Fonction rénale améliorée par le tolvaptan chez un patient âgé atteint d'une maladie polykystique rénale autosomique dominante : un rapport de cas

Abstrait

ARRIÈRE-PLAN

Polykystose rénale(PKD) est une maladie génétique caractérisée parcroissance de nombreux kystesdans les reins. La progression de la maladie chez certains patients se produit souvent à un stade précoce. Il est donc important de gérer et de contrôler l’évolution de la maladie pourralentir la fonction rénaledéclin, en particulier chez les patients souffrant d’autres troubles.

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RÉSUMÉ DU CAS

Un mâle de 80- ans, autosomique dominantpolykystose rénale(PKRAD) avecmaladie rénale chroniqueet d'autres troubles cliniques ont été traités avec du tolvaptan et de l'édoxaban. Le glomérulaire estimétaux de filtration, créatinine,etacide urique were monitored during the treatment. In addition, the whole exome sequencing was performed to screen ADPKD genetic variants. The kidney function decline was prevented after using tolvaptan and edoxaban treatment and in the meantime, a venous thromboembolism was removed and leg and pedal edema were alleviated. One mutation c.10102G>Un /p.D3368N dans le gène PKD1 a été identifié.

CONCLUSION

Le tolvaptan associé à l'administration d'édoxaban pourraitretarder le déclin de la fonction rénaleetéliminer l'œdèmecausée par une thromboembolie.

Conseil essentiel : La maladie polykystique rénale autosomique dominante est une maladie génétique etmaladie rénale héréditaire. Elle apparaît avec la formation et la croissance de kystes, une hypertrophie des reins et conduit finalement àphase terminale de la maladie rénale. Certains patients atteints de maladie polykystique rénale sévère et d'insuffisance rénale terminale ont été traités par néphrectomie et dialyse précoce, cependant, la qualité de vie de ces patients atteints de maladie polykystique rénale autosomique dominante (PKRAD) diminue en raison du traitement ci-dessus. Dans ce rapport de cas, l'administration de tolvaptan associée à l'edoxaban a amélioré la fonction rénale d'un patient âgé atteint de PKRAD tout en évitant la diminution de la qualité de vie due à la néphrectomie ou à la dialyse.

INTRODUCTION

Autosomique dominant(ANNONCE)polykystose rénale(PKD) est une maladie génétique etmaladie rénale héréditaire. Cette maladie apparaît avec la formation et la croissance de kystes, une hypertrophie des reins et conduit finalement à une insuffisance rénale terminale. La plupart des cas sont causés par l’hétérozygotie du variant pathogène PKD1 ou PKD2[1]. En outre, l'hétérozygotie des variants de GANAB et DNAJB11 aurait également été à l'origine d'une maladie polykystique rénale autosomique dominante chez 0,3 % et 0,1 % des familles, respectivement[2,3]. Cependant, les mécanismes moléculaires sous-jacents au dysfonctionnement rénal résultant de mutations dans les gènes de la PKD ne sont toujours pas clairs et doivent être étudiés plus en détail.

Certains patients atteints de PKD sévère et d'insuffisance rénale terminale ont été traités par néphrectomie et dialyse précoce. Cependant, la néphrectomie présente un risque élevé en raison d'une hypotension réfractaire due à une perte postopératoire de sécrétion de rénine[4]. La qualité de vie des patients atteints de PKRAD diminue en raison du temps de contention et de l'accès à la chirurgie pour le traitement par dialyse. La chirurgie et le traitement de dialyse ajoutent également des frais médicaux pour les patients et leurs familles [5]. Par conséquent, le début retardé de la dialysemaladie rénale chronique(IRC) est considéré comme significatif. Il est essentiel de choisir et de déterminer la stratégie d'administration appropriée pour les patients atteints d'une maladie rénale agressive et évolutive afin de prévenir le déclin de la fonction rénale et l'apparition de complications.

Le tolvaptan (TLV) est un antagoniste sélectif oral des récepteurs de l'arginine vasopressine de type V2 qui a montré sa capacité à ralentir la progression rapide de la PKD et a été approuvé pour traiter la PKD dans l'Union européenne, au Japon, en Corée du Sud, au Canada et aux États-Unis. . L'efficacité du TLV a été rapportée chez les patients atteints d'IRC dans d'autres études [7,8]. Récemment, l’administration de TLV a également démontré qu’elle diminuait l’aggravation de la fonction rénale[9,10]. De plus, le traitement par TLV s'est avéré plus efficace pour maintenir la fonction rénale qu'un traitement avec des doses croissantes de diurétiques de l'anse, car le TLV a un fort effet diurétique. Il peut réduire l’œdème et ne détruira pas l’équilibre électrolytique du sang[11,12]. Dans ce rapport de cas, un patient âgé de sexe masculin atteint de PKRAD chez qui on avait diagnostiqué une maladie rénale chronique et d'autres complications, notamment une thromboembolie veineuse, a été traité par TLV. Étant donné que le patient souffrait d'œdème des jambes et de thrombose veineuse des membres inférieurs, l'édoxaban a également été administré à ce patient, car l'édoxaban pourrait réduire la thromboembolie chez les patients atteints d'IRC en tant qu'anticoagulant oral[13]. Les résultats thérapeutiques de suivi de ce patient ont démontré que l'administration combinée de TLV et d'édoxaban pourraitaméliorer la fonction rénalepour ce patient âgé et réduire l'œdème accompagné d'un soulagement de la thromboembolie veineuse.

PRÉSENTATION DU CAS

Principales plaintesUn garçon de 80-ansPKRADpatient souffrant d'œdème de la jambe et d'œdème de la pédale présenté à l'hôpital de l'amitié sino-japonaise en novembre 2020.

Antécédents de la maladie actuelle Le patient présentait un abdomen distendu accompagné d'un œdème des jambes et d'un œdème des pédales. Il souffrait d'une maladie rénale chronique.

Antécédents de maladie Ce patient avait 14 ans d'infarctus cérébral, 30 ans de PKD et 20 ans d'hypertension. De plus, ce patient présentait d’autres troubles cliniques tels qu’une anémie rénale, une hyperlipidémie, une artériosclérose oblitérante, un infarctus lacunaire et un diabète de type 2.

Antécédents personnels et familiaux Ce patient souffrait de PKRAD. Un membre de la famille, la fille du patient, a été inclus dans cette étude de cas pour le séquençage complet de l'exome afin de dépister les variantes génétiques de la PKD.

Examen physique Le poids corporel de ce patient était de 62,5 kg et sa taille était de 170 cm. La tension artérielle était de 140/80 mmHg. L'abdomen distendu a été observé ainsi qu'un œdème de la jambe et un œdème de la pédale.

Examens de laboratoire EstiméTaux de filtration glomérulaire(DFGe) a été calculé selon l’équation de créatinine (CR) CKD-EPI [14]. L'hémoglobine (HGB), l'albumine et les protéines totales ont été examinées. La fonction hépatique et la fonction rénale ont été évaluées en mesurant l'alanine aminotransférase (ALT),aspartate transaminase(AST), CR et acide urique (UA). Les molécules associées à la coagulation, telles que le fibrinogène, les D-dimères et les produits de dégradation de la fibrine, ont également été mesurées. Tous les examens de laboratoire clinique ont été effectués et les données ont été enregistrées avant le début du traitement et chaque mois après le traitement.

Examens d'imagerie Une tomodensitométrie et une échographie abdominale ont été réalisées sur ce patient et la taille des reins et de multiples kystes ont été mesurés (Figure 1). La thrombose veineuse des membres inférieurs a également été examinée par échographie (Figure 2). examiné par échographie (Figure 2).

Séquençage de l'exome entier Le sang périphérique de ce patient et d'un membre de sa famille a été collecté pour l'analyse du séquençage de l'exome complet afin de dépister les cas associés à la PKRAD.polymorphisme nucléotidique unique(SNP), insertion/suppression (InDel) et variation du nombre de copies. L'ADN génomique a été extrait à l'aide d'un kit d'extraction d'ADN. La bibliothèque de séquençage a été préparée en utilisant des réactifs de KAPA Biosystems Inc. (Wilmington, MA, États-Unis). La capture par hybridation a été réalisée à l'aide du kit de capture d'exome entier IDT de Fulgent Company (Beijing, Chine). L'ensemble du séquençage de l'exome a été effectué sur un séquenceur Illumina Novaseq 6000 (San Diego, Californie, États-Unis). Les données FastQ ont été traitées et les lectures de séquençage ont été alignées sur le génome humain hg19/GRCh37 à l'aide de BWA (Burrow-Wheeler Aligner). Ensuite, les variantes SNP/InDel ont été identifiées avec les outils SAM. Le candidat SNP/InDel a été examiné plus en détail. Les mutations génétiques (SNP/InDel) ont été prédites comme nocives par SIFT, Polyphen-2_HVAR et MutationTaster, et se référant également aux bases de données HGMD, OMIM, ClnVar, UCSC, Ensembl et RefGene. Les variantes SNP/InDel ont été classées en variantes pathogènes et probablement pathogènes selon les critères et directives de l'American College of Medical Genetics and Genomics (communément appelé ACMG).

DIAGNOSTIC FINAL

Dysfonctionnement rénal chroniqueaccompagné d'une thrombose veineuse des membres inférieurs.

TRAITEMENT

Le TLV était utilisé comme diurétique pour améliorer la capacité des reins à traiter l’eau. Entre-temps, l'édoxaban était utilisé comme anticoagulant oral pour traiter la thrombose veineuse afin de soulager l'œdème des membres inférieurs et la pédale. Outre le TLV et l’edoxaban, le Roxadustat était utilisé pour traiter l’anémie, et d’autres médicaments étaient également administrés pour soigner d’autres maladies.

Les doses de TLV et d'edoxaban ont été ajustées en fonction des symptômes cliniques et de la stratégie d'administration correspondante. Au début du traitement, 7,5 mg de TLV et 15 mg d'édoxaban ont été utilisés quotidiennement. Au cours du deuxième mois, la dose d'édoxaban a été augmentée à 30 mg par jour en raison d'une nouvelle formation de thrombose veineuse. Après cela, 30 mg d'édoxaban constituaient la dose d'entretien quotidienne sans changement. Au début du troisième mois, la posologie de TLV a été ajustée à 15 mg par jour car le taux de CR était encore élevé. Cinq mois plus tard, la fonction rénale tendait à être stable et l'œdème et la thrombose avaient disparu. La dose de TLV a été augmentée pour limiter la croissance des kystes. Le TLV a été utilisé deux fois par jour, 15 mg le matin et 7,5 mg le soir. Après un an, le TLV a été administré deux fois par jour, à raison de 15 mg à chaque fois.

Figure 1 Images représentatives de la tomodensitométrie et de l’échographie rénale. A : Imagerie par tomodensitométrie du corps ; B : Image représentative de plusieurs kystes sur les reins bilatéraux indiqués par des flèches ; C : La plus grande image de kyste sur le rein droit indiquée par des flèches ; D : La plus grande image de kyste sur le rein gauche indiquée par des flèches.

Figure 2 Images représentatives de la thrombose veineuse des membres inférieurs par échographie. A : Thrombose veineuse du membre inférieur droit avant traitement indiquée par des flèches ; B : Thrombose veineuse du membre inférieur gauche avant traitement représentée par des flèches ; C : disparition de la thrombose veineuse du membre inférieur droit après traitement ; D : La thrombose veineuse a disparu du membre inférieur gauche après traitement.

RÉSULTAT ET SUIVI

État de santé du patient

Après le traitement combiné de TLV et d'édoxaban, l'état de santé du patient s'est amélioré. Les protéines totales, l'albumine et le HGB se situaient dans les limites de la normale et l'anémie rénale avait été guérie. L’œdème bilatéral des membres inférieurs avait disparu. Jusqu'à présent, ce patient a été suivi pendant 15 mois.

Résultat du séquençage de l'exome entier

Sequencing data was about 10G and the average sequencing depth was 140X. Based on the whole exome sequencing data of this patient and one family member, one mutation was found for the gene PKD1 (NM_001009944.2) c.10102G>A /p.D3368N. Selon les critères et lignes directrices de l'ACMG pour l'analyse des variantes, cette variante génétique a été enregistrée dans la base de données HGMD et la fréquence de cette variante dans la base de données GnomAD est de 0.000250 (63/251880). MutationTaster a prédit que cette variante pourrait être nocive, tandis que Polyphen-2_HVAR et SIFT ont prédit qu'il ne s'agissait pas d'une variante nocive et cette variante a été définie comme une variante de signification incertaine (VUS). Toutes les variantes définies comme VUS ont été présentées dans le tableau 1.

Résultats d'imagerie

L'imagerie tomodensitométrique a démontré une poitrine relativement petite et un abdomen distendu avec des reins massivement hypertrophiés, illustrés à la figure 1A. Plusieurs kystes ont été observés dans les reins bilatéraux, imagerie représentative présentée à la figure 1B. L'échographie abdominale a également montré un rein échogène hypertrophié avec de multiples kystes ; la taille du rein droit est de 19,2 cm × 13,8 cm 12,0 cm et la taille du rein gauche est de 21,8 cm × 12,8 cm × 12,7 cm. Le plus gros kyste du rein droit mesure 6,8 cm × 5,2 cm ; le plus gros kyste du rein gauche mesure 10,1 cm × 2,7 cm, comme le montrent les figures 1C et D. Une thrombose veineuse des membres inférieurs a été observée, comme le montrent les figures 2A et B ; un œdème de la jambe et un œdème de la pédale ont été attribués au retour veineux obstrué. La thrombose a disparu après quelques mois de traitement, comme le montrent les figures 2C et D.

Effet thérapeutique

Après que le patient ait reçu du TLV et de l'édoxaban pendant 3 mois, la thrombose veineuse dans les membres inférieurs a été éliminée comme le montrent les figures 2C et D. Le DFGe a été augmenté de 14,43 mL/min/1,73 m2 à 31,25 mL/min/1,73 m2. qui est illustré sur la figure 3A. CR et UA étaient évidemment réduits, comme le montrent les figures 3B et C. De plus, le HGB a augmenté par rapport au début du traitement, ce qui signifie que l'anémie rénale a été soulagée et les données ont été présentées à la figure 3D.

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