Troubles de la mémoire visuelle à court terme dans la maladie d'Alzheimer familiale présymptomatique : une étude observationnelle longitudinale

Pour plus d'informations:ali.ma@wecistanche.com

ABSTRAIT

Mémoire visuelle à court terme (les déficits WSTM0, y compris la liaison WSTM, ont été associés àLa maladie d'Alzheimer(AD) des stades précliniques aux stades de démence, de manière transversale. Pourtant, les enquêtes longitudinales font défaut. L'objectif de cette étude était d'évaluer la fonction VSTM longitudinalement et par rapport à l'apparition attendue des symptômes dans une cohorte de la maladie d'Alzheimer familiale. Quatre-vingt-dix-neuf personnes (23 présymptomatiques ; 9 symptomatiques et 67 témoins) ont été incluses dans une étude transversale d'extension et un sous-échantillon de 48 (23 porteurs présymptomatiques, 6 symptomatiques et 19 témoins), participant à deux à cinq visites avec une médiane intervalle de 1,3 ans, inclus dans l'étude longitudinale. Les participants ont terminé la tâche de liaison relationnelle « Qu'est-ce qui était où ? » (qui mesure la mémoire pour l'identification, la localisation et la liaison de l'objet dans différentes conditions de charge et de retard de la mémoire), des évaluations neuropsychologiques et des tests génétiques. Par rapport aux témoins, les porteurs présymptomatiques dans les 8,5 ans suivant l'apparition estimée des symptômes ont montré un taux de déclin plus rapide des performances de localisation dans les conditions de long délai (4s) et dans les mesures neuropsychologiques traditionnelles de la mémoire épisodique verbale. Cette étude représente la première enquête longitudinale WSTM et montre que les changements dans la résolution de la mémoire peuvent être sensibles au suivi d'un déclin cognitif en précliniqueLa maladie d'Alzheimerau moins dès les changements dans les tâches de mémoire épisodique verbale plus traditionnelles.

Mots clés:Maladie d'Alzheimer familiale, maladie d'Alzheimer, maladie d'Alzheimer préclinique, mémoire visuelle à court terme, apparition estimée des symptômes

Mention de l'auteur du crédit

Ivanna M. Pavisic Conceptualisation, Méthodologie, Enquête ; Rédaction-Brouillon original ; Jennifer M. Nicholas : Méthodologie, analyse formelle, rédaction-révision et édition ; Yoni Pertzov : Conceptualisation, Méthodologie, Logiciel, Rédaction-Revue et Édition ; Antoinette O'Connor : administration de projet, enquête, rédaction-révision et édition, acquisition de financement ; Yuying Liang : Méthodologie, conservation des données, enquête, rédaction-révision et édition ; Jessica D. Collins : enquête, rédaction-révision et édition ; Kirsty Lu : création de données, révision de la rédaction et édition ; Philip SJWeston : administration de projet, enquête, rédaction-révision et édition, acquisition de financement ; Natalie S.Ryan : enquête, rédaction-révision et édition ; Masud Husain : Conceptualisation, méthodologie, rédaction-révision et édition ; Nick C.Fox : Conceptualisation, méthodologie, rédaction-révision et édition, acquisition de financement ; Sebastian J. Crutch : Conceptualisation, Méthodologie, Rédaction-Revue & Édition, Supervision, Acquisition de financement.

1. Introduction

Mémoire épisodique progressivela déficience est une caractéristique centrale et déterminante de la maladie d'Alzheimer (MA) (Dubois et al., 2007; McKhann et al., 1984). Les déficits de la mémoire à court terme (STM), la capacité à conserver temporairement des informations sur plusieurs secondes (Atkinson et Shiffrin, 1968, 1971), ont été relativement moins bien étudiés. Classiquement, la STM a été testée à l'aide de mesures « d'étendue » où les participants sont invités à se souvenir d'une série de stimuli (Groeger et al., 1999). Bien que ces mesures quantiques (discrètes) aient été fondamentales pour développer notre compréhension de la fonction de la mémoire, elles ne sont pas aussi sensibles pour détecter les changements dans la résolution de la mémoire en raison de la nature binaire des réponses mesurées (rappel correct vs incorrect). En 2014, Ma et ses collègues (Ma et al., 2014) ont proposé une nouvelle approche pour étudier la résolution avec laquelle les éléments sont retenus, arguant que ce n'est pas parce qu'un individu ne se souvient pas correctement d'un élément qu'il n'en avait aucun souvenir. du tout. Les tâches de reproduction différée (par exemple (Peich et al., 2013 ; Pertzov et al., 2012, 2013)) reposent sur la mémorisation d'une caractéristique et la reproduction exacte des caractéristiques stockées après une période de rétention en utilisant un espace de réponse analogique continu (Bays et al. , 2009 ; Gorgoraptis et al., 2011 ; Liang et al., 2016). Dans des études récentes, il a été rapporté que les tâches de reproduction retardée étaient plus sensibles que les mesures d'envergure conventionnelles de STM, en particulier dans les populations cliniques (Zokaei et al., 2015).

Ivanna M. Pavisic, Jennifer M. Nicholas, Yoni Pertzov, Antoinette O'Connor, Yuying Liang, Jessica D. Collins, Kirsty Lu, Philip SJ Weston a, Natalie S. Ryan, Masud Husain, Nick C. Fox, Sebastian J. Béquille

a Dementia Research Centre, Department of Neurodegenerative Diseases, UCL Institute of Neurology, Londres, Royaume-Uni

b UK Dementia Research Institute at University College London, Londres, Royaume-Uni

c Département des statistiques médicales, London School of Hygiene and Tropical Medicine, Londres, Royaume-Uni

d Département de psychologie, Université hébraïque de Jérusalem, Israël

e Nuffield Department of Clinical Neuroscience, Université d'Oxford, Royaume-Uni

f Département de psychologie expérimentale, Université d'Oxford, Royaume-Uni

Le concept de « MA préclinique » continue d'évoluer et fait l'objet de débats, mais les critères cliniques actuels, du moins sur la base de la recherche, permettent de le diagnostiquer chez des individus asymptomatiques sans preuve d'un déclin cognitif objectif (Sperling et al., 2011) mais avec une accumulation de -amyloïde (A ) (Jack et Holtzman, 2013). Développer une meilleure compréhension des changements précliniques de la MA et améliorer les méthodes de détection précoce peut offrir les meilleures chances de succès thérapeutique avant qu'une perte neuronale irréversible ne se produise.

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Une ligne de recherche importante a suggéré que la capacité à lier les caractéristiques des objets ensemble dans la mémoire visuelle à court terme (VSTM) est affectée de manière critique dans la MA (Della Sala et al., 2012 ; Parra et al. 2009, 2010a, 2011, 2011 ; Pavisic et al., 2020a). L'intérêt pour ces tâches a augmenté lorsque des études ont suggéré que des déficiences pouvaient être détectées à des stades précliniques de la maladie, de manière plus sensible que d'autres mesures de mémoire traditionnelles (Parra et al., 2010b). Une étude menée par Liang et ses collègues a révélé des déficits pour la liaison à l'emplacement de l'objet et la localisation de la position cible chez les porteurs présymptomatiques de la maladie d'Alzheimer familiale (FAD), dans les conditions de tâche les plus difficiles (charge la plus élevée et délai le plus long pour la liaison à l'emplacement de l'objet et charge la plus élevée à travers les délais de localisation de la position cible (Liang et al., 2016)). La FAD est une maladie autosomique dominante causée par des mutations de la préséniline 1 (PSEN1), de la préséniline 2 (PSEN2) ou de la protéine précurseur amyloïde (APP) (Ryan et al., 2016), et ses mutations pathogènes dans ces gènes sont de près de 100 %. pénétrant (Ryman et al., 2014). La FAD partage de nombreuses caractéristiques (cliniques, radiologiques et histopathologiques) avec la MA sporadique (Rossor et al., 1996 ; Ryan et Rossor, 2010), et l'âge d'apparition de la FAD est raisonnablement similaire entre les membres de la famille, ce qui rend cette cohorte particulièrement précieuse pour l'étude des stades précliniques de la MA (Ryman et al., 2014).

Au vu de ces constats, plusieurs questions restent sans réponse :

1. Les déficits précliniques transversaux dans VSTM se reflètent-ils également dans la performance des tâches longitudinales ? ;

2. Étant donné que l'âge attendu d'un individu au début des symptômes peut être estimé à partir de son apparition parentale, quelle est la relation entre la performance VSTM d'un individu et la proximité des années attendues d'apparition (EYO) au moment du test ? ; Et enfin, à titre de comparaison :

3. Le déclin cognitif longitudinal chez les porteurs de mutations présymptomatiques et symptomatiques est-il observé dans d'autres tâches de neuropsychologie plus traditionnelles ?

Nous avons donc souhaité d'abord étendre les travaux de Liang et ses collègues (Liang et al., 2016) à un échantillon plus large et ensuite explorer comment le VSTM chez les porteurs de mutations FAD présymptomatiques et symptomatiques, a changé avec EYO. Enfin, à titre de comparaison, nous évaluons le déclin longitudinal des tâches traditionnelles de neuropsychologie. À notre connaissance, aucune autre étude n'a examiné les fonctions VSTM de manière longitudinale dans une cohorte préclinique telle que FAD.

2. Méthodes

2.1. Conception de l'étude et participants

Les participants ont été recrutés à partir de l'étude longitudinale FAD en cours au Dementia Research Centre, University College London, qui reçoit des références de tout le Royaume-Uni s'ils avaient des antécédents familiaux autosomiques dominants de MA et une mutation pathologique connue des gènes PSEN1 ou APP dans au moins un membre de la famille touché. Des personnes en bonne santé (sans antécédents familiaux de MA) ont également été recrutées pour l'étude à partir de notre base de données de recherche. Les critères d'inclusion exigeaient également que les participants aient une acuité visuelle et une vision des couleurs normales ou corrigées à la normale et une précision moyenne supérieure ou égale à 70 % dans la performance d'identification lors de la visite de référence (voir (Liang et al., 2016)).

L'analyse des mutations a été réalisée à l'aide du séquençage de Sanger (Janssen et al., 2003 ; Ryan et al., 2016). Les résultats génétiques étaient disponibles pour toutes les personnes à risque, sur une base clinique ou de recherche. Les résultats génétiques de la recherche n'ont été partagés qu'avec le statisticien impliqué dans l'étude et n'ont pas été divulgués aux participants ou à d'autres chercheurs qui sont restés aveugles quant à savoir si les individus présymptomatiques étaient porteurs ou non porteurs de la mutation.

Par conséquent, l'étude a inclus des porteurs symptomatiques, des porteurs présymptomatiques et des témoins : les individus symptomatiques étaient des porteurs de mutations qui présentaient des symptômes cognitifs compatibles avec la MA ; les individus présymptomatiques étaient des porteurs de mutations qui n'avaient pas développé de symptômes et qui obtenaient un score de zéro sur l'échelle d'évaluation clinique de la démence (CDR) (Morris, 1993) et les participants témoins étaient à la fois des non-porteurs (individus à risque dont le test de mutations pathologiques était négatif) et individus en bonne santé (à partir de notre base de données de recherche). Selon Liang et ses collègues, nous avons utilisé l'EYO comme une approximation de la distance parcourue par les individus (présymptomatiques et symptomatiques) depuis l'apparition des symptômes (Liang et al., 2016). Ceci était basé sur l'âge d'un individu au moment de l'évaluation soustrait de l'âge auquel son parent affecté a développé des symptômes (Bateman et al., 2012 ; Ryman et al., 2014) avec une valeur positive indiquant les années depuis/après l'apparition et une valeur négative indiquant les années avant/avant l'apparition. Semblable aux études FAD précédentes (Weston et al., 2020), nous avons effectué une analyse exploratoire dans laquelle les PMC ont été séparés en ceux les plus éloignés et les plus proches du début prévu en utilisant la valeur médiane de l'EYO des PMC dans notre ensemble de données (8,5 ans avant début). Il en est résulté les quatre groupes suivants en fonction du statut d'un participant lors de l'évaluation de base : porteurs symptomatiques ; les porteurs de mutations présymptomatiques (PMC) « précoces » (plus de 8,5 ans après le début prévu), les PMC « tardifs » (moins de 8,5 ans après le début prévu) et les témoins. Cela a été fait en reconnaissant que des changements cognitifs subtils se produisent même aux stades présymptomatiques de la MAF (par exemple (O'Connor et al., 2020)) et qu'en isolant les PMC les plus proches du début, les déficits cognitifs subtils seraient plus prononcés que dans les PMC les plus éloignés de le début attendu.

En outre, nous avons également pris en compte la variation continue des performances avec a) EYO (pour tous les porteurs de FAD : symptomatiques et présymptomatiques) et b) les années réelles jusqu'à/depuis l'apparition des symptômes (AYO) pour les porteurs symptomatiques (N=6) et les PMC qui se sont convertis en porteurs symptomatiques tout au long de l'étude (N=3). L'âge réel d'apparition a été défini comme l'âge auquel les symptômes progressifs de la MAF ont été remarqués pour la première fois par l'individu ou par quelqu'un qui connaissait bien le patient.

L'analyse transversale a porté sur 99 individus : 67 témoins (16 frères et sœurs non porteurs) et 32 ​​porteurs de mutation dont 9 symptomatiques. Les différences entre notre étude transversale et Liang et ses collègues (Liang et al., 2016) étaient : l'ajout de n=17 individus à risque (porteurs de mutation et non porteurs) ; n=1 porteur symptomatique et l'exclusion de n=1 personne à risque (voir Matériel supplémentaire, Fig. e1, pour plus de détails). Notez que le statut mutationnel de ces personnes à risque n'est pas divulgué pour empêcher la levée de l'aveugle du statut génétique.

L'analyse longitudinale a inclus 48 participants qui ont assisté entre 2 et 5 visites (médiane 3), à des intervalles allant de 0.5 à 3,9 ans (médiane 1,3) : 19 témoins (12 frères et sœurs non porteurs) et 29 porteurs de mutations , dont 6 étaient symptomatiques dès le premier bilan. (Durée moyenne de suivi : témoins=2.8 [SD 1.7] ans, plage {{20}}–6 ; premiers PMC=3.7 [1.7] ans, plage=1–6 ans ; PMC tardives=3.4 [1,7] ans, intervalle=1–6 ; porteurs symptomatiques=2.6 [0,7] ans, intervalle {{38 }}–4))

Tous les sujets ont fourni un consentement éclairé écrit pour participer. L'étude a été approuvée par le Comité mixte d'éthique de la recherche de l'Hôpital national de neurologie et de neurochirurgie et de l'Institut de neurologie (par la suite, Comité du service national d'éthique de la recherche, London Queen Square, Comité d'éthique de la recherche réf 11/LO/0753).

2.2. Protocole

Le protocole de l'étude incluait une évaluation clinique et neuropsychologique et le « What was where? Expérience VSTM (Pertzov et al., 2012). Des entretiens détaillés ont été menés avec des personnes à risque de MAF et leurs proches informateurs pour évaluer la présence de symptômes cognitifs ou comportementaux attribuables à la MA. La MA a été diagnostiquée selon les critères de Dubois (Dubois et al, 2007, 2010). Le mini-examen de l'état mental de Folstein (MMSE) (Folstein et al., 1975), le CDR (Morris, 1993) et l'échelle Hospital Anxiety and Depression (Zigmond et Snaith, 1983) ont été administrés.

La batterie de tests neuropsychologiques comprenait des mesures de plusieurs domaines cognitifs : la mémoire épisodique (test de mémoire de reconnaissance (RMT) pour les mots et les visages (Warrington, 1996)) ; mémoire de travail (empan de chiffres (Wechsler, 1987)); fonction intellectuelle (échelle abrégée d'intelligence de Wechsler (WASI) (Wechsler, 1999)); fonction exécutive (Stroop (1935)); la dénomination conflictuelle (test de dénomination graduée (McKenna et Warrington, 1983) ; le vocabulaire (échelle britannique de vocabulaire illustré (BPVS) (Dunn et Dunn, 2009) ); l'arithmétique (Graded Difficulty Arithmetic Test (GNT) (Jackson et Warrington, 1986)), perception visuelle (object decision test from the visual object and space perception (VOSP) battery (Warrington and James, 1991)); vitesse de traitement (digit symbol test (Wechsler and De Lemos, 1981)) et intelligence prémorbide estimée (National Adult Reading Test) (NART) (Law et O'Carroll, 1998; Nelson, 1991) (tableau 1).

"Qu'est-ce qu'il y avait où ?" a été décrit dans des publications antérieures (Liang et al., 2016 ; Pertzov et al., 2012). Une description de la tâche est illustrée à la Fig. 1. Les participants étaient assis à environ 42 cm devant un écran tactile interactif (Dell Inspiron One 2320) avec une matrice de pixels de 1 920 × 1080- correspondant à environ 62 × 35 ◦ d'angle visuel. Dans chaque essai, les participants ont vu 1 ou 3 objets fractals, chacun situé au hasard sur l'écran, et ont été invités à se souvenir à la fois de l'identité de l'objet et de leur emplacement. Un écran vierge a ensuite été affiché pendant une durée de 1 ou 4 secondes (s), suivi d'un tableau de test dans lequel deux fractales sont apparues le long du méridien vertical. L'un d'eux se trouvait dans la matrice de mémoire précédente (la fractale cible) tandis que l'autre était une feuille (distracteur). La feuille n'était pas un objet inconnu mais faisait partie du pool général d'images fractales présentées tout au long de l'expérience. Tous les objets, y compris les feuilles, ont été tirés d'un pool de 60 fractales qui ont été utilisées tout au long de l'expérience. Les participants devaient sélectionner la fractale dont ils se souvenaient dans la matrice mémoire et la faire glisser jusqu'à son emplacement. Cela a fourni une mesure continue de l'erreur de localisation. Chaque participant a effectué un bloc d'entraînement de 10 essais (non inclus dans l'analyse) suivi de deux blocs de test composés chacun de 10 essais avec 1 fractale et 40 essais avec 3 fractales, avec un nombre équilibré d'essais avec un délai de 1 s ou 4 s entre la mémoire et tableaux de test.

Dans cet article, les résultats se concentrent sur trois résultats qui ont été inclus dans l'étude transversale précédente (Liang et al., 2016) : les valeurs moyennes non ajustées sont données avec SD, sauf indication contraire. SD=écart type ; NA=non applicable ; PMC=porteur de mutation présymptomatique ; EYO=années estimées jusqu'à/depuis l'apparition des symptômes (une valeur négative indique un âge plus jeune que leur âge estimé à l'apparition des symptômes) ; AYO=années réelles depuis/depuis le début (les valeurs positives indiquent des années après le début) ; Scores d'anxiété et de dépression de l'échelle d'anxiété et de dépression de l'hôpital HADS = ; QI = quotient intellectuel ; MMSE=mini-examen de l'état mental ; CDR=échelle d'évaluation clinique de la démence ; RMT=test de mémoire de reconnaissance ; GNT=test de dénomination gradué ; VOSP OD=décision d'objet à partir de l'objet visuel et de la batterie de perception de l'espace. Les plages de chiffres vers l'avant et vers l'arrière sont tirées de l'échelle de mémoire WMS-R ¼ Wechsler. Les données de neuropsychologie étaient disponibles au départ pour 64 participants pour le QI de performance, le QI verbal ; 98 pour le total arithmétique, GNT, NART, VOSP ; 99 pour les faces RMT, les mots RMT, la plage de chiffres vers l'avant, la plage de chiffres vers l'arrière ; 71 pour le BPVS ; et 78 pour Stroop(s). Gras=significatif ; * : la différence entre le groupe de patients et les témoins pour cette variable était significative à p < 0,05 ; ** :="" la="" différence="" entre="" le="" groupe="" de="" patients="" et="" les="" témoins="" pour="" cette="" variable="" était="" significative="" à=""><>

• Performance d'identification : proportion d'essais où le bon objet a été choisi.

• Erreur de localisation : la distance (en degrés d'angle visuel) entre le centre de l'objet cible une fois placé dans son emplacement mémorisé et son emplacement réel (d'origine) dans la matrice mémoire (uniquement les objets correctement identifiés).

• Erreurs d'échange : le pourcentage d'objets correctement identifiés placés à moins de 4,5 degrés d'excentricité des autres fractales dans le tableau d'origine-3- condition d'élément uniquement (liaison objet-emplacement). Conformément à des études antérieures (Liang et al., 2016; Pertzov et al., 2012), un seuil de 4,5 degrés a été utilisé car les objets n'étaient jamais présentés à moins de 9 degrés les uns des autres dans la matrice mémoire et donc un objet ne pouvait pas être échangé avec plus d'un objet.

Liang et ses collègues ont également examiné le "contrôle de l'élément le plus proche (NIC)" : un indice de précision de localisation indépendamment de l'identité de l'objet, calculé comme la distance entre le centre de l'objet cible une fois placé dans son emplacement mémorisé et le centre de l'emplacement le plus proche dans la matrice de mémoire - quel que soit l'élément qui était, c'est-à-dire qu'il est indépendant de l'identité de la fractale la plus proche. Il a fourni une mesure de l'erreur de localisation en actualisant les effets des erreurs d'échange pour la condition 3-items uniquement (Liang et al., 2016 ; Pertzov et al., 2013). Les résultats pour ce résultat d'apprentissage sont fournis dans les documents supplémentaires (section 2.2)

2.3. analyses statistiques

En raison d'une distribution asymétrique, l'erreur de localisation absolue a été transformée en log et la proportion d'erreurs de permutation a été transformée en racine carrée avant l'analyse.

2.3.1. Analyse transversale

Dans le cadre d'une étude d'extension, les données ont d'abord été analysées de manière transversale. Les données démographiques de base et les scores de neuropsychologie ont été comparés entre les témoins et chacun des porteurs symptomatiques, des PMC précoces et des PMC tardifs à l'aide de l'ANOVA ou du test de Kruskal-Wallis où la distribution de la variable était biaisée. Le test exact de Fisher a été utilisé pour comparer la répartition par sexe entre les groupes.

Les performances du VSTM lors de la visite de référence ont été comparées entre les témoins et chacun des porteurs symptomatiques, des PMC précoces et des PMC tardifs à l'aide de modèles de régression logistique pour l'identité de l'objet et d'un modèle de régression linéaire pour toutes les autres mesures. Des erreurs types robustes ont été utilisées pour tenir compte des mesures répétées. Les modèles ont été ajustés pour le délai (1 vs 4s), le bloc (1 vs 2), le nombre d'éléments (1 vs 3, le cas échéant), le sexe, l'âge au départ et le NART au départ. Des tests d'interaction ont été utilisés pour examiner si les différences de performance entre les groupes variaient selon le retard, le blocage et le nombre d'items.

2.3.2. Analyse longitudinale

Afin d'évaluer la fonction VSTM de manière longitudinale, l'évolution dans le temps de VSTM a été étudiée de trois manières : i) comparaison du taux de variation de la performance VSTM (pour chaque métrique) entre les témoins et chacun des porteurs symptomatiques, des PMC précoces, des PMC tardifs (avec groupes définis par leur statut au départ). Le changement longitudinal de l'identité de l'objet a été analysé à l'aide d'un modèle de régression logistique à effets mixtes et l'analyse des autres résultats VSTM a utilisé un modèle linéaire à effets mixtes. Les modèles ont été ajustés pour le retard, le bloc, le nombre d'éléments (le cas échéant), le sexe, l'âge au départ et le NART au départ, et des tests d'interaction ont été utilisés pour examiner si les différences de groupe dans les taux de changement de performance variaient selon le retard, le bloc , et un certain nombre d'articles. ii) examen de l'association entre les performances VSTM et EYO en tant que mesure continue (chez les porteurs de mutations présymptomatiques et symptomatiques) après ajustement pour un vieillissement en bonne santé. Cela a été fait en incluant le statut de porteur de mutation, EYO, EYO au carré (uniquement chez les porteurs de mutation) et l'âge à la visite comme prédicteurs dans le modèle. Y compris le contrôle, les données ont permis d'estimer l'effet de l'âge à la visite à la fois sur les contrôles et sur les porteurs de mutation. La justification de l'inclusion de l'âge lors de la visite était de s'assurer que toute différence observée dans les performances VSTM avec l'augmentation de l'EYO pouvait être attribuée à l'EYO plutôt qu'au vieillissement, car les personnes les plus proches du début ont également tendance à être plus âgées. Cette analyse utilisant EYO comme mesure continue a été incluse pour répondre aux limites associées à la catégorisation de la mesure EYO (Altman et Royston, 2006). Iii) examen de l'association entre la performance VSTM et AYO en tant que mesure continue chez les participants FAD où cela était connu (porteurs symptomatiques au départ (N=6) et PMC tardifs qui sont devenus symptomatiques au cours de l'étude-'convertisseurs' : N=3) après prise en compte du vieillissement en bonne santé comme pour l'analyse EYO. La justification de cette analyse était que les années réelles, plutôt que prévues, jusqu'au début fourniraient une estimation plus précise de la façon dont la fonction VSTM varie avec la proximité du début. Comme pour l'approche ''i)', l'identité de l'objet a été analysée à l'aide d'un modèle de régression logistique à effets mixtes et l'analyse des autres résultats VSTM a utilisé un modèle linéaire à effets mixtes pour les approches 'ii)' et 'iii)'. Dans les approches 'ii)' et 'iii)', pour chaque modèle, la différence moyenne prédite a été calculée pour les témoins et par EYO ou AYO chez les porteurs, en fixant l'âge et le NART à la moyenne de l'échantillon et pour un équilibre égal des sexes et les conditions de la tâche et les différences entre la moyenne des porteurs de mutation et la moyenne des témoins ont également été calculées par EYO et AYO. De plus, les modèles ont été ajustés pour le retard, le bloc, le nombre d'éléments (le cas échéant), le sexe et le NART au départ, et des tests d'interaction ont été utilisés pour examiner si l'association avec EYO ou AYO (respectivement) différait par le retard, le bloc, et le nombre d'articles.

Enfin, afin d'évaluer si le déclin cognitif chez les porteurs de mutations présymptomatiques et symptomatiques était observé dans d'autres tâches de neuropsychologie plus traditionnelles. la variation longitudinale de la performance neuropsychologique a été comparée entre les témoins et chacun des porteurs symptomatiques, les PMC précoces et les PMC tardifs, une régression linéaire à effets mixtes a été utilisée pour l'analyse du QI verbal WASI, du QI de performance WASI, de l'arithmétique, du BPVS, du GNT, du NART et de Stroop . Un modèle de régression logistique à effets mixtes a été utilisé pour les mots RMT, les visages RMT et le VOSP. Un modèle de régression logistique ordinale à effets mixtes a été utilisé pour l'étendue des chiffres vers l'avant et l'étendue des chiffres vers l'arrière. Tous les modèles ont été ajustés en fonction du sexe, de l'âge au départ et du NART au départ.

Pour toutes les analyses, la signification statistique a été fixée à p <0.05 et="" les="" analyses="" ont="" été="" effectuées="" sur="" stata="" v.14="" ou="" version="" ultérieure.="" voir="" les="" documents="" supplémentaires="" pour="" plus="" de="" détails="" sur="" les="" méthodes="" statistiques="" (section="">

3. Résultats

3.1. Analyse transversale pour N=99

3.1.1. Démographie et neuropsychologie traditionnelle

Les caractéristiques de base des groupes sont présentées dans le tableau 1. Soixante-sept témoins et 32 ​​porteurs ont rempli le questionnaire « Qu'est-ce qui était où ? » tâche transversalement. Les premiers PMC étaient en moyenne à 12,9 ans de leur apparition prévue et par rapport aux témoins étaient en moyenne plus jeunes (t (95)=-1.89, p=0.{{40}} 62), et avaient des scores inférieurs en : QI verbal (t (60)=-2.55, p=0.013), BPVS (U {{15 }}, p=0.004) et mesures NART (U=204.5, p=0.006). Les PMC tardifs avaient en moyenne 5,8 ans avant le début prévu et, par rapport aux témoins, avaient une éducation inférieure (U=183.5, p=0.021), une anxiété de base inférieure (U=219, p=0.034) et les scores de dépression (U=205, p=0.018) et avaient des scores significativement inférieurs pour le QI verbal (t (60)=-2.78, p=0.007) mais des scores similaires sur les mesures restantes. Les porteurs symptomatiques étaient en moyenne 3,0 ans après le début prévu et, comme prévu, étaient plus âgés que les témoins (t (95)=3.11, p=0.026), avaient un MMSE inférieur (U=65 , p < 0,001)="" et="" des="" scores="" significativement="" plus="" mauvais="" sur="" les="" tâches="" de="" neuropsychologie,="" y="" compris="" l'arithmétique="" (t="" (94)="-2.74," p="0.007)," rmt="" pour="" les="" mots="" (u="79," p="" {="" {55}}.001),="" plage="" de="" chiffres="" (u="158," p="0.015)" et="" stroop="" (u="39," p="">< 0,001)="" (tableau="" 1).="" de="" plus,="" le="" score="" cdr="" global="" indiquait="" des="" troubles="" cognitifs="" compatibles="" avec="" la="" ma="" (à="" un="" stade="" relativement="" précoce :="" moyenne="0.6" (sd="" 0,2),="" plage="0.5–1," tableau="">

Les caractéristiques de base des participants inclus dans l'étude longitudinale (N=48) sont données dans les documents supplémentaires (tableau e1).

3.1.2. Performances VSTM

Les performances de VSTM étaient nettement inférieures avec une charge de mémoire plus élevée (3 vs 1 élément) (rapport de cotes (OR) pour une identification correcte=0.20 [IC à 95 % 0.15, { {13}}.28], Z {{10}} − 9.86, p < {{30}}.{{20}="" }1 ;="" erreur="" de="" localisation="2.82" fois="" supérieure="" [2.65,="" 3.00],="" t="" (97)="33.1," p="">< 0.001).="" un="" délai="" plus="" long="" (4="" vs="" 1="" s)="" était="" également="" associé="" à="" une="" moins="" bonne="" performance="" d'identification="" (or="0.82" [ci="" 0.71,="" 0.95],="" z="-" 265,="" p="0.008)" et="" à="" la="" localisation="" performances="" (erreur="" de="" localisation="26.9 %" supérieure="" [21.9 %="" ,="" 32.1 %="" ],="" t="" (97)="11.73," p="">< 0.001) mais="" n'a="" pas="" affecté="" la="" proportion="" d'échange="" (différence="" de="" √="" proportion="" d'erreur="" d'échange="0.002" [-0.026,="" 0.030],="" t="" (97)="4.74," p="">

Les porteurs symptomatiques avaient 44,0 [IC à 95 % 25,4, 56,7] % de chances en moins d'identifier correctement la cible (Z=− 4,{{10}}8, p < 0.001),="" 46.0="" [2{{70}}.1,="" 77,5]="" %="" d'erreur="" de="" localisation="" supérieure="" (t="" (="" 97)="3.85," p="">< 0.001)="" et="" a="" fait="" une="" plus="" grande="" proportion="" d'erreurs="" d'échange="" (différence="" de="" √proportion="" d'erreur="" d'échange="0" 0,162="" [00,095,="" 0,231],="" t="" (97)="40,74," p="">< 0,001)="" par="" rapport="" aux="" témoins="" (voir="" également="" le="" tableau="" 1="" pour="" les="" valeurs="" moyennes="" non="" ajustées).="" il="" n'y="" avait="" pas="" de="" différences="" significatives="" entre="" les="" pmc="" précoces="" et="" les="" témoins="" ou="" les="" pmc="" tardifs="" et="" les="" témoins="" (tableau="" 1,="" fig.="" 2).="" il="" n'y="" avait="" aucune="" preuve="" d'une="" interaction="" entre="" le="" groupe="" et="" le="" retard="" ou="" le="" groupe="" et="" le="" nombre="" d'éléments="" dans="" l'identification="" (tests="" d'interaction="" entre="" les="" groupes :="" retard="" х2="" (3)="4.34," p="0.227 ;" éléments="" (х2="" (3) ="1.96," p="0.580)" ou="" localisation="" (tests="" d'interaction="" entre="" les="" groupes :="" délai="" f="" (3,97)="1.08," p="0." 362 ;="" items="" f="" (3,97)="1.17," p="0.327)" performance.="" cependant,="" il="" y="" avait="" une="" interaction="" entre="" le="" délai="" et="" la="" proportion="" d'erreurs="" de="" permutation="" (test="" d'interaction="" entre="" les="" groupes :="" f="" (="" 3,97)="2.90," p="0.039)," où="" les="" porteurs="" symptomatiques="" ont="" montré="" des="" différences="" plus="" importantes="" par="" rapport="" aux="" témoins="" dans="" le="" délai="" long="" (différence="" de="" √proportion="" d'erreur="" d'échange="0.203" [0,121,="" 0,285] ;="" t="" (97)="4,89 ;" p="">< 0,001)="" que="" le="" délai="" court="" (différence="" de="" √proportion="" d'erreur="" de="" swap="0,123" [0,058,="" 0,187] ;="" t="" (97="" )="3.78 ;" p="">< 0,001)="" (tests="" d'interaction="" pour="" le="" retard :="" porteurs="" symptomatiques :="" f="" (1,97)="8.27," p="0.005 ;" premiers="" pmc :="" f="" (1,97)="1.71," p="0.194 ;" pmc="" tardives :="" f="" (1,97)="0.01," p="">

Bien qu'il n'y ait pas eu d'interaction significative du groupe avec le bloc (tests d'interaction entre les groupes : identification Х2 (3)=3.09, p=0.378 ; localisation F (3,97)=1.92, p {{10}}.131 ; échange F (3,97)=2.06, p=0.110 ), nous avons étudié les performances dans le premier bloc par retard, suite à la découverte par Liang et ses collègues d'une proportion significativement plus élevée d'erreurs d'échange dans le groupe PMC que dans les témoins, dans la condition de long retard du premier bloc (Liang et al., 2016). Comme on l'a vu dans l'analyse combinant les deux blocs, dans le bloc 1, les porteurs symptomatiques ont montré des différences plus importantes par rapport aux témoins dans la condition à long délai (différence dans la proportion d'erreurs d'échange=0.159 [0,039, 0,279] ; t (97 )=2.62 ; p=0.010) que le délai court (différence de √proportion d'erreur d'échange=0.079 [-0.02, 0.179] ; t (97)=1.55 ; p=0.125) (test d'interaction pour le retard dans le bloc 1, porteurs symptomatiques : F (1,97)=8.20, p {{50 }}.005). Aucune différence significative n'est apparue au niveau présymptomatique pour l'un ou l'autre des retards du bloc 1 (Tableau 1, Fig. 2).

Pris ensemble, les résultats transversaux présentés ici ne reproduisent pas entièrement l'étude de Liang et ses collègues (Liang et al., 2016). Plus précisément, alors que les participants symptomatiques ont montré une performance inférieure pour toutes les mesures dans les deux études, les PMC (précoces ou tardifs) n'ont pas montré de preuve d'une plus grande proportion d'erreurs d'échange dans la condition de retard le plus long, comme indiqué précédemment (Liang et al., 2016). Voir le matériel supplémentaire (section 2.4, Fig-e.5) pour une comparaison directe entre les nouveaux participants et la cohorte précédemment publiée par Liang et ses collègues (Liang et al., 2016) et la discussion sur les raisons possibles de ces différences.

3.2. Analyse longitudinale pour N=48

Quarante-huit personnes effectuant au moins deux visites annuelles ont été incluses dans l'analyse longitudinale : 19 témoins ; 20 individus qui sont restés PMC pendant toute la durée de l'étude : 12 PMC précoces, 8 PMC tardifs ; 3 participants-convertisseurs qui étaient des PMC tardifs au départ mais présentaient des symptômes lors de leur dernière visite de suivi et 6 porteurs symptomatiques.

Toutes visites confondues, délai plus long (1 vs 4s) ; charge de mémoire plus élevée (3 vs 1 élément); et le bloc 1 (par rapport au bloc 2) a eu des effets significatifs sur les métriques VSTM, ce qui a entraîné une dégradation des performances : localisation, identification et erreur de permutation (erreur plus importante, performances plus faibles, voir le matériel supplémentaire, section 2.3, pour la taille de l'effet du retard, charge de la mémoire et bloquer sur chaque métrique VSTM).

3.2.1. Taux de variation de la fonction VSTM

3.2.1.1. Performances d'identification. Tout au long de l'étude, il y a eu peu de changement au fil du temps dans les performances d'identification des témoins et des PMC (Z=− 0.11, p=0.913 ; premiers PMC : Z { {9}}.19, p=0.850 ; PMC tardive : Z=- 1,23, p=0.217), alors que les performances des porteurs symptomatiques ont diminué avec le temps (Z {{ 18}} − 2,53, p=0.011) (voir le tableau 2 pour les pourcentages de chances d'identification correcte au fil du temps dans chaque groupe).

Il n'y avait pas de différence significative dans le taux de changement des performances d'identification entre l'un ou l'autre des groupes PMC et les témoins (premiers PMC : Z {{0}}.22, p=0.830 par rapport au taux de changement de témoins, PMC tardives : Z=− 0,85, p=0.395 vs le taux de changement de témoins, voir le tableau 2 pour les tailles d'effet), tandis que les porteurs symptomatiques ont montré une baisse plus rapide des performances d'identification au cours temps (Z = - 2,10, p=0.036 par rapport au taux de changement chez les témoins, avec 42,8 [2,5 ; 66,4] % de chances en moins d'identification correcte par rapport aux témoins au départ, diminuant à 64,7 [3,7, 80,2 ] pour cent inférieur à l'année 3, Fig. 3A).

Il n'y a pas eu d'interactions significatives sur les taux de changement entre le groupe et le numéro d'élément, la durée du retard ou le bloc, de sorte que cette métrique n'a pas été étudiée plus avant (test d'interaction pour le changement dans le temps dans les trois groupes : élément : Х2 (3)=2. 64, p=0.451 ; retarder Х2 (3)=2.08, p=0.557 ; bloquer : Х2 (3)=2.90, p {{ 16}}.408).

3.2.1.2. Performances de localisation. Les performances de localisation sont généralement restées les mêmes tout au long de l'étude pour les témoins (Z=0.34, p=0.737) et les premiers PMC (Z=0.22, p {{10 }}.826), tandis que l'erreur de localisation augmentait avec le temps pour les PMC tardives (Z=2.55, p=0.011) et les porteurs symptomatiques (Z=2.13, p { {18}}.033) reflétant une diminution des performances au fil du temps (voir le tableau 2 pour les variations en pourcentage ajustées de l'erreur de localisation au fil du temps dans chaque groupe)

Considérant toutes les conditions de tâche ensemble, les PMC tardifs et les porteurs symptomatiques ont montré une tendance à un taux de déclin plus rapide des performances de localisation par rapport aux témoins (PMC tardifs : Z {{0}}.74, p=0. 082 vs taux de changement de témoins et porteurs symptomatiques : Z=1.84, p=0.066 vs taux de changement de témoins). Aucune différence dans le taux de changement n'a été observée entre les PMC précoces et les témoins (Z=- 0,07, p=0.946) (voir le tableau 2 pour les différences de taille d'effet entre chaque groupe de patients et les témoins).

Le nombre d'items et la longueur du délai, mais pas le bloc, ont eu un effet significatif sur les différences de performances entre les groupes, les différences par rapport aux témoins étant plus importantes pour un délai plus long et dans la condition à trois items (test d'interaction global pour les moyennes des trois groupes : items : Х2 ( 6)=38.46, p < 0.001 ; délai : å2 (6)=20.99, p=0.002 ; bloc å2 (6) {{ 14}}.71, p=0.260).

Il y avait une interaction significative entre le retard et le groupe dans le taux de changement (test d'interaction pour le changement au fil du temps dans les trois groupes : Х2 (3)=8.57, p=0.0 36), où pour le groupe PMC tardif dans la condition de retard de 4 s, mais pas de retard de 1 s (test d'interaction pour le changement dans le temps dans les PMC tardifs : Х2 (1) {{10}}.13, p {{ 12}}.013), les PMC tardives ont montré une augmentation significativement plus importante de l'erreur de localisation au fil du temps que celle observée dans les témoins (4s, 1-item : Z=2.02, p=0. 043 et 4s, 3-éléments : Z=2.67, p=0.008, voir le tableau 2 pour les tailles d'effet). Cette interaction avec retard n'a pas été observée pour les autres groupes de patients (test d'interaction pour l'évolution dans le temps : PMC précoces : Х2 (1)=2.40, p=0.123 ; porteurs symptomatiques : Х2 (1 )=0.72, p=0.396) et les différences de taux de changement entre les groupes ne dépendaient pas du nombre d'éléments ou de blocs (test d'interaction pour le changement dans le temps dans les trois groupes : éléments Х2 (3)=3.96, p=0.266 ; bloc Х2 (3)=2.50, p=0.474), soulignant cette baisse des performances de localisation pour les PMC en retard étaient spécifiques aux retards plus longs. Cela signifiait qu'une différence d'erreur de localisation entre les PMC tardives et les témoins était apparente à partir de 2 ans après la ligne de base, avec la plus grande différence dans les 3-éléments, condition de délai de 4 s (différence 11,0 [-10,0, 36,8 ] pour cent au départ, passant à 35,4 [5,4, 73,8] pour cent à 3 ans) (Fig. 3B). Le groupe PMC précoce n'a pas montré de différences par rapport aux témoins dans le taux de changement de l'erreur de localisation dans aucune condition (tableau 2). Les porteurs symptomatiques ont généralement eu une augmentation plus rapide de l'erreur de localisation que les témoins, mais cela n'a atteint la signification statistique que dans les 3- éléments, condition de délai de 1 s (Z=2.02, p=0.043, voir le tableau 2 pour les tailles d'effet).

3.2.1.3. Permuter les performances d'erreur. Les performances d'erreur d'échange pour tous les groupes sont généralement restées les mêmes tout au long de l'étude (témoins : Z=- 0.08, p=0.937 ; premiers PMC : Z {{ 9}} - 1,20, p=0 0,231 ; PMC tardives : Z=0.07, p=0.943 et porteurs symptomatiques : Z = - 1,18, p { {21}}.237, voir le tableau 2 pour les changements dans la proportion d'erreurs de √swap au fil du temps au sein de chaque groupe).

Il n'y avait aucune différence dans le taux de changement des performances d'erreur de swap au fil du temps entre les groupes PMC et les contrôles (au début : Z {{0}} - 0.86, p {{3 }}.389 par rapport au taux de changement de contrôle, en retard : Z=0.10, p=0.917 par rapport au taux de changement de contrôle, voir le tableau 2 pour l'ampleur de l'effet différences). Bien que les transporteurs symptomatiques aient commis une plus grande proportion d'erreurs d'échange que les témoins dans l'ensemble (test de différence moyenne de performances entre les groupes : Х2 (2)=20.47, p <{20}}.{{ 26}}01 ;="" différence="" de="" √proportion="" d'erreurs="" d'échange="" au="" départ="0.182" [0.093,="" 0.239],="" et="" à="" la="" visite="" 3="0.135" [0.043,="" 0.227]),="" il="" n'y="" avait="" aucune="" différence="" dans="" le="" taux="" de="" changement="" par="" rapport="" aux="" témoins="" (z="-" 1,02,="" p="0.309," fig.="" 3c)="" (voir="" le="" tableau="" 2="" pour="" les="" différences="" de="" taille="" d'effet="" entre="" chaque="" groupe="" de="" patients="" et="" les="">

Bien qu'il n'y ait que peu de preuves que les différences entre les groupes dans le changement au fil du temps dans les échanges étaient influencées par le blocage et le retard (test d'interaction pour le changement au fil du temps dans les trois groupes : bloc : Х2 (3)=6.59, p { {4}}.{{30}}86 ; délai å2 (3)=0.62, p {{10}}.{{40 }}89), nous avons spécifiquement examiné le délai de 4 s du bloc 1, suite à la découverte par Liang et ses collègues d'erreurs d'échange plus élevées dans les PMC dans cette condition (Liang et al., 2016). Il y avait une tendance à une plus grande augmentation de la proportion d'erreurs d'échange au fil du temps pour les PMC en retard par rapport aux témoins (Z=1.65, p=0.099 par rapport au taux de changement des contrôles, voir le tableau 2 pour l'effet taille), cependant, cet effet n'a pas atteint la signification statistique. Aucune différence dans le taux de changement par rapport aux témoins n'a été observée pour les premiers PMC (Z=0.21, p=0.830). Malgré une proportion plus élevée d'échanges dans le délai de 4 s du bloc 1 (test de différence moyenne de performances entre les groupes : Х2 (2)=15.32, p < 0,001 ; différence="" de="" √="" proportion="" d'erreur="" d'échange="" au="" départ="" {{="" 32}}.177="" [0,086,="" 0,264],="" et="" à="" la="" visite="" 3="0.172" [0,054,="" 0,289]),="" les="" porteurs="" symptomatiques="" n'ont="" montré="" aucune="" différence="" de="" taux="" de="" changement="" par="" rapport="" aux="" témoins="" dans="" cette="" condition="" non="" plus="" (z="" {{44}="" }="" −="" 0,07,="" p="0.946)" (voir="" le="" tableau="" 2="" pour="" les="" différences="" de="" taille="">

3.2.2. Relation entre la performance VSTM et la proximité de l'apparition des symptômes

3.2.2.1. Performances d'identification. Il n'y avait pas d'association significative entre les performances d'identification et l'EYO chez les porteurs de FAD (symptomatiques et présymptomatiques combinés, Х2 (2)=4.24, p=0.120, Fig. 4A–C ). Néanmoins, les performances d'identification ont considérablement diminué avec AYO dans l'analyse en sous-groupe des porteurs et des convertisseurs symptomatiques (Х2 (2)=15.78, p <0,001) (fig.="" 4b).="" l'association="" avec="" eyo="" ne="" différait="" pas="" par="" le="" nombre="" d'items="" (test="" d'interaction :="" х2="" (2)="2.42," p="0.298)," la="" durée="" du="" délai="" (test="" d'interaction :="" х2="" (2)="" {{26="" }}.70,="" p="0.705)" ou="" bloc="" (test="" d'interaction :="" х2="" (2)="1.12," p="">

3.2.2.2. Performances de localisation. L'erreur de localisation a augmenté de manière significative avec EYO chez les porteurs de mutation FAD (Х2 (2)=7.46, p=0.024). Il y avait une interaction significative avec le numéro d'élément (test d'interaction : Х2 (2)=27.97, p < 0.001)="" et="" la="" durée="" du="" délai="" (test="" d'interaction :="" х2="" (2)="13" .60,="" p="0.001)" de="" sorte="" que="" le="" déficit="" de="" localisation="" associé="" à="" une="" plus="" grande="" proximité="" avec="" le="" début="" était="" plus="" important="" avec="" une="" charge="" élevée="" et="" un="" long="" délai="" (c'est-à-dire="" lorsque="" les="" demandes="" de="" mémoire="" étaient="" les="" plus="" élevées),="" mais="" il="" n'y="" avait="" pas="" d'interaction="" avec="" le="" bloc="" (interaction="" test :="" å2="" (2)="2.54," p="0.280)." les="" résultats="" ont="" donc="" été="" examinés="" par="" item="" et="" délai.="" il="" y="" a="" eu="" une="" augmentation="" significative="" de="" l'erreur="" de="" localisation="" avec="" moins="" d'années="" avant="" l'apparition="" estimée="" pour="" les="" porteurs="" de="" pmc="" (ou="" plus="" d'années="" après="" l'apparition="" pour="" les="" porteurs="" symptomatiques)="" dans="" les="" deux="" 3-conditions="" d'item="" (délai="" de="" 1 s :="" х2="" (2)="6" .64,="" p="0.036 ;" délai="" de="" 4 s : 2="" (2)="12.94," p="0.002)" mais="" pas="" dans="" les="" 1-conditions="" de="" l'élément="" (1 s × 2="" (2)="2.42," p="0.298 ;" 4s="" å2="" (2)="4.31," p="0.116)." l'association="" était="" donc="" la="" plus="" forte="" dans="" les="" éléments="" 3-,="" condition="" de="" retard="" de="" 4 s="" (fig.="" 4d),="" où="" une="" différence="" significative="" de="" l'erreur="" de="" localisation="" moyenne="" entre="" les="" porteurs="" de="" dcp="" (présymptomatiques="" et="" symptomatiques)="" et="" les="" témoins="" a="" été="" observée="" à="" partir="" de="" 6 ans="" avant="" l'apparition="" prévue="" (="" 20,1 [5,5,="" 41,0] %,="" z="2.62," p="">

L'erreur de localisation a également augmenté de manière significative avec AYO chez les porteurs et les convertisseurs symptomatiques (Х2 (2)=30.15, p <0.001) (Fig. 4E).

3.2.2.3. Proportion d'erreur d'échange. Il n'y avait pas d'association significative entre la proportion d'erreurs de swap et EYO dans les porteurs FAD (Х2 (2)=4.20, p=0.123, Fig. 4G) ni avec AYO dans le groupe symptomatique avec convertisseurs ( Х2 (2)=0.29, p=0.863, Fig. 4H). L'association avec EYO ne différait pas par la longueur du retard (test d'interaction : Х2 (2)=3.75, p=0.153) ou le blocage (test d'interaction : Х2 (2)=3 .58, p=0.167).

3.2.3. Changement longitudinal des participants à la neuropsychologie traditionnelle

Suite à nos découvertes d'un taux de déclin plus rapide des performances de localisation, nous avons considéré les taux de changement dans les tâches de neuropsychologie traditionnelles. Une différence significative entre les PMC tardifs et les témoins sur les mots RMT a été observée environ 1 an plus tard que les changements présymptomatiques observés dans les performances de localisation (c'est-à-dire à partir de 3 ans après la ligne de base), avec 35,0 [45,6, 22,2] % de plus taux de déclin par an (Z=- 4,71, p < 0.001,="" fig.="">

Une différence significative entre les témoins et le groupe PMC précoce a été observée pour les visages RMT, mais dans la direction opposée à celle attendue (PMC précoce : 13,7 [1,0, 28,0] pour cent d'augmentation des performances par année, Z=2.12, p=0.{{1{{20}}}}34). Aucune autre différence significative entre les groupes n'est apparue à un niveau présymptomatique. Alors que les mesures de QI verbal et de performance ont montré des valeurs inférieures pour les PMC au départ, il n'y avait aucune preuve d'un taux de déclin plus rapide par rapport aux témoins (VIQ : premiers PMC : 0.9 [-1.1, 2.9 ] points par an, Z=0.85, p=0.398 ; PMC en retard : 0.0007 [-2. 3, 2.3], Z=− 0.00, p=1.{{30}} ; PIQ : précoce PMC : 0.07 [-1.5, 1.6] points par an, Z=0.09, p=0.930 ; PMC en retard : 0.8 [{{43 }}.6, 1.0], Z=- 0.91, p=0.363). Les porteurs symptomatiques présentaient un taux de déclin supérieur à celui des témoins : QI de performance (− 3,9 [-6.1, − 1,7] points par an, Z=− 3,45, p < 0,001) ;="" arithmétique="" (−="" 1,5="" [-2.7,="" 0.3]="" points="" par="" an,="" z="−" 2.51,="" p="0.012)" et="" intervalle="" de="" chiffres="" vers="" l'arrière="" (diminution="" de="" 66 %="" supérieure="" par="" an,="" ou="0.34" [0.13,0.91],="" z="-" 2.16,="" p="">

4. Discussion

4.1. Résumé des conclusions

Le but de cette étude était d'étudier la fonction VSTM au fil du temps à l'aide de la méthode "What was where?" tâche dans une cohorte préclinique AD comme FAD. Plus précisément, nous avons étudié a) les différences de taux de changement entre les porteurs symptomatiques et présymptomatiques par rapport aux témoins ; b) comment VSTM variait continuellement avec la proximité du début et c) si le déclin longitudinal était également observé dans des mesures plus traditionnelles de la neuropsychologie. Les principales conclusions étaient que les PMC « tardifs » (dans les 8,5 ans suivant l'apparition estimée) avaient un taux de déclin beaucoup plus rapide des performances de localisation, ce qui est en accord avec les rapports précédents de notre centre de déficience des PMC sur cette mesure en utilisant la même tâche. Cependant, contrairement au rapport précédent (Liang et al., 2016), les PMC n'ont pas montré de différence significative dans la métrique de proportion d'erreur de swap - une mesure binaire de la mauvaise liaison. Il est important de noter que des différences de performances de localisation par rapport aux témoins ont été observées dans les PMC au moins dès les changements dans les mesures neuropsychologiques traditionnelles de la mémoire épisodique verbale. La performance de localisation était également la seule métrique VSTM à montrer une association significative avec EYO avec les effets les plus forts observés dans des conditions de long délai jusqu'à 6 ans avant l'apparition estimée des symptômes. D'autres résultats importants incluent les porteurs symptomatiques montrant un taux de déclin plus rapide des performances d'identification et de localisation (bien que les effets de localisation n'aient été trouvés significatifs que dans une condition - 3- éléments, 1s - très probablement en raison du petit nombre dans ce groupe) et l'identification les performances diminuent avec l'augmentation de l'AYO.

Dans l'ensemble, la découverte de déficits de localisation chez les porteurs de FAD - en particulier chez ceux qui étaient présymptomatiques - indique que le "What was where?" tâche peut être sensible dans le suivi du déclin préclinique.

4.2. Effet préférentiel sur les performances de localisation : que mesure cette métrique ?

Liaison relationnelle dans le "What was where?" La tâche est classiquement mesurée à l'aide de la métrique "proportion d'erreur de swap". Dans cette approche, si la fractale est placée à moins de 4,5 degrés d'une autre fractale dans la matrice de mémoire, elle est considérée comme "permutée". Bien que ce seuil prédéfini mesure la mauvaise liaison en tant que proportion d'erreur (par rapport aux paradigmes de détection de changement qui évaluent la précision entre les conditions liées et non liées mais ne parviennent pas à quantifier l'erreur elle-même), les résultats présentés dans cet article suggèrent que la métrique de performance de localisation, au lieu de la proportion d'erreurs de swap, peut être plus sensible au déclin préclinique. La métrique de performance de localisation mesure la distance entre le centre de l'objet cible une fois placé dans son emplacement mémorisé et son emplacement réel (d'origine) dans la matrice mémoire après que la fractale correcte a été identifiée. Par conséquent, on pourrait faire valoir que cette métrique indique la résolution ou la qualité du rappel de l'identité de l'objet liée à son emplacement exact - avec une plus grande erreur indiquant une moindre précision de la mémoire. Il est important de noter que des déficits présymptomatiques ont été observés à la fois dans les mesures d'erreur de localisation et de proportion d'échange dans le rapport de Liang et ses collègues (Liang et al., 2016), et les résultats présentés ici indiquent que les performances de localisation pourraient représenter la résolution ou la précision de la liaison relationnelle de manière plus sensible que la proportion d'erreurs de swap - du moins en ce qui concerne le suivi du déclin présymptomatique.

Conformément à cette proposition, de la même manière, que la "condition de forme uniquement dans une tâche de liaison conjonctive de détection de changement de forme et de couleur, représente la" condition non liée ; la métrique de performance d'identification ici, peut représenter la «condition non liée». Alors qu'un taux de déclin significativement plus rapide des performances d'identification a également été observé chez les porteurs symptomatiques en plus des performances de localisation, le déficit des PMC tardifs était spécifique aux performances de localisation. En outre, les différences de groupe entre les PMC tardifs et les témoins ont été réduites lors de la comparaison des taux de changement dans la métrique de contrôle de l'élément le plus proche (voir Matériel supplémentaire, section 2.2). Cela suggère qu'une partie de l'imprécision dans la mémorisation de l'identité et de l'emplacement de l'objet peut s'expliquer par une tendance à mal localiser la fractale à l'emplacement d'une autre fractale (qu'elle soit ou non la cible) et que la proportion d'erreur d'échange - étant un binaire métrique - peut ne pas avoir été assez sensible pour détecter ce changement subtil.

L'accent mis sur les performances de localisation en tant que mesure de la précision de la liaison relationnelle est conforme aux vues plus récentes des modèles de mémoire de travail, en particulier les modèles de ressources, dans lesquels le rappel diminue progressivement et continuellement avec un nombre croissant d'éléments à mesure que les ressources sont distribuées de manière flexible (Baies et Husain, 2008 ; Wiken et Ma, 2004). Fait important, la précision de la localisation a diminué (le degré d'erreur a augmenté) lorsque trois fractales ont été présentées par rapport à une. À cet égard, il peut être pertinent de noter une étude récente de Weston et ses collègues (Weston et al.2020) montrant une diffusivité moyenne plus élevée pour les PMC que les témoins dans le précuneus - une région importante pour l'imagerie mentale ou visuospatiale et étroitement liée à la mémoire de travail (Badeley, 2003). Cela souligne que la quantification précise dans l'espace (par exemple, grâce à une mesure continue comme la performance de localisation) peut être la mieux adaptée pour détecter des changements cognitifs subtils dans les PMC. De plus, comme ces alimentations étaient prédominantes dans les conditions de long retard, la dégradation observée dans les PMC tardives au fil du temps peut être liée à une difficulté dans les processus de maintenance.

Nous supposons que nos résultats longitudinaux peuvent être expliqués par un « compte rendu unifié de l'oubli hippocampique sur des échelles de temps courtes et longues », proposé récemment par Sadeh et Pertzov (2020) selon lequel les similitudes entre les courts (intervalle de quelques secondes entre l'étude et test, par exemple STM ou paradigmes de la mémoire de travail) et de longues échelles de temps (intervalles étude-test de plusieurs minutes à jours/mois) suggèrent qu'un seul mécanisme basé sur l'hippocampe sous-tend la mémoire dans les deux échelles de temps. Cela contraste avec l'opinion autrefois dominante selon laquelle l'hippocampe (proposé comme l'une des premières régions touchées par la pathologie de la MA par certains (Chan et al, 2016 ; Fox et al., 1996 ; Liang et al, 2017)) était exclusivement impliqué dans la mémoire. et l'oubli sur de longues périodes. Nous proposons qu'un processus similaire à l'oubli accéléré peut fournir une explication aux déficits observés et que le passage du temps peut être une source d'oubli dans les PMC. L'oubli accéléré fait référence à un processus de mémoire à long terme par lequel de nouveaux éléments semblent être codés et conservé normalement sur des périodes allant jusqu'à 30 min, mais est ensuite oublié à un rythme anormalement rapide au cours des heures ou des semaines suivantes (Weston et al., 2018). De manière analogue, nos résultats suggèrent que la précision des performances de localisation dans VSTM pour les PMC tardifs a diminué à un rythme accéléré par rapport aux témoins. Alors que le mécanisme exact de ce processus est mal compris, l'hippocampe a été impliqué dans la formation et la rétention des souvenirs (Squire, 2009). Notamment, des rapports antérieurs de notre centre ont montré de fortes corrélations entre les performances de localisation et le volume de l'hippocampe (une fois ajusté pour l'âge, le sexe et le volume intracrânien total). Par conséquent, il peut y avoir des processus spécifiques à l'hippocampe qui sous-tendent ce phénomène d'oubli accéléré à travers les échelles de temps - bien que d'autres rapports aient montré que l'atrophie du cortex entorhinal précède celle de l'hippocampe (Braak et Braak, 1991 ; Liang et al.. 2017) et ces sujets sont encore en débat dans le domaine de la DA.

4.3. Intégration des résultats VSTM avec la littérature précédente

Contrairement aux rapports de notre centre par Liang et ses collègues montrant une proportion plus élevée d'erreurs d'échange dans les PMC (Liang et al., 2016), les déficits transversaux présentés ici n'ont été observés que chez les porteurs symptomatiques. De plus, il n'y avait aucune différence dans le taux de variation des erreurs de permutation pour aucun des groupes de patients par rapport aux témoins. Bien que la séparation des PMC en «tardif» et «précoce» soit nouvelle, les PMC dans leur ensemble n'ont pas non plus montré une plus grande proportion d'erreurs d'échange (voir Matériel supplémentaire, Fig-e5).

Plusieurs raisons peuvent expliquer ces différences. Premièrement, les différences dans les caractéristiques de l'échantillon de PMC par rapport au rapport de Liang et ses collègues (Liang et al., 2016) peuvent avoir influencé les résultats. L'inclusion de plus de participants PMC (23 dans notre étude contre 12 dans Liang et ses collègues et 6 mutations supplémentaires - 5 PSEN1 et 1 APP) signifiait qu'ils étaient en moyenne plus éloignés du début prévu et avaient une gamme plus large d'EYO par rapport à Rapport de Liang et ses collègues (moyenne EYO=9.5 (SD 5.0) vs 8.5 (3.8)). Cela peut avoir entraîné des différences de performances étant donné que la progression de la maladie varie entre les gènes (les porteurs de la mutation PSEN1 présentant plus fréquemment des symptômes cognitifs non amnésiques que les porteurs de la mutation APP (Ryan et al., 2016 ; Scahill et al., 2013)) et même entre mutations au sein d'un même gène (Pavisic et al., 2020b). De plus, les PMC tardifs de notre étude avaient des scores d'anxiété inférieurs à ceux des témoins (à la fois dans les échantillons N=99 et N {21}}) et ce n'était pas le cas pour le groupe PMC de Liang et ses collègues (dans lequel les patients et les témoins avaient des scores d'anxiété similaires à ceux de notre groupe témoin (Liang et al., 2016)). Bien qu'il ait été démontré que des niveaux d'anxiété élevés ont un impact négatif sur la cognition (Okon-Singer et al., 2015) et la mémoire de travail visuelle en particulier (par exemple (Spalding et al., 2020)), les implications de faibles scores d'anxiété sur la cognition sont complexes et il est difficile d'établir si cela aurait pu ou non avoir un avantage pour les performances tardives des PMC, en particulier à la lumière de la vision réduite qui peut parfois être observée aux stades présymptomatiques de la MAF. Enfin, comme une localisation relativement précise est nécessaire pour qu'une réponse compte comme un échange, les erreurs d'échange peuvent avoir été sous-représentées dans notre étude (à la fois chez les porteurs symptomatiques et présymptomatiques), en particulier à la lumière de la découverte d'erreurs de localisation. L'interaction non significative entre le taux d'erreur de permutation et le délai dans notre analyse longitudinale était également surprenante, mais l'aggravation de la localisation, en particulier pour les délais plus longs, peut également avoir voilé cette interaction.

Un avantage critique des études longitudinales par rapport aux enquêtes transversales est la capacité d'évaluer quand les changements se produisent. Récemment, une proposition a émergé suggérant que la MA progressait en deux étapes : une phase sous-hippocampique caractérisée par des altérations de la fonction de mémoire sans contexte telles que celles évaluées par des tâches de reconnaissance, suivie d'une étape hippocampique lorsque des altérations des fonctions de mémoire riches en contexte (telles que « mémoire associative ») sont observées et qui correspondent cliniquement au stade auquel les troubles cognitifs sont évidents (Parra, 2017). À cet égard, il est pertinent de noter que la performance longitudinale des PMC était significativement moins bonne que celle des témoins à la fois dans la tâche « Qu'était-ce qui était où ? » (sans doute une fonction de mémoire riche en contexte) et dans le RMT pour les mots et que les changements dans la la métrique de localisation de la tâche " Qu'est-ce qui était où ?" ont été observées au moins dès les changements dans la tâche RMT pour les mots. Le déclin des tests de mémoire de reconnaissance a généralement été associé à la MA (par exemple (Diesfeldt, 1990)) et alors que la plupart des sensibilités a été décrit dans la MA symptomatique, certains rapports suggèrent une discriminabilité de la reconnaissance pour les patients amnésiques atteints de troubles cognitifs légers présentant des preuves de biomarqueurs de MA prodromique (Goldstein et al., 2019).Cependant, les sensibilités relatives et la nature à plusieurs composants de chaque test affectent certainement les résultats.Par exemple , certaines zones cérébrales qui sont actives lors de la récupération épisodique des tests de reconnaissance (par exemple le cortex préfrontal antérieur droit (Rugg et al., 1998) ou le cortex entorhinal (Weston et al. , 2016)), pourraient également se chevaucher avec les corrélats neuronaux de la liaison (réseau frontal-pariétal-MTL pour la liaison conjonctive et réseaux pariétal-occipital-temporaux pour la liaison relationnelle) (Jonin et al., 2019 ; Parra et al., 2015). Des études d'imagerie longitudinale comprenant des mesures physiologiques telles que l'IRM fonctionnelle, dans des populations précliniques de la MA comme la FAD présymptomatique, sont donc nécessaires pour établir davantage quelles régions du cerveau présentent des déficits significatifs dans la MA préclinique par rapport aux témoins et dans quel ordre.

4.4. Limites

L'étude actuelle a plusieurs limites. Premièrement, malgré l'augmentation de la taille de l'échantillon par rapport à l'étude transversale précédente (23 porteurs présymptomatiques dans cette étude contre 12 porteurs présymptomatiques dans (Liang et al., 2016)), cela reste relativement faible en raison de la faible prévalence de la MCP. Deuxièmement, la progression de la maladie est complexe et mal caractérisée dans la littérature, en particulier dans la DAF (Canevelli et al., 2014 ; Pavisic et al., 2020b ; Ryman et al., 2014 ; Shea et al., 2016). Comme notre étude incluait des porteurs de mutations issus de pedigrees avec différentes mutations PSEN1 et APP, il est possible qu'en considérant tous les porteurs de FAD ensemble, l'hétérogénéité dans la progression de la maladie entre les gènes et les mutations ait pu affecter nos résultats. Cependant, la création de sous-groupes basés sur la mutation n'aurait pas été possible en raison de problèmes liés à la validité de la modélisation de ces petits groupes. De plus, les PMC «tardifs» constituaient un groupe hétérogène dans la mesure où l'EYO des individus s'étendait sur 8,5 ans avant le début prévu; moyenne=− 5,8 (ET 1,8) ans et ces estimations sont imprécises compte tenu de la variation intrafamiliale de l'âge au début (Ryman et al., 2014). L'analyse exploratoire effectuée en séparant les PMC par la répartition médiane a également ses limites, car certains participants peuvent être proches les uns des autres dans EYO mais être classés en différents groupes. Pourtant, l'investigation des performances VSTM et EYO à l'échelle continue a été présentée comme une approche complémentaire, en partie pour ces raisons. Troisièmement, l'observation qualitative des performances VSTM chez les «convertisseurs» a montré que pour toutes les mesures VSTM, les performances ne suivaient pas un schéma unique une fois que les participants sont passés au stade asymptomatique (pour certains participants, les scores se sont détériorés tandis que pour d'autres, ils sont restés stables). Il est important de signaler cette variabilité substantielle résultant éventuellement des 100 essais réalisés par les participants à chaque visite, en plus des limitations mentionnées précédemment, car cela soulève de nouvelles considérations sur l'utilisation de telles tâches au niveau individuel. Enfin, nos résultats peuvent également s'expliquer par l'attention et les exigences frontales/exécutives de cette tâche (la mesure de localisation étant particulièrement sensible en raison de sa nature continue), plutôt que par les aspects visuo-spatiaux ou mémoriels en soi ainsi que par les différences de vie. les facteurs de cours (par exemple, le statut socio-économique et le type de profession), dont certains ont un impact sur le début et le taux de déclin cognitif chez les personnes atteintes de certaines mutations FAD (par exemple (Aguirre-Acevedo et al., 2016)).

Pris ensemble, les résultats présentés dans cet article ont des implications importantes pour l'utilité et la fiabilité de cette tâche, d'autant plus que certains déficits dans les PMC (par exemple, les erreurs de swap) n'ont pas été reproduits. Notamment, une récente étude FAD de Norton et ses collègues (Norton et al., 2020), a révélé que la condition nécessitant une liaison conjonctive de la couleur et de la forme n'était pas préférentiellement liée à tau (mesurée par tomographie par émission de positrons - PET) mais plutôt que la non -la condition contraignante "forme uniquement" a montré une relation plus forte. Cela souligne qu'il reste encore beaucoup à comprendre sur la liaison VSTM et que des études de groupe comparant la liaison conjonctive et relationnelle au fil du temps fourniront des données critiques sur les processus affectés, à quel stade et dans quel ordre.

Longitudinalement, l'observation selon laquelle des déficits ont été observés dans les derniers PMC, mais pas dans les premiers PMC, soulève des questions importantes quant au moment où le « Qu'est-ce qui était où ? » la tâche - ou la liaison relationnelle en tant que fonction cognitive - peut être sensible au suivi d'un déclin préclinique de la MA. À cet égard, il convient de noter que dans l'analyse de l'EYO en tant que mesure continue, des déficits ont été observés jusqu'à 6 ans avant l'âge estimé au début des symptômes (l'EYO moyen des PMC tardifs). Les études futures avec des échantillons de plus grande taille et une gamme plus large d'EYO devraient approfondir les questions relatives à l'utilité et à la fiabilité.

4.5. conclusion

À notre connaissance, il s'agit de la première enquête longitudinale sur la fonction VSTM dans un échantillon préclinique comme FAD sur une période de plusieurs années. Nos résultats soulignent que l'évaluation du degré d'erreur sur une échelle continue peut être une mesure sensible du déclin longitudinal aux stades présymptomatiques de la MAF. De manière analogue à l'hypothèse de l'oubli accéléré, nous supposons qu'un phénomène similaire pourrait expliquer les déficits VSTM, selon lesquels la capacité de se souvenir spatialement et de conserver une représentation de la mémoire est oubliée avec le temps à un « rythme accéléré » dans la FAD présymptomatique par rapport aux témoins.

Plus généralement, ces résultats méritent une exploration plus approfondie, en particulier à la lumière des similitudes entre la MA sporadique et familiale et l'importance d'identifier et de suivre les personnes à risque de développer la MA le plus tôt possible pour les essais d'intervention. Les futures études longitudinales, qui administrent idéalement des tâches de liaison conjonctives et relationnelles au même échantillon, pourraient souhaiter étudier la corrélation de la performance avec les résultats fonctionnels, le volume de l'hippocampe ou le dépôt de bêta-amyloïde, afin de valider davantage son utilisation à des fins de dépistage et de surveillance dans FAD et d'autres populations AD précliniques plus largement.