Utilisation de la surveillance continue de la glycémie dans l'évaluation et la prise en charge des patients atteints de diabète et d'insuffisance rénale chronique

Dans les pays développés, le diabète est la première cause demaladie rénale chronique(CKD) et représente50 % de l’incidence de l’insuffisance rénale terminale. Malgré laprévalence en baisse des complications micro et macrovasculaires, il y a des tendances à la hausse dansthérapie de remplacement rénaldans le diabète. Un contrôle glycémique optimal peut réduire larisque de progression de la maladie rénale chroniqueetdécès lié. Cependant, l'évaluation du contrôle glycémique chez les patients présentantMRC avancéeet sous dialyse (G4-5) peut être difficile. Les biomarqueurs de laboratoire, tels que l'hémoglobine glyquée (HbA1c), peuvent être biaisés par des anomalies de l'hémoglobine sanguine, l'utilisation dethérapie au feret des agents stimulant l'érythropoïèse, etchronique dansFlammationà cause de l'urémie. De même, l'albumine glyquée et la fructosamine peuvent être biaisées par un renouvellement anormal des protéines.Patients atteints d'une maladie rénale chronique avancéeprésentait une hétérogénéité dans le contrôle glycémique allant d'une résistance sévère à l'insuline à'brûlé' fonction des cellules bêta. Ils présentaient également un risque élevé d'hypoglycémie en raison degluconéogenèse rénale réduite,utilisation fréquente d'insuline, etdérégulation des hormones contre-régulatrices. Les systèmes de surveillance continue du glucose (CGM) mesurent le glucose dans les interstitielsFluid toutes les quelques minutes et fournissent une méthode alternative et plus fiable d'évaluation glycémique, y compris l'hypoglycémie asymptomatique et les excursions hyperglycémiques. Des directives internationales récentes recommandent l'utilisation de l'indice de gestion du glucose (GMI) dérivé du CGM chez les patients atteints deMRC avancéebien que les données soient rares dans cette population. Grâce à la CGM,patients atteints d'IRCont montré des symptômes glycémiques marquésFluctuations avec hypoglycémie due à la perte de glucose et d'insuline pendanthémodialyse(HD) suivie d'une hyperglycémie dans la période post-HD. En revanche, pendant la dialyse péritonéale, les patients peuvent présenter des excursions glycémiques avec l'intérieur.Flux de glucose à partir de solutions de dialysat. Ceexposition indésirable au glucoseet la variabilité peutaccélérer le déclin defonction rénale résiduelle. Bien que la CGM puisse améliorer la qualité de la surveillance et du contrôle glycémiques chez les populations atteintes d'IRC, des études supplémentaires sont nécessaires pour confirmerFirm la précision, le mode et la fréquence optimaux de la CGM ainsi que leur rapport coût-efficacité et leur acceptabilité par l'utilisateur chez les patients atteints deMRC avancée et dialyse.

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INTRODUCTION

Maladie rénale diabétique(DKD) est désormais leprincipale cause de maladie rénale chronique(IRC) et l'insuffisance rénale terminale (ESKD) dans de nombreux pays. En 2014, la DKD représentait 50 % des patients atteints d'ESKD dans les pays développés (1). Les données provenant des États-Unis (É.-U.) suggèrent une baisse plus lente de l'incidence de l'ESKD par rapport à d'autres complications diabétiques, notamment les maladies cardiovasculaires. Le registre rénal américain a signalé une augmentation constante de l'incidence de l'ESKD due au diabète, jusqu'à 47 % en 2017, contre 15 % en 1985 (2). Dans le registre rénal de Hong Kong, le diabète était la cause de l'ESKD chez 50 % des patients, qui avait remplacé la glomérulonéphrite comme principale cause de traitement de remplacement rénal depuis 1998 (3).

Les patients atteints de diabète et d'IRC ont un risque accru de morbidité et de mortalité prématurée que ceux sans complications rénales. Dans le registre du diabète de Hong Kong, les patients atteints d'IRC présentaient un risque de mortalité toutes causes confondues 63 % plus élevé que leurs homologues non atteints d'IRC, après ajustement en fonction de facteurs tels que l'âge, l'indice de masse corporelle (IMC), la tension artérielle et l'utilisation de glucose par voie orale. -médicaments réduisant la consommation (OGLD) (4). Les patients atteints d'IRC présentaient un risque élevé d'événements cardiovasculaires, ce qui représentait 40-50 % de la mortalité chez ceux dont le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) était < 30 ml/min/1,73 m2. Cet excès de risque ne pourrait pas s'expliquer par des facteurs comorbides tels que l'hypertension et la dyslipidémie (5) et pourrait être attribué à des facteurs supplémentaires tels que la calcification vasculaire, l'inflammation chronique et la fibrose myocardique (6). Les patients atteints d’IRC courent un risque accru et sont plus vulnérables aux épisodes hypoglycémiques (4). Dans une cohorte de plus de 30 000 vétérans américains atteints de diabète en transition vers la dialyse, la fréquence des hospitalisations liées à l'hypoglycémie était associée à une mortalité post-ESKD plus élevée de manière dose-dépendante (7).

Il a été démontré qu’un contrôle glycémique optimal retardait la progression de l’IRC et réduisait le taux de mortalité lié au diabète. Dans le cadre de l’essai Diabetes Control and Complication Trial, 1 441 patients atteints de diabète de type 1 (DT1) ont été randomisés pour recevoir un traitement à l’insuline intensif ou conventionnel. Le risque de microalbuminurie était réduit de 34 % dans le groupe de traitement intensif après au moins quatre ans de suivi (8). L'essai Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE) a recruté des patients à haut risque présentant un diabète de type 2 de longue durée (DT2), dont beaucoup avaient des antécédents de complications. Les réductions du risque d'ESKD au cours de l'essai ont été maintenues pendant une période de suivi totale de 9,9 ans avec un rapport de risque de 0,54 (29 événements dans le groupe de traitement intensif et 53 événements dans le groupe de traitement habituel ) (9). Dans une étude contrôlée randomisée menée auprès de patients japonais atteints de 110 DT2 durant 8 ans, une insulinothérapie intensive a réduit le taux de progression de la néphropathie par rapport au traitement conventionnel (10). Dans l’étude DOPPS (Dialysis Outcomes and Practice Pattern Study), incluant 9 201 patients dialysés atteints de DT1 ou de DT2, il existait une relation en forme de U entre l’HbA1c et la mortalité toutes causes confondues. En utilisant une HbA1c de 7 à 8 % comme référence, il y avait une augmentation de 38 % du risque de mortalité chez les patients avec une HbA1c supérieure ou égale à 9 % et de 21 % pour ceux avec une HbA1c.<7% (11). Based on the available evidence, The Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) 2020 guideline recommended an optimal HbA1c target range of 6.5-8.0% for patients with diabetes and CKD, with emphasis on individualization of targets taking age, comorbidities, life expectancy and hypoglycemia risks into consideration (12).

La gestion glycémique optimale chez les patients atteints de diabète et d’IRC peut s’avérer difficile, en particulier chez ceux atteints d’IRC avancée. Les raisons incluent un déclin progressif de la fonction des cellules bêta et une augmentation de la résistance à l'insuline ainsi qu'un risque accru d'hypoglycémie sévère et un choix limité d'OGLD. En effet, l'hétérogénéité du contrôle glycémique chez les patients atteints d'IRC représente des variations inter- et intra-individuelles entre de multiples facteurs en interaction, notamment la sécrétion d'insuline, la résistance à l'insuline, la clairance rénale de l'insuline, la gluconéogenèse rénale et la fonction rénale. L’augmentation de la résistance à l’insuline au début de l’IRC peut être déclenchée par une acidose métabolique, des toxines urémiques et une inflammation chronique associée à une fonction rénale réduite (13-16). Avec la progression de l’IRC, les effets hypoglycémiants prolongés des médicaments hypoglycémiants oraux (OGLD), y compris l’insuline, associés à une gluconéogenèse rénale réduite, font pencher la balance vers un risque accru d’hypoglycémie (17, 18). Danspatients atteints d'ESKD, environ 30 % souffraient de « diabète d'épuisement professionnel » nécessitant une réduction ou un arrêt du traitement à l'insuline et des OGLD (18). Chez ces patients, le début de la dialyse peut éliminer les toxines urémiques avec restauration de la sensibilité à l'insuline. Les patients atteints de « diabète épuisé » n'ont souvent besoin que d'un traitement à l'insuline à faible dose (19). D'autre part, le schéma de dialyse et la teneur en glucose des dialysats peuvent influencer de manière significative les profils de glycémie quotidiens.

L’un des plus grands défis dans l’optimisation de la gestion glycémique est l’évaluation précise du contrôle glycémique. Les marqueurs conventionnels tels que l'hémoglobine glyquée (HbA1c), la fructosamine ou l'albumine glyquée peuvent être moins fiables dans les cas d'IRC et d'ESKD avancés. Avec l'émergence de la surveillance continue de la glycémie (CGM), cela pourrait constituer une alternative utile pour évaluer et prendre en charge les patients diabétiques atteints d'IRC et d'ESKD avancés. Cette revue narrative vise à résumer les preuves cliniques actuelles sur l'exactitude et l'utilité de la CGM chez les patients atteints d'IRC. Nous avons examiné la littérature sur les rapports cliniques, les études observationnelles et les essais cliniques sur l'utilisation du CGM dans le traitement de l'IRC. En raison de problèmes potentiels de performances des capteurs et de l'impact des schémas de dialyse, nous avons accordé une attention particulière à l'utilisation du CGM chez les patients sous hémodialyse et dialyse péritonéale, un groupe difficile qui est sujet à des excursions hypoglycémiques et hyperglycémiques.

LES DÉFIS DE L'ÉVALUATION GLYCÉMIQUE DANS LA MRC

Le suivi de l'état glycémique chezpatients atteints de diabète et d'IRCinclure l’ESKD est un défi. L'HbA1c, la référence en tant que marqueur glycémique de laboratoire, peut être influencée par de multiples facteurs dans l'IRC. La formation d'HbA1c dépend de l'intensité et de la durée de l'interaction non enzymatique entre la glycémie et l'hémoglobine. À tout moment, les patients peuvent présenter un mélange d’érythrocytes d’âges différents et de degrés d’exposition au glucose différents. Par conséquent, les agents qui modifient l’érythropoïèse et la durée de vie des globules rouges affecteront l’HbA1c. Par exemple, l’HbA1c peut être biaisée vers des valeurs élevées par une carence en fer ou en vitamine B12 en raison d’une synthèse réduite des globules rouges avec une quantité relative accrue d’HbA1c. D'un autre côté, l'HbA1c peut être biaisée vers des valeurs faibles par la thérapie au fer et l'utilisation d'agents stimulant l'érythropoïétine (ASE) avec un renouvellement accru des globules rouges (20, 21). L'environnement urémique chez les patients atteints d'IRC avancée peut stimuler la carbamylation de l'hémoglobine, ce qui peut interférer avec les dosages d'HbA1c utilisant la méthode d'échange d'ions, mais cela peut être évité en utilisant d'autres méthodes telles que la chromatographie liquide à haute pression (22).

Les indicateurs glycémiques alternatifs tels que l'albumine glyquée (GA) et la fructosamine ont leurs propres limites dans l'IRC. L'AG extracellulaire est plus sensible à la glycation que l'hémoglobine intracellulaire (23). De plus, l’AG n’est pas affectée par des facteurs tels que la thérapie au fer et l’ASE fréquemment utilisés chez les patients atteints d’IRC, qui peuvent affecter l’HbA1c (21). En raison de la demi-vie plus courte de l'albumine, l'AG reflète un contrôle glycémique récent d'une durée de 2-3 semaines. Cependant, l’AG peut être affectée par le métabolisme de l’albumine. Chez les patients présentant un faible taux d’albumine ou un renouvellement protéique accru dû à une inflammation chronique, l’AG peut être faussement faible ou élevée (24). Chez les patients traités par dialyse péritonéale (DP) présentant une perte protéique accrue, la valeur de l'AG peut sous-estimer la véritable glycémie (25). Bien que l'AG puisse être corrigée en fonction de l'albumine sérique pour refléter la véritable distribution (26), l'AG peut être affectée par les environnements oxydatifs et urémiques, ainsi que par la clairance rénale réduite des produits finaux de glycation avancée, entraînant un biais positif (27).

Les fructosamines sont des cétoamines formées par la glycation de l'albumine et d'autres protéines sériques moins abondantes (28). Bien que ce biomarqueur implique un spectre plus large de protéines glyquées, la fructosamine souffre d'un biais similaire à celui de l'AG en raison d'un métabolisme anormal de l'albumine et d'une perte accrue de protéines chez les patients atteints d'IRC. Chez les patients diabétiques sans IRC et avec un taux d'albumine sérique normal, une augmentation de l'albuminurie était associée à un faible taux de fructosamine. En outre, la fructosamine est sensible à la fluctuation des taux sériques d’immunoglobulines et de molécules de faible poids moléculaire (29). Chez les patients atteints d'IRC, l'environnement urémique avec des taux d'immunoglobulines altérés peut affecter les taux de fructosamine (30).

APERÇU DE CGM

L'introduction de la surveillance continue de la glycémie (CGM) offre une alternative pour une évaluation glycémique plus fiable et plus complète chez les patients atteints d'IRC. L'observance de l'autosurveillance de la glycémie (SMBG) est souvent mauvaise en raison de l'inconvénient de se piquer le doigt. Dans une enquête menée en Chine, seuls 40 % des patients respectaient les fréquences SMBG recommandées (31). La plupart des appareils CGM disponibles dans le commerce sont peu invasifs en insérant un petit filament dans le tissu sous-cutané pour la mesure du glucose dans le liquide interstitiel. Il existe un équilibre dynamique entre le glucose interstitiel et le glucose sanguin en raison de la diffusion dépendant du gradient de concentration. Le glucose interstitiel est absorbé dans le filament du dispositif CGM par action capillaire. La concentration de glucose interstitiel est déterminée par réaction électrochimique dans le capteur (32). Les mesures de glucose interstitiel minute par minute sont transmises et affichées sur un appareil mobile, soit un lecteur, soit une application pour smartphone.

En général, les systèmes CGM peuvent être classés en trois catégories en fonction de leurs principes de fonctionnement et de leur utilisation clinique. Pour les appareils CGM professionnels, les lectures sont principalement utilisées pour l'évaluation glycémique par les professionnels de la santé dans le cadre d'essais cliniques qui peuvent être en aveugle ou non pour l'utilisateur. Les appareils CGM en temps réel (rt-CGM) affichent les mesures à l'utilisateur en continu et peuvent intégrer des alertes hypoglycémiques ou hyperglycémiques et une prévision des tendances. Les dispositifs CGM à balayage intermittent ou flash affichent des lectures à l'utilisateur uniquement lorsque l'utilisateur scanne l'émetteur (33). La CGM en temps réel et la CGM flash gagnent en popularité pour faciliter l’autosurveillance du diabète. Dans certains pays, les appareils CGM sont remboursés ou financés par les systèmes de santé publique pour les patients atteints de DT1, y compris ceux sous dialyse, et pour certains patients atteints de DT2 recevant une insulinothérapie intensive (34).

PERFORMANCE DES CAPTEURS CGM EN CKD ET DIALYSE AVANCÉES

Les performances du capteur CGM dépendent des réactions électrochimiques enzymatiques qui peuvent être soumises à de multiples interférences (Figure 1). Dans les premiers appareils CGM, le glucose interstitiel était détecté par la méthode glucose oxydase-peroxydase (36). Cette méthode continue d'être utilisée par certains systèmes CGM en raison de la petite taille et du temps de réponse rapide du capteur. Cependant, les électrodes nécessitent souvent un prétraitement pour se fixer à la surface de l'enzyme. Des réactions chimiques prolongées peuvent polluer la surface du transducteur et affecter la réponse électrochimique (37). Les substances endogènes et exogènes peuvent provoquer une interférence dans la détection électrochimique de la réaction oxydase-peroxydase.

FIGURE 1|Interférence enzymatique et électrochimique potentielle par des substances couramment rencontrées chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique utilisant des systèmes de surveillance continue de la glycémie (CGM). En présence d'oxygène (O2), l'énergie du glucose (G) est progressivement libérée sous forme d'électrons dans une série de chaînes électrochimiques catalysées par la glucose oxydase (GO), une enzyme avec la flavine adénine dinucléotide (FAD) comme cofacteur. L'électron libéré est capturé par la membrane de l'électrode pour générer un courant électrique entre une électrode de platine et l'électrode d'argent. Le platine et l'argent sont choisis pour leur excellente biocompatibilité, électroconductivité et non-toxicité. Les flèches bleues indiquent le substrat normal de la chaîne électrochimique. Les flèches rouges indiquent une interférence potentielle des capteurs CGM, par exemple par le galactose et le maltose provenant des liquides de dialyse péritonéale. L'interférence enzymatique comprend une inhibition compétitive sur le site actif de GOx par des inhibiteurs. L'interférence électrochimique comprend l'interaction entre l'électrode et les produits chimiques interférents qui traversent la membrane semi-perméable. GOx, glucose oxydase; FAD, Flavin Adénine Dinucléotide ; H2O2, peroxyde d'hydrogène ; Pt, platine ; Ag, Argent. Adapté de Boehm et al. (35).

Chez les patients atteints d'une maladie rénale chronique avancée, l'hypoxie ou l'hyperoxie peuvent donner lieu à des valeurs de glucose fausses du capteur en modifiant la concentration en oxygène au début de la réaction en chaîne de la glucose oxydase (38). Des rapports ont fait état des effets de l'hématocrite sur la modification des lectures de glucose des glucomètres utilisant les méthodes glucose-déshydrogénase ou glucose-oxydase (39). Les substances endogènes telles que l'acide urique et l'urémie peuvent affecter les performances du capteur. Ogawa et coll. ont démontré une interférence significative de l'acide urique, un agent réducteur, sur les glucomètres utilisant la méthode de la glucose oxydase par rapport à la glucose hexokinase de référence en laboratoire (40). Cependant, l'acide urique n'a pas interféré de manière significative avec les performances du capteur d'un système CGM basé sur la microdialyse (41). Il n'existe aucune étude dédiée évaluant l'effet du pH sur les performances du capteur CGM dans l'ESKD. Chez les patients gravement malades, pH extrême<6.95 may affect the performance of point-of-care glucometers but not within pH range 6.97-7.84 (42). One study evaluated the effect of pH on the accuracy of CGM in a group of pediatric intensive-care patients and did not observe any significant effect (43). It is unknown whether fluid status might affect CGM performance in CKD patients due to a lack of dedicated studies, however, a small study comparing hospitalized diabetes patients with and without congestive heart failure showed no differences in sensor accuracy (44).

Parmi les substances exogènes, l'acide ascorbique, le paracétamol, le xylose et l'éthanol peuvent potentiellement interférer avec les capteurs de glucose oxydase (45, 46). D'autres métabolites de l'icodextrine, tels que le maltose, interfèrent également avec les détecteurs à base de glucose déshydrogénase utilisant la pyrroloquinoléine quinone (GDH- PQQ) en raison d'un manque de sélectivité sur le glucose (47). L'utilisation de glucomètres GDH-PQQ peut entraîner des lectures de glucose faussement élevées chez les patients atteints de MP utilisant un dialysat d'icodextrine. En revanche, les glucomètres sanguins capillaires à base de glucose-oxydase ne sont pour la plupart pas affectés par l'icodextrine (35). La plupart des systèmes CGM disponibles dans le commerce utilisent des capteurs de glucose-oxydase, bien que l'interférence des capteurs CGM par l'icodextrine n'ait pas été explorée.

Les performances des systèmes CGM à base d'enzymes disponibles dans le commerce ont été validées sur un petit nombre de patients dialysés. Par exemple, Yajima et al. a évalué la précision de deux systèmes CGM, le Freestyle Libre Pro et le Medtronic iPro2™avec capteur Enlite™, par rapport à la glycémie capillaire chez des patients subissant une MH. Pour Freestyle Libre, 49 % des lectures se situaient dans la zone A de la grille d'erreur de Parkes et 51 % dans la zone B. Le capteur Medtronic Ipro2™ a présenté des écarts plus faibles avec 93 % des lectures dans la zone A et 6,3 % dans la zone B, qui sont considérées comme cliniquement. acceptable. La différence relative absolue moyenne (MARD) était de 19,5 % ± 13,2 % pour Freestyle Libre contre 8,1 % ± 7,6 % pour Medtronic iPro2 (48). Dans une étude de trois semaines comparant la précision du Freestyle Libre à la glycémie capillaire chez 12 patients sous hémodialyse, le MARD s'est avéré plus élevé que chez les personnes sans ESKD (49). Une seule étude avait évalué la précision de Medtronic iPro2™ avec capteur Enlite™ chez 40 patients sous DP. Par rapport à la glycémie capillaire, la MARD était de 14 % -19 % (50). La précision des capteurs Dexcom en hémodialyse est étudiée dans le cadre d'essais en cours (NCT04217161). Des études d'évaluation plus vastes du glucose du capteur par rapport aux valeurs mesurées par des analyseurs de laboratoire standards sont nécessaires chez les patients sous différents schémas de dialyse.

UTILISATION DES MÉTRIQUES CGM DANS L'ÉVALUATION GLYCÉMIQUE DANS LA MRC

Plusieurs études ont analysé la corrélation entre l'HbA1c, la fructosamine, l'AG et le glucose moyen du capteur à différents stades de la maladie rénale chronique (Tableau 2). En général, la corrélation entre l'HbA1c et les valeurs moyennes de glucose du capteur a tendance à diminuer au stade CKD G4-5, en partie confondue par les différences d'utilisation du fer, de l'ASE et de l'hémoglobine sanguine. Lo et ses collègues ont signalé une bonne corrélation entre le taux moyen de CGM-glucose et l'HbA1c (r= 0,79) chez les patients avec un DFGe de 30-59 ml/min/1,73 m2, mais une baisse (r=0,34) chez les participants (n=43) avec un DFGe inférieur à 30 ml/min/1,73 m2 (51). Dans une autre étude portant sur 25 patients diabétiques, les auteurs ont signalé une faible corrélation (r=0,38) entre le taux moyen de CGM-glucose et l'HbA1c chez les patients atteints de DFGe.<30ml/min/1.73m2 (52).

Nathan et al. first estimated HbA1c by linearly regressing mean sensor glucose with HbA1c in intensively treated patients with T1D in the Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) (53). Bergenstal et al. later proposed the use of a glucose management index (GMI) to reflect the relationship between CGM glucose and HbA1c (54). However, these equations were derived predominantly from T1D and T2D patients with normal renal function and the reliability of the current GMI equation is unknown in patients with CKD (55). In one cohort, Zelnick and colleagues reported similar correlations between GMI and HbA1c of 0.78 in patients with eGFR >30 ml/min/1,73 m2 (n=80) et 0,76 chez ceux avec<30 ml/min/1.73m2 (n=24) (56). Nevertheless, the 2020 KDIGO guideline suggested GMI might be an alternative index for guiding treatment in patients with CKD G4-5 or dialysis where HbA1c had been shown to be less reliable (12). (Table 1).

Of equal if not greater importance is the use of time-in-ranges which describes the proportion of time the patient spent in the hyperglycemia or hypoglycaemia range. In 2019, at the Advanced Technology and Treatment for Diabetes (ATTD) Conference, there was consensus on using a series of CGM-derived metrics as clinical targets for glycemic management. The recommended target in an adult patient with T2D and without complications was >70% Time in range (TIR, % time sensor glucose >3.9 et<10 mmol/L), <25% time in Time above range reflecting significant hyperglycemia (TAR, % time sensor glucose >10 mmol/L),<5% time below target suggesting hypoglycemia (TBR, % time sensor glucose <3.9 mmol/L) with a Coefficient of Variation < 36% (%CV = SD (standard deviation) of sensor glucose/mean sensor glucose) (57). However, the validity of TIR targets and the prognostic values of CGM-derived metrics on complications and death need to be confirmed in clinical trials involving patients with advanced CKD and dialysis (12).