Trois cas de traitement par nivolumab plus ipilimumab chez des patients hémodialysés atteints d'un carcinome rénal métastatique

Abstrait.

Contexte : Bien que l'essai CheckMate 214 ait confirmé l'efficacité de la thérapie combinée nivolumab-ipilimumab dans le carcinome à cellules rénales (mRCC) avancé ou métastatique, sa sécurité et son efficacité chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse restent inexplorées. Étude de cas : Tous les patients étaient des hommes et ont subi un traitement par CCRm avec néphrectomie partielle ou néphrectomie. Ils souffraient d'IRT et étaient sous hémodialyse. Les cas 1 et 2 ont montré des métastases ganglionnaires et pulmonaires après la chirurgie initiale et ont reçu un traitement par nivolumab-ipilimumab.

Le cas 1 avait une insuffisance surrénalienne de grade 3 après quatre cures, contrôlée par des stéroïdes. Le cas 2 n'a pas présenté d'événements indésirables. Les deux étaient bien contrôlés avec une réponse complète (CR) ou partielle (RP). Le cas 3 a subi une récidive locale après néphrectomie et a reçu une polythérapie. Une insuffisance surrénalienne de grade 3 s'est produite après trois cures et la taille de la tumeur n'a pas changé de façon remarquable. Conclusion : Le traitement combiné par nivolumab et ipilimumab peut traiter efficacement les patients atteints d'un CCRm en insuffisance rénale terminale sous hémodialyse.

Le traitement du carcinome rénal métastatique (mRCC) a considérablement changé avec l'arrivée des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI). Pour les patients classés comme présentant un risque intermédiaire et faible selon l'International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (1), la thérapie combinée nivolumab-ipilimumab offre des taux de survie globale (SG) significativement plus élevés que le sunitinib, comme le montre l'essai CheckMate 214 (2) . Cependant, cet essai clinique a exclu les patients atteints d'IRT sous hémodialyse. L'incidence du CCR chez les patients hémodialysés est plus élevée que dans la population générale (3). De plus, les patients atteints de mRCC sont plus fréquemment rencontrés dans la pratique clinique du monde réel. Cependant, il existe un manque de stratégies thérapeutiques établies pour les patients atteints de CCRm sous hémodialyse.

Nous rapportons ici les résultats de trois patients atteints d'un CCRm sous hémodialyse traités par l'association nivolumab-ipilimumab.

À mesure que la maladie rénale progresse, les symptômes suivants peuvent apparaître. Nausées et vomissements, crampes musculaires, perte d'appétit, gonflement des pieds et des chevilles, peau sèche, démangeaisons, essoufflement, insomnie, uriner trop ou trop peu. Ces symptômes surviennent généralement à un stade ultérieur, bien qu'ils puissent également survenir dans d'autres maladies. Dans nos recherches, nous avons découvert que Cistanche peut traiter les maladies rénales chroniques. Cistanche contient une variété d'ingrédients actifs, tels que l'atractylide, le lycium, l'adénosine, l'adénine, la désoxyadénosine, etc. Ces ingrédients peuvent réguler la fonction du système immunitaire, les effets anti-oxydants, anti-inflammatoires et autres pour obtenir l'effet de traitement des maladies rénales chroniques. .

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Rapport de cas

Les caractéristiques et les résultats du traitement des trois patients sont résumés dans le tableau I.

Cas 1. Un homme de 70- ans a reçu un diagnostic de tumeur rénale droite lors d'une échographie abdominale de dépistage et a été référé à notre hôpital pour une évaluation plus approfondie. Il souffrait d'insuffisance rénale chronique (IRC) de stade 4 due à une sclérose rénale. La tomodensitométrie (TDM) améliorée a révélé un CCR suspect d'un diamètre de 55 mm situé dans le pôle supérieur du rein droit. Il avait subi une néphrectomie partielle assistée par robot en août 2018. Les résultats pathologiques ont révélé un RCC à cellules claires, pT1b et une marge chirurgicale négative. La tomodensitométrie de suivi en septembre 2019 a montré des métastases sur la peau du dos et, par la suite, une métastasectomie a été réalisée. Le diagnostic pathologique était RCC métastatique. Des métastases des ganglions lymphatiques paraaortiques (LN) sont survenues en décembre 2019 et des métastases pulmonaires ont été observées en février 2020. Sa fonction rénale s'est détériorée et une hémodialyse a été initiée en avril 2020.

En raison de l'élargissement du LN et des métastases pulmonaires, il a été traité par nivolumab (240 mg) plus ipilimumab (1 mg/kg) toutes les 3 semaines pour un CCRm à risque intermédiaire IMDC en mai 2020. Après 4 cycles de traitement par nivolumab-ipilimumab, LN (Figure 1A) et les lésions pulmonaires ont montré CR.

Par la suite, selon la version 5 des critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE), une insuffisance surrénalienne centrale de grade 3, qui est un événement indésirable lié au système immunitaire (irAE), s'est produite. L'insuffisance surrénalienne a été contrôlée à l'aide de stéroïdes oraux. Il a été traité par nivolumab (480 mg) toutes les 4 semaines. Il souffrait à plusieurs reprises d'insuffisance surrénalienne due à une infection des voies urinaires. Par conséquent, le traitement par nivolumab a été interrompu. Cependant, la maladie reste sous contrôle et son statut RC est resté sept mois après l'arrêt du nivolumab.

Cas 2. Un homme de 63- ans a été référé à notre hôpital pour des tumeurs rénales bilatérales diagnostiquées à l'aide d'une tomodensitométrie améliorée régulière. Il subissait une hémodialyse pour une insuffisance rénale terminale en raison d'une glomérulonéphrite chronique depuis 1994. Une néphrectomie laparoscopique gauche a été réalisée en avril 2011 et une néphrectomie droite a été réalisée en juin 2011. Les résultats pathologiques ont montré un RCC papillaire (pT1a) sur le RCC gauche et à cellules claires ( pT1a) à droite ; les deux marges chirurgicales étaient négatives.

Après la chirurgie, le patient a cessé les visites à l'hôpital. En septembre 2020, il a visité notre hôpital avec des métastases pulmonaires et LN diagnostiquées par CT dans un hôpital de dialyse d'entretien. Il a été traité par nivolumab (240 mg) et ipilimumab (1 mg/kg) toutes les 3 semaines pour un CCRm à risque intermédiaire IMDC. Les métastases pulmonaires et LN ont diminué de taille (PR) sans aucun événement indésirable (Figure 1B). Après 4 cycles de traitement combiné, le traitement par nivolumab a été débuté toutes les 4 semaines. Jusqu'à présent, il a reçu cinq cures de nivolumab. Sa croissance tumorale reste contrôlée avec le statut PR, et aucun événement indésirable n'a été noté jusqu'à la rédaction de ce rapport.

Cas 3. Un homme de 40- ans était sous hémodialyse pour une insuffisance rénale terminale (IRT), dont l'étiologie était inconnue, depuis 2008. Il avait subi une néphrectomie laparoscopique pour une tumeur kystique rénale gauche dans un autre hôpital en 2018, et le kyste rénal a été rompu pendant la chirurgie. Le diagnostic pathologique était RCC à cellules claires (pT1a) et la marge chirurgicale était négative. Un scanner de suivi en décembre 2019 a révélé des masses de tissus mous dans l'espace rétropéritonéal gauche.

Ces tumeurs se sont agrandies en janvier 2021 et il a été référé à notre hôpital pour traitement. Il a été mis sous nivolumab (240 mg) et ipilimumab (1 mg/kg) toutes les 3 semaines pour un CCRm à risque intermédiaire IMDC. Après trois cycles de traitement combiné, il a été admis aux urgences en raison d'une forte fièvre et de fatigue. Une insuffisance surrénalienne centrale de grade 3 a été diagnostiquée lors d'un examen complémentaire et le patient a reçu une corticothérapie. La taille des tumeurs localement récurrentes n'a pas changé de manière significative, suggérant une maladie stable (SD). Après avoir contrôlé l'insuffisance surrénalienne par des stéroïdes, nous avons initié une monothérapie par nivolumab (480 mg/4 semaines). Il a été traité avec trois cycles de nivolumab et a atteint le statut SD sans EI supplémentaires.

Discussion

L'essai CheckMate 214 en 2018 a démontré l'efficacité d'un traitement de première ligne avec la thérapie combinée nivolumab-ipilimumab pour le CCR à cellules claires avancé ou métastatique. La thérapie combinée peut également être utile pour le RCC à cellules non claires (4), même avec des métastases cardiaques (5). En revanche, la thérapie combinée pour le RCC papillaire avait un taux élevé de maladie progressive (PD) et une survie sans progression plus faible que celle du RCC à cellules claires (6). Cependant, les deux études ont exclu les patients hémodialysés. Par conséquent, il n'y a pas de stratégie de traitement établie pour les patients atteints d'un CCRm en insuffisance rénale terminale sous hémodialyse.

Il existe plusieurs rapports de cas de patients atteints d'IRT avec un CCRm traités à l'aide d'ICI. Un homme de 68- ans atteint d'un CCRm sous hémodialyse pendant 20 ans aurait eu une maladie contrôlée avec une utilisation à long terme de nivolumab sans effets indésirables d'origine immunitaire (EIir) après que le sunitinib ait été considéré comme inefficace (7). Dans un autre cas, un homme de 77- ans atteint d'un CCRm sous hémodialyse, le nivolumab a été utilisé comme traitement de quatrième intention. Il a souffert d'insuffisance respiratoire deux semaines après avoir commencé le nivolumab et a dû être intubé. Son cas a été considéré comme une pseudo-progression tumorale, et son état s'est amélioré avec des antibiotiques et une diurèse, permettant une extubation après 2 jours. Huit mois après le début du nivolumab, le cancer du patient a atteint le statut PR (8). Cavalcante et al. ont rapporté deux cas de patients hémodialysés atteints de mélanome métastatique traités par ipilimumab (9).

Bien que des démangeaisons de grade 1 soient apparues, le traitement par l'ipilimumab a permis d'atteindre le statut PR dans le premier cas et, dans l'autre cas, le statut RC avec pemphigoïde bulleuse de grade 3. Il a été dit que les EIir étaient associés au pronostic des patients atteints d'ICI traités par le mRCC. De plus, les patients atteints d'EIir avaient une SG et une survie sans progression significativement plus longues que ceux qui n'en avaient pas (10).

Dans notre cas, la tumeur était bien contrôlée chez tous les patients avec un statut CR, PR ou SD. Étant donné que nos cas étaient des RCC à cellules claires ou papillaires, l'efficacité de la thérapie combinée pour les patients atteints d'une maladie kystique acquise associée à un RCC, qui s'est également produite chez les patients hémodialysés, n'était pas claire. De plus, nous devons considérer que les réponses spécifiques au site au nivolumab peuvent varier en fonction de l'organe qui a métastasé (11).

Cependant, en termes d'événements indésirables, deux des trois patients souffraient d'insuffisance surrénalienne centrale de grade 3, qui était contrôlable par la corticothérapie. L'insuffisance surrénalienne est réapparue chez le premier patient en raison d'infections.

Une revue systématique de la littérature a révélé que les patients recevant des ICI combinés avaient une incidence plus élevée d'insuffisance surrénalienne que ceux recevant une monothérapie ICI (12-14). Cependant, cette revue n'a pas abordé les cas de patients hémodialysés. Plusieurs patients présentant une insuffisance surrénalienne centrale induite par l'ipilimumab auraient besoin de poursuivre la corticothérapie en raison d'une insuffisance surrénalienne centrale persistante (15). Les patients atteints d'IRT peuvent avoir une incidence d'infections plus élevée que la population générale en raison d'un déficit immunitaire acquis (16), et les stéroïdes peuvent encore augmenter le risque d'infections (17). Compte tenu de ces observations, les patients hémodialysés ont un risque considérable d'infections lorsqu'ils sont sous stéroïdes.

Sur la base de nos découvertes de cas, on pense que les infections ont induit une insuffisance surrénalienne relative, comme dans notre premier cas. Chez les patients sous hémodialyse et recevant des ICI combinés, des infections ou tout stress peuvent induire une insuffisance surrénalienne relative. Cependant, la comparaison des EI chez les patients hémodialysés reste difficile en raison du nombre limité de rapports de cas.

Les patients hémodialysés recevant des stéroïdes en raison d'EIr doivent être suivis attentivement. La thérapie combinée nivolumab-ipilimumab pour les patients atteints d'un CCRm atteint d'IRT peut aider à gérer efficacement la maladie.

Conclusion

Nous avons rapporté les cas de trois patients atteints d'un CCRm sous hémodialyse traités par l'association nivolumab-ipilimumab. Nous considérons que la détection précoce des EIir et un traitement approprié sont essentiels, en particulier chez les patients hémodialysés traités par thérapie combinée. L'association nivolumab-ipilimumab peut être considérée comme efficace même chez les patients hémodialysés atteints d'un CCRm.

Les conflits d'intérêts

Tous les auteurs n'ont aucun conflit d'intérêt à déclarer à propos de cette étude.

Contributions des auteurs

YK a écrit ce manuscrit et a fourni un tableau et une figure. YK, KY, JI, TK, HI, KT et TT ont pris en charge les patients et ont administré la thérapie combinée. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

Les références

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YUKI KOBARI 1, KAZUHIKO YOSHIDA1, JUNPEI IIZUKA1, TSUNENORI KONDO2, HIDEKI ISHIDA1, KAZUNARI TANABE1 et TOSHIO TAKAGI 1.

1Département d'urologie, Tokyo Women's Medical University Hospital, Tokyo, Japon ; 2Département d'urologie, Tokyo Women's Medical University Medical Center East, Tokyo, Japon.

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