Connaissances utiles sur les lésions tubulo-interstitielles dans l'insuffisance rénale diabétique--Partie II
Mar 18, 2022
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Identification et vérification de la protéine 1 d'adhésion des cellules vasculaires en tant que gène hub lié au système immunitaire associé à la lésion tubulo-interstitielle dans la néphropathie diabétique
Yan Jia, et al
ABSTRAIT
Maladie rénale diabétique(DKD) est la principale cause demaladie rénale chronique(CKD) et l'insuffisance rénale terminale (IRT), mais la pathogénie n'est pas complètement comprise. La lésion tubulo-interstitielle joue un rôle essentiel dans le développement et la progression de la DKD(Maladie rénale diabétique). La présente étude visait à étudier le profil de l'infiltration des cellules immunitaires tubulo-interstitielles et à révéler les mécanismes sous-jacents entre les lésions des cellules tubulaires et l'inflammation interstitielle dans la DKD.(Maladie rénale diabétique)en utilisant des stratégies bioinformatiques. Tout d'abord, l'analyse xCell a identifiéimmunitairecellulesaffichant des changements significatifs dans le DKD(Maladie rénale diabétique)tubulointerstitium, y compris les cellules CD4 plus T régulées positivement, les cellules Th2, les cellules CD8 plus T, les macrophages M1, les cellules dendritiques activées (DC) et les DC conventionnelles, ainsi que les Tregs régulés négativement. Deuxièmement, la pyroptose a été identifiée comme la principale forme de mort cellulaire par rapport aux autres formes de mort cellulaire programmée. La protéine d'adhérence des cellules vasculaires 1 (VCAM1) a été identifiée comme le gène hub le mieux classé. L'analyse de corrélation a montré que VCAM1 était significativement positivement corrélé avec la pyroptose et infiltréimmunitairecellulesdans le tubulointerstitium. La régulation à la hausse de VCAM1 dans le tubulointerstitium DKD a été vérifiée dans la cohorte de la banque d'ADNc rénale européenne et a été observée en corrélation négative avec le taux de filtration glomérulaire (DFG). Notre étude in vitro a validé l'expression accrue de VCAM1 dans les cellules HK-2 dans des conditions diabétiques, et l'inhibition de la pyroptose par le disulfirame a diminué l'expression de VCAM1, la libération de cytokines inflammatoires et la fibrose. En conclusion, notre étude a identifié l'expression régulée à la hausse de VCAM1 dans les cellules tubulaires rénales, qui pourrait interagir avec les cellules infiltrées.immunitairecellules, favorisant ainsi la fibrose. Le disulfiram, un médicament approuvé par la FDA, pourrait améliorer la fibrose dans la DKD(Maladie rénale diabétique)en ciblant la pyroptose tubulaire et l'expression de VCAM1.
MOTS CLÉS:DDK ; tubulointerstitium; cellules immunitaires; pyroptose; VCAM1 ; disulfirame
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Discussion
Approches cliniques actuellement disponibles pour le traitement de la DKD(Maladie rénale diabétique)restent limités et impliquent principalement un contrôle strict de l'hyperglycémie, de la protéinurie et du blocage du système rénine-angiotensine. Compte tenu de l'incidence élevée de l'IRT liée à la DKD, des stratégies nouvelles et satisfaisantes sont nécessaires de toute urgence. L'accumulation de preuves indique un rôle primordial de l'immunité et de l'inflammation dans la pathogenèse de la DKD(Maladie rénale diabétique). À ce jour, plusieurs études ont examiné les gènes liés à l'infiltration des cellules immunitaires glomérulaires chez les personnes atteintes de DKD [20]. Les études tubulo-interstitielles pertinentes sont rares. Dans la présente étude, nous avons analysé l'infiltration des cellules immunitaires et les processus cellulaires pertinents dans le tubulointerstitium à l'aide d'une analyse bioinformatique. La pyroptose a été identifiée comme la principale forme de mort cellulaire parmi d'autres formes de mort cellulaire programmée à l'aide de la GSEA et de la GSVA. VCAM1 a été identifié comme le principal gène hub lié au système immunitaire et était corrélé à la fonction rénale chez les patients atteints de DKD. Une étude in vitro a validé l'augmentation de l'expression de VCAM1 dans les cellules HK-2 cultivées dans des conditions diabétiques, et l'inhibition de la pyroptose par le disulfirame a diminué l'expression de VCAM1, la libération de cytokines inflammatoires et la fibrose. Notre étude a identifié une relation étroite entre la pyroptose tubulaire proximale rénale, l'expression de VCAM1 et la réponse immunitaire interstitielle chez les patients atteints de DKD(Maladie rénale diabétique). Cette étude a fourni de nouvelles informations sur la pathogenèse tubulo-interstitielle de la DKD(Maladie rénale diabétique)et aidé à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.
xCell a été utilisé pour effectuer une évaluation complète de l'infiltration des cellules immunitaires chez les personnes atteintes de DKD(Maladie rénale diabétique). Les résultats ont révélé que l'immunité innée et l'immunité adaptative étaient impliquées dans les lésions tubulo-interstitielles chez les patients atteints de DKD(Maladie rénale diabétique). Les macrophages et les DC constituent le système des phagocytes mononucléaires (MNP) [21], particulièrement complexe dans le rein [22]. Nous avons constaté que les macrophages, en particulier les macrophages M1, étaient significativement enrichis dans le tubulointerstitium. Il a été rapporté que l'infiltration de macrophages interstitiels M1 était corrélée à la fibrose interstitielle, à l'atrophie tubulaire, à la fonction rénale et à la protéinurie dans les modèles animaux et les reins humains [23–25]. Les macrophages M1 produisent des cytokines et des protéines (par exemple, l'oxyde nitrique, le facteur de croissance dérivé des plaquettes, l'IL-1 et le TNF-), causant des dommages aux cellules endothéliales vasculaires et la prolifération des fibroblastes et des cellules mésangiales, aggravant ainsi la fibrose interstitielle [ 26]. Les DC seraient impliquées dans l'inflammation tubulo-interstitielle dans diverses maladies rénales progressives, telles que la néphrite lupique [27, 28] et la glomérulonéphrite à croissants [29, 30]. Néanmoins, le rôle des CD dans de nombreuses maladies rénales courantes, telles que la néphropathie DKD et hypertensive, reste mal compris. Une seule étude animale a montré que le CD11 plus les cellules dendritiques infiltraient les glomérules chez les souris NOD et étaient corrélés à l'albuminurie [31], et aucune infiltration de cellules dendritiques dans l'interstitium n'a été rapportée jusqu'à présent. La grande majorité des DC rénales sont des DC conventionnelles (cDC) exprimant le récepteur 1 du motif CD11b et CX3-C [32,33]. Nous avons observé une infiltration accrue des DC, en particulier des DC activées et des DC conventionnelles, indiquant un rôle pour ces cellules dans la pathogenèse tubulo-interstitielle de la DKD. Des études antérieures ont rapporté que les CD ont été identifiées morphologiquement dans le tubulointerstitium et pourraient être impliquées dans la pathogenèse de l'inflammation interstitielle dans la néphrite interstitielle aiguë induite par les médicaments [34] et la néphrite tubulo-interstitielle associée aux chaînes légères [35]. Le mécanisme spécifique nécessite des preuves expérimentales supplémentaires. Les lymphocytes T auxiliaires (CD4 plus), les cellules cytotoxiques (CD8 plus) et les lymphocytes B sont des composants importants du système immunitaire adaptatif. Dans la présente étude, nous avons observé un enrichissement significatif des lymphocytes T CD4 plus et CD8 plus dans l'interstitium, suggérant un rôle de l'immunité adaptative dans la DKD(maladie rénale diabétique).Une étude animale a également détecté une infiltration de lymphocytes T CD4 plus et CD8 plus dans l'interstitium rénal chez des rats traités à la streptozotocine [36]. Chez les personnes atteintes de diabète, le nombre de cellules CD4 plus T et de cellules CD20 est positivement corrélé à la protéinurie [37]. Cependant, toutes les cellules CD4 plus T ne favorisent pas la DKD(maladie rénale diabétique).Dans notre étude, les Tregs étaient régulés à la baisse dans la DKD et presque négativement corrélés à la pyroptose (r {{0}} -0,4191, P=0.0522). Les Tregs semblent jouer un rôle protecteur dans la DKD.
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Les cellules épithéliales tubulaires rénales sont essentielles pour la fonction tubulaire et glomérulaire, et les cellules tubulaires rénales lésées sont une source importante de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires [38]. De nombreuses études ont montré que la mort cellulaire régulée (RCD), telle que la pyroptose, la nécroptose, l'apoptose et la ferroptose, des cellules tubulaires contribue à la physiopathologie des maladies rénales [39-42]. Diverses formes de mort cellulaire ont été évaluées à l'aide de la GSEA et de la GSVA dans l'ensemble de données pour explorer la relation entre les lésions tubulaires et l'infiltration de cellules immunitaires interstitielles. Les résultats ont révélé que la pyroptose était la principale forme de mort cellulaire par rapport à la nécroptose, l'apoptose, la ferroptose et l'autophagie. L'accumulation d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) chez les personnes atteintes de DKD(Maladie rénale diabétique)causée par l'hyperglycémie est un activateur important de l'inflammasome NLRP3 (famille des récepteurs de type NOD, domaine pyrine contenant 3). Ensuite, NLRP3 active la gasdermine D (GSDMD) et provoque rapidement la rupture de la membrane cellulaire et la libération du contenu cellulaire, conduisant à la réponse inflammatoire [43]. La pyroptose est impliquée dans de nombreuses maladies chroniques évolutives, telles que la maladie d'Alzheimer [44], la maladie de Parkinson [45], l'athérosclérose [46] et la polyarthrite rhumatoïde [47]. L'analyse de corrélation a indiqué que la pyroptose était positivement corrélée à une augmentation de l'infiltration interstitielle des cellules CD4 plus T, des cellules CD4 plus mémoire T, des cellules Th2, des cellules CD8 plus T, des cellules CD8 plus Tcm, des cellules CD8 plus Tem, des cellules T δ, des cellules NK, Macrophages M1, cellules dendritiques activées, cellules dendritiques conventionnelles et neutrophiles. Ainsi, notre étude a montré que l'inflammation interstitielle liée à la pyroptose tubulaire pourrait être un contributeur important à la DKD(Maladie rénale diabétique). Cette découverte a été confirmée dans des études sur des patients diabétiques et des souris db/db montrant que la pyroptose des cellules épithéliales tubulaires s'accompagnait d'une augmentation des niveaux de l'inflammasome NLPR3, IL-1 et TGF-. Les traitements ciblant la pyroptose des cellules épithéliales tubulaires rénales peuvent être essentiels pour interférer avec la progression de la DKD(Maladie rénale diabétique).
Le score MCC le plus élevé pour VCAM1 obtenu à partir de cytoHubba suggère qu'il s'agit d'un gène hub important dans DKD(Maladie rénale diabétique)lésion tubulo-interstitielle. VCAM1 joue un rôle important dans l'adhésion des leucocytes à l'endothélium. Selon une étude animale, les reins MRL/lpl (un modèle murin de néphrite lupique) présentent une expression accrue de VCAM1 dans l'endothélium, les tubules corticaux et les glomérules [48]. Les patients atteints de diabète de type 2 présentent des taux sériques significativement élevés de VCAM1, et les taux de VCAM1 sont bien corrélés avec l'étendue de l'albuminurie [49]. Études antérieures sur VCAM1 dans DKD(Maladie rénale diabétique)principalement focalisé sur les cellules endothéliales glomérulaires [50]. Cependant, les chercheurs n'ont pas complètement élucidé si l'expression tubulaire rénale de VCAM1 est élevée chez les patients atteints de DKD et si elle est impliquée dans la pathogenèse interstitielle de la DKD. Dans la présente étude, les niveaux d'ARNm VCAM1 régulés à la hausse dans le DKD(Maladie rénale diabétique)tubulointerstitium dans l'ensemble de données GEO public et une expression tubulaire VCAM1 nettement accrue dans les cellules HK -2 ont confirmé la régulation à la hausse de l'expression tubulaire VCAM1 dans DKD. Comme VCAM1 est une molécule d'adhésion pour les lymphocytes et les monocytes, la corrélation positive entre l'expression de VCAM1 et l'infiltration des cellules immunitaires interstitielles dans notre étude a indiqué qu'une expression tubulaire élevée de VCAM1 pourrait permettre à la protéine d'interagir avec les cellules mononucléaires, favorisant ainsi la fibrose interstitielle. Conformément à nos résultats, une augmentation de l'expression tubulaire de VCAM1 dans les épisodes de rejet aigu d'allogreffe rénale est associée à une infiltration de lymphocytes T et de monocytes [50]. De plus, nous avons trouvé une corrélation positive entre l'expression de VCAM1 et la pyroptose, indiquant que les cellules tubulaires pyroptotiques pourraient libérer VCAM1. L'étude in vitro a validé l'augmentation de l'expression de VCAM1 dans les cellules HK-2 cultivées dans des conditions diabétiques, et l'inhibition de la pyroptose par le disulfirame a diminué l'expression de VCAM1, la libération de cytokines inflammatoires et la fibrose. Notre étude a mis en évidence la VCAM1 tubulaire rénale comme une cible attrayante pour la DKD(Maladie rénale diabétique)thérapeutique (Figure 10). Cependant, les mécanismes moléculaires sous-jacents à l'interaction entre la VCAM1 tubulaire et l'infiltration des cellules immunitaires dans l'interstitium sont essentiellement inconnus et d'autres études expérimentales sont nécessaires de toute urgence [51].
Figure 10. Un modèle proposé de VCAM1- exprimant une cellule épithéliale tubulaire favorisant l'inflammation interstitielle et la fibrose dans la DKD(Maladie rénale diabétique), et leur inhibition par le disulfirame.
Les travaux en cours ont étudié le profil de l'infiltration des cellules immunitaires tubulo-interstitielles et identifié la pyroptose comme la principale forme de mort cellulaire programmée chez les patients atteints de DKD(Maladie rénale diabétique)à l'aide d'analyses bioinformatiques. Les méthodes analytiques étaient fiables et nouvelles. La corrélation entre deimmunitairecellules, pyroptose et VCAM1 fournissent de nouvelles informations pour les recherches futures. De plus, notre étude in vitro a suggéré que le disulfirame, un médicament approuvé par la FDA, pourrait atténuer l'inflammation et la fibrose interstitielles en inhibant la pyroptose tubulaire et l'expression de VCAM1 chez les personnes atteintes de DKD.(Maladie rénale diabétique). Cependant, cette étude présente plusieurs limites. Premièrement, la taille de l'échantillon appliqué dans l'analyse était petite.
Deuxièmement, les résultats n'ont pas été confirmés par des expériences approfondies. Ainsi, plus d'échantillons combinés seront nécessaires, et les résultats seront vérifiés par des expériences en DKD(Maladie rénale diabétique)modèles animaux et DKD(Maladie rénale diabétique)cohortes.
Conclusion
En conclusion, à l'aide d'une analyse bioinformatique, nous avons étudié le profil d'infiltration des cellules immunitaires tubulo-interstitielles et évalué le rôle de la pyroptose dans le tubulo-interstitium de la DKD.(Maladie rénale diabétique). VCAM1 a été identifié comme le gène hub et était positivement corrélé avec la pyroptose et infiltréimmunitairecellules. De plus, l'expression de VCAM1 a été validée comme étant élevée dans les cellules tubulaires rénales. Une étude in vitro a révélé que le disulfirame, un médicament approuvé par la FDA, inhibait la pyroptose des cellules tubulaires rénales et diminuait l'expression de VCAM1, les niveaux de cytokines inflammatoires et la fibrose. Analyses expérimentales supplémentaires de la pyroptose et de VCAM1 dans le tubulointerstitium des patients atteints de DKD(Maladie rénale diabétique)pourrait identifier des cibles pour l'immunothérapie.
Disponibilité des données et des matériaux
Les ensembles de données utilisés au cours de l'étude sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable
Les contributions de l'auteur
YJ a analysé les données, interprété les résultats et rédigé l'article. YJ et ZX ont conçu, conçu et organisé l'étude. HX et LT ont analysé les données. YJ et QY ont mené les expériences in vitro et l'immunocoloration VCAM1. ZX a interprété les résultats et révisé le manuscrit. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.
Financement
Cette recherche a été soutenue par des subventions de la China Postdoctoral Science Foundation (No.2018M640808) et du projet de médecine « San-ming » à Shenzhen (No.SZSM201812097).
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