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Mikhaïl V. Blagosklonny

Cancer Center, Ordway Research Institute, Albany, NY 12208, États-Unis

Titre courant : Médicaments et maladies anti‐âge

Mots clés : Médicaments anti‐âge, maladies, cancer, athérosclérose, resvératrol, rapamycine, metformine

Correspondance : Mikhail V. Blagosklonny, MD, Ph.D., Roswell Park Cancer Institute, Elm St., Buffalo, NY 14203, États-Unis Reçu : 20/09/08 ; accepté : 28/03/09 ; mise en ligne : 28/03/09

E‐mail: Blagosklonny@oncotarget.com

Copyright : © 2009 Blagosklonny. Il s'agit d'un article en libre accès distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation, une distribution et une reproduction sans restriction sur n'importe quel support, à condition que l'auteur original et la source soient crédités

Cistanche a un effet anti-âge

Résumé: Les humains meurent de maladies liées à l'âge, qui sont des manifestations mortelles du processus de vieillissement. Afin de prolonger la durée de vie, un médicament anti‐âge doit retarder les maladies liées à l'âge. Toutes ensemble, les maladies liées à l'âge sont le meilleur biomarqueur du vieillissement. Une fois qu'un médicament est utilisé pour le traitement d'une maladie chronique, son effet contre d'autres maladies (athérosclérose, cancer, hypertrophie de la prostate, ostéoporose, résistance à l'insuline, maladies d'Alzheimer et de Parkinson, dégénérescence maculaire liée à l'âge) peut être évalué dans le même groupe de les patients. Si le groupe est grand, alors l'effet anti‐âge pourrait être validé dans quelques années. Étonnamment, l'analyse rétrospective des données cliniques et précliniques révèle quatre potentielsanti-âgemodalités.

Problème

La découverte deanti-âgela drogue n'est plus un fantasme. De nombreux gènes du vieillissement et de la longévité ont été identifiés dans divers organismes, révélant des cibles potentielles pouranti-âgedrogues. Mais comment le potentielanti-âgemédicament sera-t-il introduit chez l'homme ? Il y a deux problèmes. Tout d'abord, l'effet deanti-âgeles agents sur le vieillissement humain peuvent nécessiter presque toute une vie pour être déterminés [1]. Deuxièmement, il semble souhaitable de tester des médicaments anti-âge chez des individus en bonne santé. Cependant, tous les médicaments ont des effets secondaires. Et, chez les individus en bonne santé, les effets secondaires empêcheraient les essais cliniques. Comment ces problèmes pourraient-ils être résolus ? Comment pourrions-nous valideranti-âgemédicaments chez l'homme sans essais à vie chez des individus en bonne santé ?

La solution

La solution comprend deux étapes. Premièrement, il faut trouver une indication à un médicament pour traiter au moins une maladie chronique. Ensuite, ce médicament pourrait être testé chez l'homme, et non comme unanti-âgemédicament, mais comme thérapie pour une maladie particulière. En fait, cette approche a été suggérée pour l'introduction d'activateurs de sirtuines à la clinique [2, 3].

Deuxièmement, nous devons trouver un biomarqueur du vieillissement qui prédit absolument la longévité. Puis en utilisant ce biomarqueur, leanti-âgeeffet a pu être évalué chez les mêmes patients.

Vieillissement et maladies liées à l'âge

Le vieillissement peut être défini comme une augmentation de la probabilité de décès. C'est ainsi que le taux de vieillissement peut être mesuré. Les êtres humains ne meurent pas d'un vieillissement « en bonne santé », mais de maladies liées à l'âge. Le vieillissement en bonne santé (apparition tardive de la maladie) est associé à la longévité. Par exemple, les centenaires présentent un retard important dans l'apparition des maladies liées à l'âge, notamment les maladies cardiovasculaires, le diabète de type 2, le cancer et la maladie d'Alzheimer. En d'autres termes, ceux qui vivent plus longtemps sont en meilleure santé et vice versa [4, 5]. Puisque, par définition, toutes les maladies liées à l'âge sont liées au vieillissement, ces maladies sont liées les unes aux autres. En effet, les humains vieillissants souffrent souvent de plusieurs maladies simultanément : diabète, athérosclérose, hypertension, dégénérescence maculaire, hypertrophie de la prostate et cancer de la prostate (chez l'homme) ou cancer du sein (chez la femme), maladie d'Alzheimer et arthrose. C'est pourquoi l'élimination d'une maladie (par exemple, le cancer) ne prolongera pas radicalement la durée de vie humaine maximale. Et selon les calculs, "la résolution complète de la maladie d'Alzheimer ajouterait environ 19 jours à l'espérance de vie moyenne" [6]. Mais si un médicament retarde ou arrête toutes les maladies, une personne doit vivre plus longtemps. Sinon quelle serait la cause du décès, si toutes les causes étaient retardées ? Étant donné que la longévité humaine est limitée par les décès dus aux maladies liées à l'âge, un véritable médicament anti-âge doit retarder les maladies liées à l'âge. En d'autres termes, à moins qu'un médicament ne retarde les maladies liées à l'âge, il ne prolongera pas la durée de vie. Et inversement, si un médicament prévient les maladies liées à l'âge, il doit prolonger la durée de vie.

Biomarqueur du vieillissement de l'organisme

Étant donné que (a) une augmentation du taux de mortalité est une mesure du vieillissement et (b) le taux de mortalité est déterminé par les maladies prises ensemble, nous pouvons conclure que la somme de toutes les maladies liées à l'âge est le meilleur biomarqueur du vieillissement. Toute maladie liée à l'âge n'est pas un biomarqueur du vieillissement car, en plus du vieillissement, de nombreux facteurs contribuent à l'incidence d'une maladie particulière. Par exemple, fumer augmente le risque de cancer du poumon mais pas de maladie de Parkinson. Pourtant, le vieillissement est un facteur de risque pour les deux maladies. Et, même pour le cancer du poumon, le vieillissement est un facteur de risque plus important que le tabagisme. Le vieillissement est le facteur de risque le plus important pour toutes les maladies liées à l'âge. Que le vieillissement et la maladie aient un mécanisme commun ou que le vieillissement augmente simplement la vulnérabilité aux maladies, dans tous les cas, l'inhibition du vieillissement retardera les maladies, prolongeant ainsi la durée de vie.

Médicaments spécifiques à une maladie versus agents anti-âge

Ralentir le vieillissement retarderait toutes les maladies liées à l'âge. Si un médicament est efficace contre une seule maladie particulière, un tel médicament n'est pasanti-âge. Et les médicaments actuels ne sont pasanti-âge. Par exemple, l'insuline compense le diabète. Pourtant, l'insuline ne traite pas le cancer. Et vice versa, la chimiothérapie peut traiter le cancer mais ne traite pas le diabète. Ainsi, ni la chimiothérapie ni l'insuline ne sont unanti-âgemodalité. De plus, l'insuline et la chimiothérapie peuvent accélérer le vieillissement.

Metformine

La cause sous-jacente du diabète de type II lié à l'âge est la résistance à l'insuline. Le traitement à l'insuline ne «traite» pas la cause, il compense simplement la résistance. Contrairement à l'insuline, la metformine, un antidiabétique oral, restaure la sensibilité à l'insuline dans le diabète de type II. Remarquablement, la metformine diminue l'incidence du cancer du sein [7, 8]. En outre, la metformine est envisagée pour le traitement du cancer [9] et inhibe l'athérosclérose chez les souris diabétiques [10]. La metformine est utilisée pour induire l'ovulation chez les patientes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). Six mois de traitement à 1700 mg/j de metformine ont amélioré la fertilité chez les femmes atteintes du SOPK anovulatoire [11, 12]. Compte tenu de ces effets sur l'infertilité, le diabète de type II, le cancer et l'athérosclérose, il est plausible que la metformine ralentisse le vieillissement. En fait, il prolonge la durée de vie des rongeurs [13-15].

Restriction calorique

La restriction calorique (CR) prolonge la durée de vie des levures et des vers aux rongeurs et peut-être aux humains [16-18]. Si nous ne savions pas déjà que la RC ralentit le vieillissement, comment pourrions-nous le comprendre en nous basant uniquement sur des données cliniques ? Une consommation alimentaire sans restriction entraîne une obésité associée au diabète, à l'athérosclérose, à la thrombose, à l'hypertension, au cancer (en particulier au cancer du sein, de la prostate et du côlon), aux maladies coronariennes, aux accidents vasculaires cérébraux, à l'ostéoporose et à la maladie d'Alzheimer [19-25]. En d'autres termes, manger sans restriction chez l'homme (ad libitum chez les rongeurs) accélère la plupart, sinon la totalité, des maladies du vieillissement. Nous pouvons donc conclure que la RC retarde toutes les maladies du vieillissement. Cela suggère que la RC est une modalité anti-âge. Et on sait que la CR prolonge la durée de vie de presque tous les organismes, de la levure aux mammifères.

De la metformine et la restriction calorique à la rapamycine

De nombreux facteurs, dont l'insuline, le glucose et les acides aminés, activent la voie de détection des nutriments TOR (cible de la rapamycine). Lorsque la voie TOR est activée, elle agit via S6K pour épuiser le substrat du récepteur de l'insuline (IRS1/2), provoquant une résistance à l'insuline (Figure 1). Comme le montre la figure 1, la metformine inhibe indirectement (en activant l'AMPK) TOR et restaure ainsi la sensibilité à l'insuline [26].

La CR diminue les niveaux de nutriments et d'insuline et désactive ainsi la TOR (Figure 1). Il est possible que les effets anti-âge de la CR et de la metformine soient dus à l'inhibition de la voie TOR. Comme la CR, la rapamycine diminue la taille des cellules graisseuses et le poids des animaux. Lorsque des rats (âgés de 15 semaines) ont reçu 1 mg/kg de rapamycine 3 fois par semaine pendant 12 semaines, la rapamycine a diminué leur poids. Le diamètre moyen des adipocytes est passé de 36 µm à 25 µm. A la fin de l'étude, le poids corporel moyen des rats traités à la rapamycine était de 356 g au lieu de 507 g, malgré des apports alimentaires comparables [27]. Ainsi, la rapamycine a imité la CR. La CR peut également prolonger la durée de vie en activant les sirtuines. Probablement, les sirtuines, l'AMPK et le mTOR sont liés dans le réseau commun [28].

L'inhibition génétique de la voie TOR ralentit le vieillissement de divers organismes, notamment les levures, les vers, les mouches et les souris [29-33]. Si l'inhibition génétique de la voie TOR ralentit le vieillissement, alors la rapamycine, un médicament qui

Figure 1. La voie de signalisation intracellulaire TOR. Les nutriments, les GF (facteurs de croissance) et l'insuline activent la voie TOR, impliquée dans le vieillissement et les maladies liées à l'âge. D'autres facteurs génétiques et facteurs environnementaux (par exemple, le tabagisme) contribuent à des maladies spécifiques liées à l'âge. Trois modalités anti‐âge potentielles (metformine, restriction calorique et rapamycine) inhibent toutes la voie TOR.

inhibe TOR, doit également ralentir le vieillissement. Une fois utilisé pour n'importe quelle indication, même sans rapport avec les maladies liées à l'âge (comme la transplantation rénale, par exemple), unanti-âgemédicament devrait ralentir les maladies liées à l'âge telles que le cancer, l'ostéoporose et l'athérosclérose. La rapamycine est déjà utilisée chez les patients transplantés rénaux.

Analyse rétrospective de l'utilisation clinique de la rapamycine

La rapamycine est utilisée chez les patients transplantés rénaux depuis plusieurs années. Étant donné que la rapamycine était considérée comme un médicament immunosuppresseur (et non comme unanti-âgemédicament), on s'attendait à ce qu'il cause le cancer.

De manière inattendue, il s'est avéré que la rapamycine prévenait le cancer et guérissait même le cancer préexistant et le sarcome de Kaposi chez les patients transplantés rénaux [34-44]. De plus, le temsirolimus, un analogue de la rapamycine, a récemment été approuvé pour le traitement du cancer [45]. De plus, l'évérolimus, un inhibiteur de TOR, a nettement retardé le développement tumoral chez les souris transgéniques qui développent spontanément des carcinomes ovariens [46]. Les inhibiteurs de TOR prolongeraient-ils la durée de vie des souris transgéniques ? Étant donné que la rapamycine retarde le cancer, elle doit prolonger la durée de vie des souris sujettes au cancer, qui autrement mourraient du cancer. Bien sûr, les humains meurent de diverses maladies liées à l'âge, et non d'une seule maladie. Pour prolonger considérablement la durée de vie, la rapamycine doit retarder la plupart d'entre eux.

Chez les patients transplantés rénaux, la rapamycine augmente les lipoprotéines sanguines [47]. Ceci est considéré comme un effet secondaire négatif. Or, cela résulte de la mobilisation de la graisse à partir du tissu adipeux (lipolyse) [48, 49]. C'est exactement ce qui se passe pendant la famine ou la restriction calorique (CR). Et CR prolonge la durée de vie. De plus, la rapamycine réduit l'accumulation de cholestérol dans la paroi artérielle [50, 51]. Ainsi, la lipolyse des tissus adipeux et la diminution de l'absorption du cholestérol par les tissus contribuent toutes deux à des niveaux élevés de lipides dans le sang (Figure 2). Malgré l'hypercholestérolémie, la rapamycine prévient l'athérosclérose chez l'animal [52]. Dans les modèles animaux, l'administration systémique de rapamycine réduit l'épaississement néointimal et ralentit la progression de l'athérosclérose chez les souris déficientes en apoE avec des taux élevés de cholestérol [53-55]. Chez les patients atteints d'athérosclérose coronarienne, la rapamycine orale prévient la resténose après implantation de stents métalliques [56]. En tant que rapport de cas, il a été décrit que la conversion en évérolimus (un analogue de la rapamycine) a entraîné une diminution de la pression artérielle [57]. Chez les patients transplantés rénaux, 2 ans après la transplantation, l'indice de masse corporelle était significativement plus faible dans le bras de traitement à base de rapamycine par rapport à la ciclosporine [27].

Figure 2. Réinterprétation de l'effet secondaire hyperlipidémique de la rapamycine. La rapamycine active la lipase du tissu adipeux, mobilisant ainsi les lipides du tissu adipeux (lipolyse). Cet effet

imite la famine. En outre, la rapamycine inhibe la lipoprotéine lipase, empêchant ainsi l'utilisation des lipides par le tissu adipeux et bloquant l'absorption des lipides par la paroi artérielle. Il en résulte une augmentation des lipides sanguins.

Plusieurs indications pour un même médicament

Si un médicament est indiqué pour traiter la plupart des maladies liées à l'âge, alors ce médicament pourrait être défini comme un médicament anti-âge. La probabilité qu'un non-anti-âgemédicament aurait des activités indépendantes contre toutes les maladies est extrêmement faible.

Les analogues de la rapamycine sont approuvés pour traiter certains cancers [45]. Sur la base de données précliniques, la rapamycine a été envisagée dans des pathologies telles que l'obésité [58], l'athérosclérose [53-55], l'hypertrophie cardiaque [59-64], l'anévrisme aortique [65], l'ostéoporose [66-68 ], fibrose organique (fibrose hépatique, rénale, cardiaque) [64, 69, 70-75], neurodégénérescence [76, 77], maladie d'Alzheimer [78, 79], maladie de Parkinson [80-82], psoriasis [80], cicatrices cutanées et chéloïdes [83], sclérose en plaques [84], arthrite [85, 86] et hypertrophie rénale dans le diabète [87].

La rapamycine peut-elle augmenter la durée de vie humaine ?

En principe, l'effet de prolongation de la vie d'un médicament anti-âge pourrait être limité par des effets secondaires. Bien que l'administration chronique de rapamycine soit associée à certains effets indésirables chez les patients transplantés (voir pour les références [88]), ils pourraient être évités en administrant de la rapamycine en légumineuses (par exemple, une fois par semaine). Par exemple, l'administration chronique de rapamycine altère la cicatrisation des plaies. En théorie, un traitement par impulsions pourrait rajeunir les cellules cicatrisantes [88]. Une dose unique de rapamycine renverse la résistance à l'insuline, alors que l'administration chronique de rapamycine peut précipiter le diabète dans certaines conditions. Des essais cliniques seront nécessaires pour déterminer les avantages du traitement par impulsions avec la rapamycine. Alternativement, la rapamycine peut être associée à des médicaments « complémentaires ». Ainsi, l'hyperlipidémie provoquée par la rapamycine peut détériorer l'insulino-résistance. Pourtant, l'hyperlipidémie causée par la rapamycine peut être contrôlée par des médicaments hypolipémiants. Une combinaison de rapamycine et de resvératrol peut être particulièrement intrigante.

Resvératrol

Le resvératrol, un activateur de SIRT1 chez les mammifères, prolonge la durée de vie de diverses espèces. [89, 90] Il a été démontré que le resvératrol prévient le cancer, l'athérosclérose, la neurodégénérescence et la résistance à l'insuline (diabète de type II) [10, 91-100]. Le resvératrol inhibe également indirectement la voie PI- 3K/mTOR/S6K [101-105]. SIRT1 et mTOR pourraient être membres du même réseau sirtuin/TOR. Le lien entre TOR et les sirtuines a été suggéré [28]. Il est probable que le TOR (voie pro-vieillissement) et les sirtuines (anti-âgevoie) s'opposent [106]. Cependant, l'inhibition de la voie TOR par le resvératrol se produit à des concentrations quasi toxiques [107].

La capacité du resvératrol à prolonger la durée de vie peut être limitée par sa toxicité à fortes doses en raison d'effets hors cible. Par conséquent, des activateurs plus sélectifs de SIRT1 font l'objet d'essais cliniques [3]. Surtout, ces médicaments seront développés pour traiter les maladies liées à l'âge telles que le diabète de type 2 [3]. C'est la seule stratégie possible pour qu'un médicament entre dans la clinique. Mais voici un aspect supplémentaire : c'est la seule manière pratique deanti-âgeL'effet peut également être évalué. Autrefois utilisés pour le traitement du diabète, les activateurs de sirtuine pourraient retarder les maladies cardiaques, le cancer, la neurodégénérescence et d'autres maladies liées à l'âge chez les mêmes patients. Et retarder toutes les maladies doit prolonger la durée de vie, validant ainsi un médicament commeanti-âge.

Conclusion

On supposait auparavant queanti-âgeles médicaments doivent être testés sur des personnes en bonne santé. Ironiquement, le meilleur biomarqueur du vieillissement est la survenue de maladies liées à l'âge. Et c'est ainsianti-âgeles médicaments peuvent être validés en clinique (en montrant qu'un putatifanti-âgepeut prévenir ou retarder l'apparition de toutes les maladies liées à l'âge). Ensuite, ces médicaments pourraient être approuvés pour la prévention de toute maladie particulière liée à l'âge chez les personnes en bonne santé. Ainsi, les médicaments anti-âge potentiels devraient être introduits dans les essais cliniques pour le traitement d'une maladie particulière, mais être finalement approuvés pour la prévention de toutes les maladies liées à l'âge chez les individus en bonne santé. Et cela est synonyme de l'approbation d'un médicament commeanti-âge.

REMERCIEMENTS

Ce travail n'a été financé par aucune source. L'auteur est l'un des fondateurs d'Oncotarget mais n'est pas employé par l'entreprise et ne déclare aucun conflit d'intérêts.