Points de mise à jour et progression du traitement des directives de l'American Diabetes Association pour la néphropathie diabétique

L'insuffisance rénale diabétique (IRC) est une complication chronique courante du diabète et l'une des principales causes d'insuffisance rénale terminale (IRT), qui représente un lourd fardeau pour les patients et la société. Ces dernières années, en raison de l'émergence d'une grande quantité de preuves médicales fondées sur des preuves, les lignes directrices pour le diagnostic et le traitement de la DKD ont subi d'importantes mises à jour. L'auteur résume la mise à jour et les progrès de la recherche de la partie diagnostic et traitement de la DKD des directives 2020 de l'American Diabetes Association (ADA) pour les lecteurs.

1. Mise à jour de la fréquence du dépistage de la DKD et de l'évaluation de la fonction rénale

En termes de recommandations de dépistage, les lignes directrices pour 2019 et 2020 sont les mêmes. Il est recommandé que tous les patients atteints de diabète de type 2 et de diabète de type 1 avec une durée de la maladie supérieure ou égale à 5 ans soient testés pour l'albumine urinaire et le taux de filtration glomérulaire estimé (taux de filtration glomérulaire estimé) au moins une fois par an. taux de filtration, eGFR) (niveau de preuve B) [1, 2]. Dans les lignes directrices de 2020, des recommandations pour la surveillance des protéines urinaires et de la fonction rénale ont été récemment ajoutées. Pour guider le traitement, pour un rapport albumine/créatinine urinaire (UACR) > 30 mg/g et/ou un DFGe < 60 ml·min- 1·(1,732)-1 les patients diabétiques doivent surveiller les protéines urinaires et le DFGe deux fois un an (niveau de preuve C) [1].

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Le dépistage DKD a toujours été le contenu principal recommandé par les directives de l'ADA. En plus de se concentrer sur le dépistage, les directives de 2020 recommandent qu'une fois qu'un patient diabétique atteint de DKD (ou compliqué d'une maladie rénale chronique) soit diagnostiqué pour guider le traitement, l'albumine urinaire et l'eGFR.

The clinical diagnosis of DKD is mainly based on increased urinary albumin and/or decreased eGFR in diabetic patients [3]. Although UACR has the disadvantage of high variability among different tests, UACR is still the most convenient indicator for diagnosing DKD. After excluding exercise, infection, fever, congestive heart failure, menstruation, significant hyperglycemia, and significant hypertension within 24 hours, 2 or more of the 3 UACR increases (>30 mg/g) ont été mesurés dans les 3 à 6 mois, la DKD peut être diagnostiquée. L'augmentation de l'UACR est une manifestation courante de la DKD, mais ces dernières années, de plus en plus de rapports ont fait état d'une diminution du DFGe sans augmentation de l'UACR chez les patients diabétiques [4] et d'une diminution du DFGe chez les patients diabétiques sans rétinopathie ni maladie rénale primaire [<60 ml· min-1·(1.732)-1] is also an index for diagnosing DKD. In the new ADA guidelines, once UACR>30 mg/g et/ou DFGe<60 ml·min-1·(1.732)-1 are diagnosed as DKD in diabetic patients, it is recommended to increase the frequency of monitoring to guide treatment and monitor changes in the condition. Moreover, the recommended annual surveillance frequency is higher than that recommended by the Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) [5] guidelines.

2 . Mise à jour des recommandations d'application clinique du SGLT2i et de l'agoniste du récepteur du peptide 1 de type glucagon (GLP-1RA)

Dans les recommandations de 2019, pour les patients atteints de diabète sucré de type 2 et d'IRC, afin de réduire le risque de progression de la maladie de Parkinson et/ou d'événements cardiovasculaires, le SGLT2i et/ou les agonistes des récepteurs du peptide 1 de type glucagon (agonistes des récepteurs du peptide 1 de type glucagon) doivent être considéré. agoniste, GLP-1RA) (niveau de preuve C) [2].

Dans les recommandations 2020, pour les patients atteints de diabète de type 2 associé à une surveillance de l'IRC, eGFR supérieur ou égal à 30 ml min-1 (1,732)-1, UACR > 30 mg/g (surtout UACR > 300 mg/g), pour réduire la progression de l'IRC et/ou le risque d'événements cardiovasculaires, il est recommandé d'utiliser le SGLT2i (niveau de preuve A). Pour les patients atteints de diabète de type 2 et d'IRC qui présentent un risque élevé d'événements cardiovasculaires, l'utilisation de la PR GLP-1 peut réduire le risque de progression de la protéinurie et/ou d'événements cardiovasculaires (niveau de preuve C) [1].

Par comparaison, on peut constater que les recommandations de 2020 ont subi des mises à jour importantes par rapport à 2019. Les recommandations de 2019 recommandent que les patients atteints de diabète de type 2 et d'IRC puissent être traités avec SGLT2i et GLP-1RA, mais le niveau de preuve (C) est faible et il n'y a pas de différence dans les recommandations des deux médicaments. Les lignes directrices de 2020 ont souligné que le SGLT2i peut retarder la progression de l'IRC et/ou réduire les événements cardiovasculaires, et les preuves sont fiables, ce qui est des preuves de niveau A. La recommandation de GLP-1RA a légèrement changé, ce qui est la même que la recommandation de la ligne directrice de 2019, sauf que l'application de GLP-1RA peut retarder la progression de DKD pour réduire la progression de la protéine urinaire . Le niveau de preuve est faible, et il s'agit toujours d'une preuve de niveau C.

L'effet thérapeutique de SGLT2i sur DKD a attiré beaucoup d'attention. Dans la précédente étude à grande échelle sur les résultats cardiovasculaires du SGLT2i, il a été constaté qu'en plus de réduire le critère d'évaluation principal des événements cardiovasculaires, le SGLT2i a également obtenu de bons résultats sur le critère d'évaluation secondaire des événements rénaux. Par exemple, les résultats de l'étude EMPA-REG (empagliflozin cardio-issue study) [6] et de l'étude CANVAS (canagliflozin cardio-issue assessment study) [7] ont montré que par rapport au placebo, le SGLT2i réduisait le risque de type 2 de développer ou d'aggraver une néphropathie chez patients diabétiques. Bien que les études ci-dessus aient montré que les patients atteints de diabète sucré de type 2 compliqué d'IRC bénéficient de manière significative des paramètres rénaux du SGLT2i, l'objectif principal de ces études est d'évaluer la sécurité cardiovasculaire du SGLT2i. Le critère d'évaluation principal est les événements cardiovasculaires et les événements rénaux ne sont que des critères d'évaluation secondaires. De plus, la population sélectionnée pour ces études était principalement des patients diabétiques de type 2 avec une maladie cardiovasculaire ou des facteurs de risque élevés de maladie cardiovasculaire, et la population de recherche n'était pas principalement sélectionnée pour le diabète de type 2 associé à une MRC. Par conséquent, l'efficacité du test et la fiabilité des critères d'évaluation rénaux sont faibles, de sorte que les directives de l'ADA de 2019 ont souligné que l'utilisation du SGLT2i chez les patients atteints de DKD peut retarder la progression de la maladie rénale, et le niveau de preuve n'est que de grade C.

En 2019, les résultats de l'essai clinique à grande échelle CREDENCE (Canagliflozin in Diabetic Patients with Diagnosed Renal Disease) ont été publiés, fournissant des preuves solides de l'application du SGLT2i dans la DKD. Cette étude a principalement recruté des patients atteints de diabète sucré associé à une IRC, et le critère d'évaluation principal était le critère d'évaluation clinique rénal, qui était dans 4 401 cas de diabète de type 2 avec UACR moyen supérieur ou égal à 300 mg/g et DFGe moyen de 56 ml·min-1·(1,732)-1 étude utilisant la canagliflozine et un placebo chez des patients. Le principal critère composite est une insuffisance rénale terminale, un doublement de la créatinine sérique ou un décès rénal et cardiovasculaire [8, 9]. Les résultats ont montré que le risque d'insuffisance rénale terminale dans le groupe canagliflozine était inférieur de 32 % à celui du groupe placebo, et le risque relatif (risque relatif, HR) était de 0,68, intervalle de confiance à 95 % (intervalle de confiance, IC) était 0.54-0.86, P=0.002. En particulier, il convient de souligner que la canagliflozine a bénéficié du traitement de la plupart des patients atteints d'IEC ou d'ARA. Par conséquent, il existe des preuves solides que le SGLT2i retarde la progression de l'IRC chez les patients atteints de diabète de type 2, et le niveau de preuve a été élevé à A dans les lignes directrices de 2020.

Une analyse secondaire de l'étude CREDENCE et de l'étude sur les résultats cardiovasculaires du SGLT2i a révélé que le SGLT2i peut réduire les événements cardiovasculaires et rénaux chez les patients atteints de diabète de type 2 avec un DFGe aussi bas que 30 ml min-1 (1,732)-1 , même indépendamment de l'effet hypoglycémiant [10]. SGLT2i a pour fonctions d'inhiber la réabsorption du glucose, de réduire le poids corporel, d'abaisser la tension artérielle et de réduire la pression interstitielle rénale. Le SGLT2i peut également réduire le stress oxydatif dans le rein, réduire l'angiotensinogène et réduire l'activité des complexes inflammatoires de la protéine 3 contenant des hémoprotéines [11], ces résultats confirment l'effet rénoprotecteur du SGLT2i indépendamment de l'hypoglycémie.

Dans le critère d'évaluation secondaire de l'étude LEADER (étude sur les résultats cardiovasculaires du liraglutide), il a été constaté que le liraglutide peut réduire de 22 % le risque d'apparition ou d'aggravation de la néphropathie chez les patients atteints de diabète de type 2, avec un HR de 0.78 et un IC à 95 % de 0.66~0.93, P=0.007[12] et SUSTAIN-6 (étude sur la sécurité cardiovasculaire du sémaglutide) ont suggéré que le sémaglutide réduit de 36 % le risque d'apparition ou d'aggravation de la DKD chez les patients atteints de diabète de type 2 [13]. Cependant, le critère d'évaluation principal des études ci-dessus est les événements cardiovasculaires, et les événements rénaux sont des critères d'évaluation secondaires, et le niveau de preuve est faible. Par conséquent, dans les directives de l'ADA de 2020, le niveau de preuve lié aux BPL-1PR n'a pas changé, et le bénéfice des BPL-1RA sur la DKD est également décrit plus scientifiquement comme « réduction possible des protéines urinaires » , niveau de preuve C. À l'heure actuelle, des recherches sur l'effet thérapeutique certain de la GLP-1RA sur la DKD sont en cours et l'on s'attend à ce que l'essai FLOW du sémaglutide apporte de nouvelles informations [14].

3. Utilisation d'ACEI ou d'ARB

Les lignes directrices de 2019 recommandent que pour les patients diabétiques ayant une pression artérielle normale, un UACR normal (<30 mg/g), and normal eGFR, the use of ACE inhibitors or ARBs for the primary prevention of chronic kidney disease is not recommended (evidence level B) [2].

Les recommandations des lignes directrices de l'ADA 2020 sont les mêmes, mais le niveau de preuve est rehaussé à A[1].

ACEI ou ARB est le médicament antihypertenseur préféré pour les patients atteints de diabète sucré et d'hypertension, eGFR<60 ml·min-1·(1.732)-1 and/or UACR≥300 mg/g, and the above applications have been proven to delay the progression of CKD[ 15]. As for whether blood pressure, UACR (<30 mg/g), and eGFR are normal in diabetic patients, whether to use ACEI or ARB for the primary prevention of CKD, the 2020 ADA guidelines propose that it is not recommended, and the level of evidence has been upgraded from B to A. The update is based on the following studies. In a study of type 1 diabetic patients without albuminuria or hypertension, ACE inhibitors or ARBs failed to prevent the development of diabetic glomerular disease assessed by renal biopsy [16]. This conclusion was further confirmed in another similar study in patients with type 2 diabetes [17]. The results of the above two long-term double-blind studies showed that in patients with type 1 and type 2 diabetes with normal blood pressure, normal UACR (<30 mg/g) and normal eGFR, ACEI or ARB had no renoprotective effect.

4. Ajout de recommandations pour se concentrer sur les lésions rénales aiguës

Les recommandations 2020 ajoutent une nouvelle recommandation : en l'absence de déplétion volémique, ne pas interrompre l'utilisation des inhibiteurs du système rénine-angiotensine en raison d'une légère augmentation de la créatinine sérique (<30%) (evidence level B) [1].

L'insuffisance rénale aiguë (IRA) est généralement diagnostiquée par une augmentation soutenue à court terme de la créatinine sérique de 50 % ou plus, ce qui reflète une diminution rapide du DFGe [18]. Les patients diabétiques sont plus à risque d'IRA que les patients non diabétiques [19]. Étant donné que l'IRA est associée à un risque accru de progression de l'IRC et d'autres effets néfastes sur la santé, la reconnaissance et le traitement en temps opportun de l'IRA sont importants. Les facteurs de risque d'IRA comprennent une IRC préexistante, l'utilisation de médicaments qui causent des lésions rénales (comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens) et l'utilisation de médicaments qui altèrent le flux sanguin rénal et l'hémodynamique intrarénale. En particulier, de nombreux médicaments antihypertenseurs (p. ex., les diurétiques, les inhibiteurs de l'ECA et les ARA) peuvent réduire le volume sanguin, le débit sanguin rénal et/ou la filtration glomérulaire. Certains chercheurs craignent que le SGLT2i ne favorise l'IRA en réduisant le volume sanguin, en particulier lorsqu'il est associé à des diurétiques ou à d'autres médicaments qui réduisent la filtration glomérulaire.

Cependant, dans l'étude de sécurité cardiovasculaire SGLT2i, les patients ayant une fonction rénale normale ou mauvaise [15] n'ont pas trouvé que l'application du SGLT2i augmentait l'incidence de l'IRA par rapport au groupe placebo. L'analyse de l'étude ACCORD-BP a montré que les patients randomisés pour recevoir un traitement antihypertenseur intensif avec une augmentation de 30 % de la créatinine sérique n'ont connu aucune augmentation de la mortalité ou de la progression de la maladie rénale [20, 21, 22]. De plus, aucun des différents biomarqueurs de l'IRA n'a été significativement augmenté chez les patients présentant une augmentation de la créatinine sérique [22]. Par conséquent, lors de l'utilisation d'inhibiteurs du système rénine-angiotensine, une légère augmentation de la créatinine sérique (dans les 30 % au-dessus du niveau de base) ne doit pas être confondue avec l'IRA [23]. Par conséquent, dans les directives de l'ADA 2020, une nouvelle recommandation spéciale consiste à ne pas arrêter l'utilisation des inhibiteurs de l'ECA et des ARA en raison d'une légère augmentation de la créatinine sérique (<30%) in the absence of volume depletion (evidence level B). This recommendation may also have certain reference significance for whether to continue using SGLT2i when encountering a slight increase in serum creatinine.

6. Alimentation

Dans les directives 2020, pour les patients non dépendants de la dialyse atteints de diabète sucré et d'IRC, un régime pauvre en protéines n'est pas recommandé pour retarder la progression de la DKD. L'apport protéique alimentaire recommandé est d'environ 0,8 g/kg de poids corporel par jour, et le niveau de preuve est élevé de B à A[1]. En effet, des études ont confirmé qu'un apport alimentaire en protéines inférieur à 0,8 g/kg par jour n'affecte pas le contrôle glycémique, le risque cardiovasculaire ou la progression de la maladie rénale [24]. Pour les patients dialysés, la malnutrition est le principal problème [25]. Ainsi, dans les lignes directrices de 2020, les raisons pour lesquelles les patients dialysés devraient envisager un apport alimentaire en protéines plus élevé ont été complétées.

7. Progrès de la recherche sur les médicaments thérapeutiques DKD

Actuellement, de nombreuses études sont en cours sur le traitement de la DKD, telles que les antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes, les inhibiteurs du facteur de croissance transformant, les antagonistes des récepteurs du produit final de la glycation, les inhibiteurs de la phosphodiestérase, les antagonistes des récepteurs de la sérotonine 2a, la médecine traditionnelle chinoise et les cellules souches font également l'objet de recherches cliniques. organiser. Ce qui suit est une brève introduction à la recherche clinique DKD récemment publiée.

SONAR is a double-blind, randomized, placebo-controlled trial of the endothelin A receptor antagonist atrasentan. The results of the study were published in The Lancet in 2019 [26]. The inclusion criteria of the study were type 2 diabetic patients with persistent massive proteinuria despite the use of renin-angiotensin system inhibitors. Responder status was determined based on changes in proteinuria during open-label treatment. All subjects included in the SONAR study were divided into a response group (reduction of proteinuria >30 % dans les 6 semaines suivant l'application d'atrasentan) et un groupe de non-réponse, et le groupe de réponse a été assigné au hasard au groupe d'atrasentan (1 325 cas, 0,75 mg/j ) ou groupe placebo (1 323 cas), le suivi médian était de 2,2 ans (intervalle interquartile, 1,4-2,9), et le principal critère d'évaluation composite était le doublement de la créatinine sérique, stade terminal néphropathie ou mort rénale. Les résultats de l'étude ont montré que le taux d'incidence des deux principaux critères d'évaluation était de 79 cas (6,{{20}} %) dans le groupe atrasentan et de 105 cas (7,9 %) dans le groupe placebo, HR était de 0,65, l'IC à 95 % était de 0,49-0,88, P=0.004 7. Cependant, par rapport au placebo, l'atrasentan était plus sujet à la rétention d'eau, mais le taux d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque n'a pas augmenté de manière significative dans le groupe atrasentan, ce qui suggère que les antagonistes des récepteurs de l'endothéline ont un rôle dans le retardement de la progression de la maladie rénale chez les patients atteints de NDK. .

L'étude PERL est une étude menée sur des patients atteints de DT1 pour évaluer si l'allopurinol peut réduire l'acide urique sérique (SUA) pour ralentir la progression de la DKD [27], qui a été publiée lors des résultats des tests de l'American Nephrology Annual Meeting 2019. Cet essai multicentrique en double aveugle, contrôlé par placebo, a recruté 530 patients atteints de DT1, dont l'eGFR était de 40.0-990,9 ml min-1 (1,732)-1, acide urique sérique supérieur à ou égal à 4,5 mg/dl, et trace Vers une protéinurie massive (79,1 %) ou une protéinurie normale avec déclin annuel du DFGe Supérieur ou égal à 3 ml·min-1·(1,732)-1, répartis au hasard dans le groupe allopurinol (n=267) ou dans le groupe placebo (n=263 ). Le critère d'évaluation principal était une modification du taux de DFG ajusté au départ. Après 3 ans de traitement, les résultats ont montré que bien que l'allopurinol réduise efficacement l'acide urique sérique, il n'y avait pas de différence statistiquement significative dans la baisse du taux de filtration glomérulaire entre les deux groupes. PERL est le plus grand essai CKD sur le traitement de l'allopurinol à ce jour. Chez les patients atteints de DT1 avec un déclin léger à modéré du TFG et un taux d'uricémie supérieur au niveau médian, aucun avantage significatif de la réduction de l'acide urique sérique sur la progression de la maladie rénale n'a été trouvé.

L'étude VITAL-DKD est une étude publiée dans le JAMA en 2019 [28]. Les sujets de l'étude étaient des 1 312 patients atteints de diabète de type 2 avec un DFGe moyen de 85 ml min-1 (1,732)-1. et les acides gras oméga-3 peuvent retarder le déclin du DFGe. Après 5 ans de recherche, la conclusion est que chez les patients atteints de diabète de type 2, une supplémentation systématique en vitamine D ou en acides gras oméga-3 ne réduit pas l'incidence des maladies rénales chroniques ni ne retarde la baisse du DFGe.

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