021｜301Figure 1 ｜ Mécanisme d'action du peptide neuroprotecteur TFL457. Le CPP contient une séquence juxtamembranaire TrkB-FL (rectangle vert foncé) qui est probablement en concurrence avec une protéine interagissant avec TrkB (orange) importante pour l'endocytose induite par l'excitotoxicité, empêchant ainsi le traitement des récepteurs secondaires et la mort neuronale.

L'interaction de TrkB avec cette protéine non identifiée est maintenue en présence du peptide contrôle TMyc (cercle violet) et la mort neuronale est induite par l'insulte excitotoxique. CPP : Peptide pénétrant dans les cellules ; TFL457 etTMyc : CPP dérivés de Tat ; TrkB : kinase B liée à la tropomyosine ; TrkB-FL : le récepteur complet catalytiquement actif.

puisque les neurones hautement endocytaires de la zone ischémique présentent une absorption accrue de peptides dérivés de Tat (Vaslin et al., 2009), ce qui entraîne un ciblage sélectif des CPP neuroprotecteurs potentiels vers les neurones endommagés. À l'avenir, il sera intéressant d'établir si ce CPP a des propriétés neuroprotectrices similaires. effets lorsqu'il est utilisé in vivo et peut inhiber spécifiquement les effets pro-mortels de la suractivation du NMDAR tout en préservant les autres fonctions du récepteur.

Un autre candidat possible à explorer en tant que cible neuroprotectrice est le substrat interagissant avec la kinase D de 220 kDa (Kidins220), un effecteur en aval des récepteurs des neurotrophines et des NMDAR essentiels à la viabilité neuronale. Nous avons démontré que le traitement de Kidins220 par la calpaïne en excitotoxicité est secondaire au trafic de cette protéine vers l'appareil de Golgi et à l'activation précoce de la Rap1-GTPase (LópezMenéndez et al., 2019).

Aux stades ultérieurs du processus excitotoxique, la régulation négative Kidins220 régit l'inactivation de Rap1 associée à une diminution de l'activité ERK qui compromet la survie neuronale. Par conséquent, la prévention de l'endocytosisme Kidins220 induit par l'excitotoxicité pourrait être étudiée comme moyen d'inhiber le traitement par la calpaïne des complexes d'activation Rap1 et, ainsi, d'interférer avec l'arrêt des cascades de prosurvie Kidins220/Rap1/ERK.

Enfin, nous avons déjà démontré que l'interférence de l'endocytose TrkB-FL est une stratégie neuroprotectrice pertinente tant in vitro qu'in vivo. Nous avons constaté que l'excitotoxicité diminue les niveaux de surface de ce récepteur et, séquentiellement, favorise son traitement intracellulaire par plusieurs protéases (Tejeda et al., 2019). Le mécanisme majeur de la régulation négative de TrkB-FL est le clivage de sa région intracellulaire juxtamembranaire par la calpaïne (Vidaurre et al., 2012 ; Figure 1).

Un mécanisme secondaire pour TrkB-FL, mais principal pour la régulation de TrkB-T1, est la protéolyse intramembranaire régulée par une action métalloprotéinase/-sécrétase séquentielle, produisant l'excrétion par ces isoformes d'ectodomaines de récepteurs identiques dont nous avons démontré qu'ils agissent comme des piégeurs de BDNF (Tejeda et al., 2016).

Ensemble, ces mécanismes provoquent une profonde altération de la signalisation BDNF par excitotoxicité, observée non seulement dans les accidents vasculaires cérébraux mais également dans d'autres troubles neurologiques (Tejeda et Diaz-Guerra, 2017).

Pour préserver les voies de survie régulées par le BDNF, nous avons conçu un CPP dérivé de Tat (TFL 457) contenant une courte séquence membranaire TrkB-FL juxtamembranaire (aa 457–471) qui, selon nous, pourrait être importante pour le contrôle de la stabilité du récepteur et de l'inexcitotoxicité de sa fonction.

La séquence sélectionnée fait partie d'une région intracellulaire établie comme étant importante pour la régulation de la localisation et de la fonction de TrkB-FL par interaction avec un ensemble de différentes protéines qui incluent Hrs (Huang et al., 2009).

Nous avons observé que le peptide TFL457 empêchait spécifiquement l'endocytose précoce de TrkB-FL activée par excitotoxicité, différemment d'un CPP témoin négatif contenant des séquences non apparentées (TMyc). Nous avons émis l'hypothèse que TFL457 pourrait être en compétition avec certaines interactions/s protéines établies par la séquence 457–471 dans TrkB-FL qui seraient nécessaires à la promotion de l'endocytose induite par l'excitotoxicité.

Puisque ce peptide n'affectera que les interactions spécifiquement établies par TrkB-FL, l'endocytose des autres protéines de surface ne serait pas affectée. En gardant le récepteur non traité à la surface cellulaire, TFL457 interfère secondairement avec le clivage de TrkB-FL par la calpaïne et la protéolyse intramembranaire régulée et, ainsi, la phosphorylation du récepteur Tyr816 et la signalisation BDNF/TrkB/PLC sont maintenues.

Le résultat est la préservation des activités de la protéine de liaison aux éléments de réponse de l'AMPc et du promoteur du facteur 2 d'amplification des myocytes en aval de cette cascade, ce qui déclenche un mécanisme de rétroaction favorisant l'expression accrue de protéines critiques de prosurvie dans les neurones, telles que le BDNF ou le récepteur Trk lui-même, entraînant une viabilité neuronale accrue.

Le peptide neuroprotecteur développé pourrait être très pertinent pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux puisque, dans un modèle murin d'ischémie permanente, il contrecarre la régulation négative de TrkB-FL dans l'infarctus et diminue efficacement la taille de l'infarctus de près de 30 % (Tejeda et al., 2019).

De plus, le TFL457 améliore les résultats neurologiques, comme le montre une diminution de 42 % du nombre moyen de glissades lors d'un test évaluant l'équilibre et la coordination motrice.

Par conséquent, ces résultats révèlent l’endocytose de TrkB-FL induite par excitotoxicité en tant que cible nouvelle et hautement pertinente pour le traitement de l’AVC et ouvrent de nouvelles voies pour le développement de nouveaux médicaments spécifiquement dirigés vers d’autres protéines de survie.

Margarita Díaz-Guerra*

Instituto de Investigaciones Biomédicas "AlbertoSols", Consejo Superior de InvestigacionesCientíficas-Universidad Autónoma de Madrid (CSIC-UAM), Madrid, Espagne

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Évaluateur ouvert par les pairs : Rayudu Gopalakrishna, Université de Californie du Sud, États-Unis. Fichier supplémentaire : Rapport d'examen ouvert par les pairs 1.

Les références

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2. Huang SH, Zhao L, Sun ZP, Li XZ, Geng Z, Zhang KD, ChaoMV, Chen ZY (2009) Rôle essentiel des heures dans le recyclage endocytaire du récepteur TrkB complet mais pas de son isoforme TrkB.T1. J Biol Chem 284 : 15126-15136.

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5. Scott DB, Michailidis I, Mu Y, Logothetis D, Ehlers MD (2004) Endocytose et tri dégradatif des récepteurs NMDA par signaux membranaires proximaux conservés. JNeurosci 24 : 7096-7109.

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