Quelles sont les tendances dans le traitement des produits biologiques pour la néphrite lupique ? Regardez des universitaires chinois résumer les derniers développements

Le lupus érythémateux disséminé (LES) est une maladie auto-immune chronique caractérisée par une perte de tolérance immunitaire, et la néphrite lupique (LN) est l'une des manifestations les plus courantes de lésions organiques graves et une cause importante d'invalidité et de décès chez les patients. Les agents immunosuppresseurs traditionnels actuels ne suffisent pas à répondre aux besoins thérapeutiques des patients. Ces dernières années, avec l'émergence de la thérapie ciblée, plusieurs nouveaux agents biologiques sont progressivement entrés dans l'œil du public et ont obtenu des effets curatifs spécifiques

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Dans ce contexte, Liu Xiuju, directrice adjointe du département de pharmacie du deuxième hôpital de l'université médicale du Hebei, et ses collaborateurs ont publié une revue dans la revue Clin Exp Med. (facteur d'impact 4,6), résumant brièvement le mécanisme d'action, l'efficacité et la sécurité des nouveaux agents biologiques dans le domaine LN, y compris une variété d'agents biologiques ciblant les cellules B et les cellules T.

Cellule B BAFF/AVRIL

Belimumab

Le belimumab est un anticorps monoclonal recombinant qui a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en décembre 2020 pour le traitement de la LN chez l'adulte. Il inhibe le facteur de stimulation des lymphocytes B (BAFF) et bloque efficacement la production d'auto-anticorps par les cellules B, supprimant ainsi les réponses auto-immunes.

BLISS-LN est un essai clinique de phase III multicentrique, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo pour les patients atteints de LN actif (NCT01639339), évaluant l'efficacité et l'innocuité du belimumab associé à un traitement standard. Les résultats ont montré que le groupe belimumab avait une proportion significativement plus élevée de patients atteignant une réponse rénale efficace que le groupe placebo à la semaine 104 (p=0.03), et réduisait significativement le niveau d'anticorps anti-ADN double brin , tout en augmentant significativement les niveaux de C3 et C4. En ce qui concerne la sécurité, les patients du groupe belimumab présentaient un risque significativement plus faible d'événements liés aux reins ou de décès que ceux du groupe placebo (p=0.001).

Atacicept

L'atacicept bloque le BAFF et un ligand induisant la prolifération (APRIL), éliminant ainsi les cellules B, réduisant les niveaux d'auto-anticorps et supprimant les réponses auto-immunes. APRIL-LN est un essai clinique de phase II/III (NCT00573157) conçu pour évaluer l'effet de l'atacicept en association avec le traitement standard dans le LN actif. Cependant, l'essai a été interrompu prématurément en raison de complications infectieuses graves chez les premiers patients traités. L'analyse post-hoc a montré que le patient avait reçu des glucocorticoïdes à forte dose en traitement de base, ce qui a entraîné une diminution significative du taux d'IgG le premier jour après le traitement, suivie de complications infectieuses graves, ce qui suggère qu'une attention doit être portée au contrôle lorsque les glucocorticoïdes étaient utilisés comme traitement de base dans l'essai. dose.

Cellule B CD20

Rituximab

Le rituximab (RTX) est un anticorps monoclonal anti-CD20 de type I qui se lie spécifiquement à l'antigène de surface des cellules B CD20 et épuise les cellules B, empêchant ainsi la différenciation et l'activation des cellules B pathogènes, réduisant la production d'auto-anticorps et la présentation de l'antigène. Dans le même temps, le processus cytotoxique médié par RTX est dépendant du complément et des anticorps, hautement sélectif pour les cellules B et n'endommage donc pas les cellules immunitaires normales.

LUNAR est un essai clinique de phase III (NCT00282347) évaluant l'efficacité et l'innocuité du RTX associé à un traitement standard chez 144 patients atteints de LN. Les résultats ont montré qu'il n'y avait pas de différence significative dans le taux de réponse rénale entre le groupe RTX et le groupe placebo, et les chercheurs ont émis l'hypothèse que l'utilisation de corticostéroïdes à forte dose dans le cadre d'un traitement standard pouvait avoir masqué l'effet thérapeutique du RTX sur la maladie. Les événements indésirables liés à l'étude ne différaient pas significativement entre les deux groupes, tandis que l'incidence des événements indésirables graves était significativement plus faible dans le groupe RTX que dans le groupe placebo.

RTX peut être utilisé comme traitement complémentaire aux glucocorticoïdes et autres immunosuppresseurs dans une variété de maladies glomérulaires réfractaires, y compris la LN. Parfois, les cliniciens utilisent également le RTX en dernier recours pour obtenir une réponse rénale.

Obotuzumab

L'obotuzumab est un anticorps monoclonal anti-CD20 humanisé de type II qui a un mode de liaison à l'antigène CD20 différent de celui des anticorps anti-CD20 de type I. NOBILITY est un essai clinique de phase II multicentrique, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo (NCT02550652), évaluant l'efficacité de l'obotuzumab associé à un traitement standard chez 125 patients atteints de LN proliférative. Les résultats ont montré que le groupe obotuzumab a permis d'améliorer la réponse clinique du LN sans augmenter l'incidence des événements indésirables graves. Les résultats de l'essai clinique de phase III ultérieur (NCT04221477) devraient fournir des preuves plus substantielles de l'obinutuzumab dans le traitement de la LN.

Ocrélizumab

L'ocrelizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant anti-CD20 qui cible et élimine sélectivement les cellules CD20 plus B dans la circulation périphérique. Des tests in vitro ont montré que l'ocrelizumab augmentait la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps et diminuait la cytotoxicité dépendante du complément par rapport au RTX. L'essai clinique de phase III BELONG (NCT00626197) a évalué l'efficacité et l'innocuité de l'ocrelizumab dans le traitement de la LN active, mais l'essai a été interrompu prématurément en raison du risque élevé d'infection chez les patients.

Cellule T CTLA‑4/CD40

Abatacept

L'abatacept est composé de la région extracellulaire de l'antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques humains (CTLA-4) et de la protéine de fusion du fragment Fc de l'anticorps IgG1. CTLA-4 peut cibler les cellules dendritiques ou les molécules CD80/CD86 à la surface des cellules B, bloquer l'interaction co-stimulatrice de CD80/CD86 et CD28 sur les cellules T, empêcher T l'activation cellulaire et limitent la différenciation des cellules B et la génération d'auto-anticorps. A ce jour, des essais cliniques de phase II/III et de phase III ont montré que l'efficacité et la tolérance de l'abatacept dans le traitement de la LN ne sont pas significativement différentes de celles du placebo.

BI655064 est un anticorps monoclonal humain anti-CD40 qui bloque sélectivement l'interaction CD40-CD40L. Un essai clinique de phase II (NCT02770170) a évalué l'efficacité de trois doses différentes de BI655064 associées à un traitement standard pour la LN, mais n'a pas atteint le critère d'évaluation principal de l'étude.

Cytokine de type I IFN–

Anifrolumab

L'anifrolumab est un anticorps monoclonal IgG1κ entièrement humain qui se lie au récepteur IFN et bloque toute la signalisation IFN de type I. TULIP-LN1 est un essai clinique de phase II (NCT02547922) évaluant l'efficacité et l'innocuité du nivolumab chez les patients atteints de LN actif de grade III/IV, mais n'a pas atteint le critère d'évaluation principal.

Un récent essai clinique de phase III (NCT05138133) a été lancé et 360 sujets devraient être recrutés, recevant de manière aléatoire de l'anifrolumab ou un placebo associé à un traitement standard.

Les inhibiteurs de la cytokine IL‑6/IL-17, tels que le sécukinumab et le sirukumab, sont considérés comme ayant un potentiel dans le traitement de la LN. Deux essais cliniques de phase III (NCT04181762 et NCT05232864) sont actuellement en cours pour évaluer l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité à long terme du sécukinumab dans le traitement de la LN. En outre, divers médicaments tels que les inhibiteurs du complément eculizumab et pegcetacoplan, le bortézomib, un inhibiteur du protéasome, et le baricitinib, un inhibiteur de Janus kinase, ont également été essayés pour le traitement de la LN.

Le but du traitement LN est de mieux protéger les organes, de réduire le taux de récidive et l'incidence des événements indésirables, et d'améliorer la qualité de vie des patients. De nouveaux produits biologiques ont ouvert de nouvelles voies thérapeutiques et offert plus d'options aux patients LN, en particulier ceux qui ne répondent pas bien au traitement immunosuppresseur traditionnel. Bien que les résultats des essais cliniques en cours montrent que certains agents biologiques n'ont pas d'effet significatif sur la LN, la plupart d'entre eux présentent une bonne activité biologique.

Selon l'expérience antérieure, l'efficacité non significative peut être liée à divers facteurs tels que la conception de l'étude et la taille de l'échantillon, la population incluse, la définition du critère d'évaluation de l'étude, les médicaments de fond utilisés en association et la durée du suivi. Par conséquent, il est toujours nécessaire que les chercheurs cliniques comprennent parfaitement la pathogenèse de la LN, choisissent les méthodes d'évaluation appropriées et formulent un plan de test raisonnable. En conclusion, l'efficacité et les événements indésirables des produits biologiques dans le traitement de la LN doivent encore être explorés plus avant par des essais cliniques à grande échelle et un suivi à long terme.

Référence

Cui W, Tian Y, Huang G, et al. Progrès de la recherche clinique de nouveaux produits biologiques pour le traitement de la néphrite lupique[J]. Clin Exp Med. 2023 juil. 22. doi 10.1007/s10238-023-01143-9. Epub avant impression. PMID : 37481481.