ZBP1-Nécroptose médiée : mécanismes et implications thérapeutiques

Abstrait:La mort cellulaire est un processus physiopathologique fondamental dans les maladies humaines. La découverte de la nécroptose, une forme de nécrose régulée induite par l'activation des récepteurs de mort et la formation de nécrosomes, représente une avancée majeure dans le domaine de la mort cellulaire au cours de la dernière décennie. La protéine de liaison à l'ADN Z (ZBP1) est une protéine induisant l'interféron (IFN), initialement signalée comme un capteur d'ADN double brin (ADNdb), qui induit une réponse inflammatoire innée. Récemment, ZBP1 a été identifié comme un capteur important de la nécroptose lors d’une infection virale. Il relie l’acide nucléique viral et la protéine kinase 3 interagissant avec les récepteurs (RIPK3) via deux domaines et induit la formation d’un nécrosome. Des études récentes ont également rapporté que ZBP1 induit une nécroptose dans les infections non virales et intervient dans la transduction du signal nécrotique par un mécanisme unique. Cette revue met en évidence la découverte de ZBP1 et ses nouvelles découvertes dans la nécroptose et donne un aperçu de son rôle critique dans la diaphonie entre différents types de mort cellulaire, ce qui pourrait représenter une nouvelle option thérapeutique.

cistanche plante augmentant le système immunitaire

Mots clés : ZBP1 ; PANoptose ; pyroptose; apoptose; nécroptose

1. Introduction

La mort cellulaire est un processus physiopathologique fondamental dans diverses maladies. Selon le type de processus de mort, la mort cellulaire peut être divisée en deux grands groupes : la mort cellulaire programmée (PCD), un processus de mort cellulaire précis et génétiquement contrôlé, et la mort cellulaire non PCD, également appelée nécrose. Au cours des dernières décennies, il a été démontré que la PCD joue un rôle important dans le développement de maladies humaines et dans la réponse immunitaire [1]. L'apoptose est la première voie de mort cellulaire programmée identifiée [2,3]. Cette mort cellulaire se produit principalement au cours du processus de développement et de vieillissement, alors qu'elle peut survenir sous divers stimuli pathologiques de la défense immunitaire [4]. Lorsque l'apoptose se produit, elle entraîne un rétrécissement cellulaire, une condensation de la chromatine, la formation d'un apoptosome et une phagocytose [5]. L'exécution de cette voie est considérée comme liée à la famille des protéines Bcl-2 et à la famille des cystéinylaspartiques protéases (Caspase) [6,7].

La nécrose, par opposition à l'apoptose, fait référence à une mort passive lorsque les cellules sont blessées, caractérisée par un gonflement cytoplasmique, une rupture de la membrane et la libération du contenu intracellulaire [8]. La nécroptose est une forme de nécrose régulée contrôlée par les protéines kinases interagissant avec les récepteurs (RIP) (RIPK) [9]. Cependant, il a été constaté que la voie du facteur de nécrose tumorale (TNF), qui induit l'apoptose, peut également médier l'apparition d'une nécroptose dans certaines conditions [10]. De plus, d’autres voies de PCD peuvent également se produire en même temps que la nécroptose (11).

cistanche tubulosa-améliorer le système immunitaire

Cliquez ici pour voir les produits Cistanche Enhance Immunity

【Demandez plus】 E-mail :cindy.xue@wecistanche.com / Whats App : 0086 18599088692 / Wechat : 18599088692

La pyroptose est un nouveau type de PCD découvert ces dernières années, qui est un type de mort cellulaire inflammatoire typique. Cela survient principalement dans les maladies infectieuses [12]. Morphologiquement, la formation de pores membranaires, la rupture de la membrane plasmique et la libération du contenu cellulaire provoquent une forte réponse inflammatoire dans la pyroptose [13]. Les inflammasomes jouent un rôle majeur dans le processus de pyroptose, qui active les membres de la famille des caspases pour favoriser l'activation des cytokines pro-inflammatoires IL et de la protéine fermine gazeuse. Ces dernières années, il a été constaté qu’il existait des interactions entre diverses voies de CPD, et la découverte de facteurs clés susceptibles de réguler largement ces processus constitue un point chaud de la recherche. ZBP1, à savoir la protéine de liaison 1 à l'ADN Z, s'appelait à l'origine DLM-1, qui est le nom du gène qu'elle a initialement identifié. Il s'agit d'une sorte de protéine liée à la tumeur fortement induite par les LFN ou les lipopolysaccharides (LPS), et l'étude suggère que ZBP1 joue un rôle dans la réponse de l'hôte en cas de néoplasie (14). Des études ultérieures ont rapporté que le N-terminal du DLM-1 contient le même domaine de liaison à l'ADN Z (ZBD) que l'enzyme d'édition d'ARN adénosine désaminase agissant sur l'ARN1 (ADAR1), suggérant que le DLM-1 peut agir comme un capteur d’ADN intracellulaire [15]. L'expression de ZBP1 est fortement induite par d'autres IFN et améliore sélectivement l'expression de l'IFN de type I médié par l'ADN et d'autres gènes liés à l'immunité innée (16). En conséquence, il a été désigné comme activateur dépendant de l’ADN des facteurs de régulation de l’IFN (DAI), ce qui suggère que ZBP1 joue un rôle important dans l’activation de la réponse immunitaire innée par l’ADN. Il relie les modèles moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP) et les modèles moléculaires associés aux dommages (DAMP) avec la transduction de signal pro-inflammatoire intracellulaire (17). En termes de nécroptose, les premières études se sont concentrées sur l'infection virale, qui ont démontré que ZBP1, en tant que récepteur de l'ARN viral (ARNv), déclenchait des voies de mort cellulaire principalement via la nécroptose et la réponse inflammatoire (18). De plus, les fonctions importantes de ZBP1 ont également été confirmées dans des maladies humaines, notamment l'infection par le SRAS-CoV-2 [19], le cancer [20] et l'inflammation cutanée [21].

2. ZBP1, le capteur inné

2.1. Structure de ZBP1

ZBP1 contient deux ZBD N-terminaux (Z 1 et Z 2), au moins deux domaines de motifs d'interaction homotypiques RIP (RHIM1 et RHIM2) et un domaine de signal C-terminal (SD) (Figure 1) [22]. Le domaine Z 2 joue un rôle clé dans la détection de l'ADN Z et de l'ARN Z. Des études pertinentes ont démontré que des mutations spécifiques dans cette région bloquent efficacement la reconnaissance de ZBP1 avec l'ARNv ou le Z-NA endogène, inhibant ainsi la mort cellulaire et l'inflammation ultérieures (23). Ce domaine est également la cible de nombreux inhibiteurs de ZBP1, notamment la protéine E3 du virus de la vaccine (VACV) et ADAR1 [24,25]. Le domaine RHIM intervient dans la mort cellulaire. ZBP1 se combine avec la protéine kinase 3 interagissant avec le récepteur (RIPK3) via le domaine RHIM (26). ZBP1 favorise l'autophosphorylation de RIPK3 et induit la phosphorylation du domaine de kinase linéaire mixte (MLKL), l'exécuteur de la nécroptose en aval, pour induire la nécroptose. En présence de RIPK1, une protéine possédant le même domaine RHIM, la liaison de ZBP1 à RIPK3 est inhibée par la compétition RIPK1 (27). La protéine M45 du cytomégalovirus murin (MCMV), qui est une protéine co-purifiée dans le système de défense immunitaire du virus et de l'hôte, porte également un domaine RHIM N-terminal. Il inhibe la nécroptose en simulant l'interaction entre RIPK1 et RIPK3 pour former une structure amyloïde hétérogène (28). Le domaine SD de ZBP1 recrute la kinase de liaison au TANK -1 (TBK1) et le facteur régulateur de l'IFN 3 (IRF3) pour activer la synthèse de l'IFN de type I et d'autres réactions inflammatoires (29). Cependant, l'axe ZBP 1- IRF3 intervient également dans la prolifération des cellules myélomateuses (30).

En tant que capteur de Z-NA, ZBP1 s'appuie principalement sur son domaine Z pour identifier les ligands. Dans la partie médiane de ZBP1, il existe au moins deux domaines RHIM, qui peuvent se lier à d'autres protéines contenant RHIM (telles que RIPK1, RIPK3 et TRIF) et assurer la médiation de la transduction du signal en aval. Ces deux domaines spéciaux peuvent également devenir des cibles pour l'inhibition de ZBP1. Par exemple, la protéine M45 du MCMV peut inhiber la mort cellulaire médiée par ZBP1-avec son domaine RHIM. Bien qu'ADAR1-P150 soit un inhibiteur de ZBP1 par le domaine Z empêchant l'activation de ZBP1, il possède un domaine Z supplémentaire unique, par rapport au sous-type non valide ADAR1-P110. Z 1, Z 2, Z- et Z- sont des domaines de liaison à l'ADN Z. SD : domaine du signal ; KD : domaine Kinase ; ID : domaine intermédiaire ; DD : Domaine de la mort ; TIR : domaine du récepteur Toll/interleukine -1 ; RNR-LIKE : domaine de type ribonucléotide réductase.

Figure 1. Diagramme structurel de ZBP1 et de ses protéines en interaction.

2.2. ZBP1 se lie au Z-NA viral pour médier la réponse inflammatoire et la réponse de défense de l'hôte

La molécule la plus étroitement liée à ZBP1 est sans aucun doute l’IFN. L'expression de ZBP1 est induite par l'IFN et induit également des réponses à l'IFN (31). Cette association avec l'IFN suggère que ZBP1 joue un rôle indispensable dans la réponse inflammatoire et la défense de l'hôte (32). Étant donné que ZBP1 contient du ZBD, des études ont étudié le type d'ADN-Z auquel il se lie et la réponse immunitaire induite (33). Des études préliminaires ont rapporté que l'ADN-B et l'ADN-Z dérivés de sources multiples (ADN synthétique ou ADN d'origine bactérienne, virale ou mammifère) induisent une forte expression de ZBP1 et d'IRF pour médier l'expression de l'IFN et la réponse antivirale (34). La reconnaissance de l'ARN-Z par ZBP1 du virus de la grippe (IAV) a entraîné une nécroptose (35). Ici, ZBP1 a agi comme un capteur inné d’IAV reconnaissant l’ARN-Z dans le complexe de ribonucléoprotéine virale (vRNP) pour induire une nécroptose afin de résister à l’infection virale. ZBP1 a également induit l'interleukine -1 (IL -1) dans l'IAV via le domaine pyrine de la famille des récepteurs de type NOD (NLR) contenant 3 (NLRP3) et des neutrophiles pulmonaires recrutés, entraînant une inflammation (36). D'autres études ont prouvé que les gènes viraux défectueux (DVG) de l'IAV et d'autres orthomyxovirus produisaient de l'ADN-Z, qui étaient détectés par ZBP1, et induisaient la mort cellulaire et des réponses inflammatoires (37). De plus, ZBP1 détecte le Z-NA endogène chez la souris pour induire la mort cellulaire et l'inflammation cutanée, en particulier dans le cas des mutations RIPK1 et Caspase-8 (38). ZBP1 agit comme un récepteur d'ADN cytoplasmique dans de nombreux types d'infections pathogènes, notamment l'infection à Toxoplasma gond ii (39, 40), les champignons (41) et Yersinia pseudotuberculosis (42). Cependant, il reste à confirmer si le Z-NA peut être produit dans ces agents pathogènes et dans d’autres virus pour la détection de ZBP1.

2.3. ZBP1 détecte le Z-NA endogène et induit la mort cellulaire

Pendant longtemps, les études se sont concentrées sur le rôle de ZBP1 dans la détection de l'acide nucléique viral dans la mort cellulaire induite par le virus, mais il reste à explorer si la mort cellulaire médiée par ZBP1- dans les infections non virales peut détecter des ligands endogènes. 43]. Jonathan et coll. ont rapporté la reconnaissance d'acides nucléiques endogènes dans des cellules non infectieuses avec une expression élevée de ZBP1 (44). En outre, l'analyse de réticulation et d'immunoprécipitation améliorées par les ribonucléosides photoactivables (PAR-CLIP) a démontré que ZBP1 se lie à l'ARN plutôt qu'à l'ADN, et que ces acides nucléiques peuvent être dans la conformation Z. Dans cette étude, ZBP1 a été affecté par la Caspase-8 pour induire la mort cellulaire, qui peut être médiée via RIPK3, ce qui était évidemment différent d'une infection virale.

De nouveaux progrès ont été réalisés en 2020 [38]. L'équipe a découvert que la reconnaissance par ZBP1 du Z-NA endogène déclenchait une inflammation et la mort cellulaire chez les souris déficientes en RIPK1-, ce qui entraînait une inflammation cutanée. De plus, ZBP1 peut également détecter des ligands endogènes pour déclencher la mort cellulaire entraînant une colite chez la souris en inhibant la transduction du signal FADD-Caspae -8 (45). ZBP1 se lie à l'ARNdb endogène via le domaine Z, qui est très probablement médié par des rétroéléments endogènes (ERE). Dans les ERE, les SINE B2 et Alu ont le plus grand potentiel pour former des ARNdb (46). Ils ont été spécifiquement exprimés dans l'épiderme et ont formé des ARNdb pour induire la mort cellulaire et une inflammation cutanée chez les souris déficientes en RIPK1- (21). ADAR1 porte un domaine Z, qui peut éditer l'ARNdb produit par ERE, ce qui suggère qu'ADAR1 pourrait jouer un rôle important dans la médiation de la reconnaissance de l'acide nucléique endogène par ZBP1. Ces dernières années, certaines études ont rapporté l'effet régulateur d'ADAR1 sur la mort cellulaire et l'inflammation médiées par ZBP1- et ont identifié ADAR1 comme un régulateur négatif de ZBP1 (47). ADAR1 peut être classé en deux sous-types, P110 et P150. P150 peut être induite par l'IFN et joue un rôle majeur dans la régulation de ZBP1 (Figure 2) [48]. Par rapport au P110, le P150 contient des domaines Z supplémentaires et des signaux de sortie nucléaire (NES), qui déterminent sa capacité à se déplacer dans le cytoplasme et à interagir avec ZBP1. La régulation négative d'ADAR1 sur ZBP1 se produit via l'inhibition de la mort cellulaire dépendante de l'ARN Z et de la ZBP 1- en empêchant l'accumulation de transcrits d'ARNm, qui forment l'ARN Z (49). Cependant, il est directement associé aux interactions du domaine ZBP1 Z, qui entravent la reconnaissance du Z-NA endogène. Chez les souris déficientes en ADAR1-, ZBP1 intervient dans la mort cellulaire dépendante de RIPK3- et dans la réponse à l'IFN pathogène de type I dépendante de MAVS (50). De plus, l'apoptose dépendante de la caspase-8-contribue également à la maladie en cas de déficit en ADAR1, qui est induite par la combinaison constitutive de ZBP1 et RIPK1 (51). La caspase-8 inhibe également la voie inflammatoire du facteur nucléaire kappaB (NF-κB) médiée par le ZBP1-. Des recherches plus approfondies ont suggéré que l'ARNdb Alu endogène pourrait être le ligand reconnu par ZBP1 en cas de déficit en ADAR1 (52). Néanmoins, une étude connexe a également identifié et confirmé une petite molécule, CBL0137, qui favorisait l'utilisation de la conformation de l'ADN-Z par la séquence du génome (51). Par conséquent, CBL0137 génère une grande quantité d'ADN-Z endogène et induit la mort cellulaire dépendante de ZBP1-dans les fibroblastes stromaux tumoraux pendant l'inhibition d'ADAR1.

Avantages du cistanche pour les hommes : renforcer le système immunitaire

ADAR1 et ZBP1 sont induits par l'IFN, mais ADAR1-P150, l'un de ses sous-types, peut inhiber la fonction de ZBP1. ADAR1-P150 atténue la synthèse de l'ARN-Z endogène dans le noyau et inhibe la reconnaissance du Z-NA de ZBP1 en se combinant avec lui dans le cytoplasme. Un médicament à petites molécules CBL0137 favorise la synthèse de l'ADN-Z endogène dans le noyau et joue un rôle important dans l'induction de la voie de signal médiée par ZBP1-. Lorsque ADAR1 est défectueux, ZBP1 provoque principalement deux formes de mort cellulaire : la nécroptose et l'apoptose, qui dépendent de la reconnaissance du domaine Z 2 . La nécroptose est principalement causée par l'activation médiée par ZBP1- de l'axe du signal RIPK3-MLKL, tandis que l'apoptose est causée par la combinaison constitutive de ZBP1 et RIPK1 pour induire l'activation de la Caspase-8. La caspase-8 peut également inhiber les effets de ZBP1 et RIPK3 pour inhiber la nécroptose. De plus, ZBP1 favorise également les réponses IFN de type I en induisant la voie de signalisation antivirale mitochondriale (MAVS).

Figure 2. ADAR1-P150 inhibe la mort cellulaire et l'inflammation programmées médiées par la ZBP1-

3. ZBP1 intervient dans la nécroptose

Dans des études antérieures, la nécrose était considérée comme une forme passive et non régulée de mort cellulaire [3,53,54]. Cependant, ces dernières années, une forme particulière de mort cellulaire programmée, à savoir la nécroptose, a été rapportée [55-58]. Elle se caractérise par une mort nécrotique et est également régulée par des molécules apparentées, notamment RIPK1/3 [59-62]. Ce type de mort cellulaire programmée peut être induit par plusieurs facteurs, notamment le TNF, l'IFN, le LPS, l'ARNdb, les dommages à l'ADN et le stress du réticulum endoplasmique (63,64). La nécroptose est causée par une combinaison de différents ligands avec des récepteurs du domaine de mort de la famille TNF, des récepteurs de reconnaissance de formes et des capteurs de virus via une voie en aval indépendante et unifiée (65-67). La nécroptose induite par le TNF est la voie la plus étudiée et la plus classique, médiée par RIPK1, RIPK3 et MLKL (68-70). Le TNF se lie au récepteur correspondant (TNFR1) et son domaine de mort TRADD se lie et active RIPK1. En l'absence de Caspase -8, FADD est en outre recruté pour former un complexe qui agit sur RIPK3 pour activer la phosphorylation et l'oligomérisation (71–74). Enfin, le nécrosome composé de RIPK3 active la protéine MLKL. MLKL est activé par phosphorylation sur différents sites chez différentes espèces (75–77). Le MLKL humain est phosphorylé en Thr357, Ser358, Ser345 et Ser347, tandis que le MLKL de souris est phosphorylé en Thr349 et Ser352 (78). En tant qu'exécuteur, MLKL change sa conformation après activation via la phosphorylation de RIPK3. Il libère quatre domaines de faisceaux hélicoïdaux, suivis d'une translocation de la matrice cytoplasmique vers la membrane cellulaire, conduisant à une désintégration structurelle de la membrane plasmique (64, 79, 80). Les composants cellulaires divulgués peuvent se lier aux cellules d'origine et environnantes en tant que ligands pour induire davantage la nécroptose. ZBP1 est le régulateur principal de l’une des voies d’induction de la nécroptose, principalement causée par une infection virale (81). Elle est associée à l’induction et à l’exécution de la nécroptose. La plus grande différence entre cette voie et la voie classique réside dans le rôle joué par RIPK1, qui existe souvent en tant que régulateur négatif de la nécroptose dans la voie médiée par ZBP 1- (21, 27, 82). RIPK3 et MLKL assurent la médiation de la transduction du signal aux stades finaux de la nécroptose en intégrant différents signaux pour déterminer l'étendue de la nécrose.

3.1. ZBP1 interagit avec des molécules clés dans la transduction du signal de nécroptose via le domaine RHIM

La transduction du signal de la nécroptose implique quatre protéines portant des domaines RHIM, à savoir ZBP1, RIPK1, RIPK3 et TRIF (83). Le rôle de l'adaptateur induisant l'interféron contenant le domaine TIR (TRIF) est similaire à celui de ZBP1 dans la nécroptose. En tant qu'adaptateur du récepteur Toll-like 3/4 (TLR3/4), il interagit avec RIPK3 pour médier la nécroptose (84). ZBP1 est associé à une autre voie d'initiation, qui induit la nécroptose en combinant le domaine RHIM avec RIPK3. RIPK1 régule également ce processus via le domaine RHIM.

3.1.1. ZBP1 se combine avec RIPK3 lors de la formation du nécrosome

Le nécrosome a été proposé pour la première fois dans la voie typique de la nécroptose induite par le TNF [85]. Il s'agit d'un complexe amyloïde cytoplasmique, principalement composé de RIPK1, RIPK3 et MLKL activés, qui déclenchent la nécroptose [86]. La fonction principale du nécrosome est de favoriser le recrutement et la phosphorylation de RIPK3 et MLKL. Dans la voie du TNF, RIPK1 favorise l'autophosphorylation et l'activation de RIPK3. Pendant la nécroptose médiée par ZBP 1-, ZBP1 induit l'autophosphorylation de RIPK3 (Figure 3). L'interaction entre ZBP1 et RIPK3 est également suffisante pour générer un autre type de nécrosome et activer MLKL. RIPK1 joue le rôle opposé dans cette voie et inhibe la nécroptose. Au cours du développement de la souris, la suppression de RIPK1 induit une nécroptose et une apoptose médiées par ZBP 1-, entraînant la mort périnatale (27, 82, 87). La perte des kératinocytes RIPK1 déclenche une inflammation cutanée et une nécroptose [21]. RIPK1 n'a aucune activité kinase sans induction du TNF et d'autres facteurs. Cependant, il peut se lier à RIPK3 via le domaine RHIM et ne peut pas favoriser la phosphorylation de RIPK3. Dans ce cas, d'autres protéines qui activent la nécroptose, telles que TRIF et ZBP1, ne peuvent pas se lier à RIPK3, ce qui suggère que RIPK1 inhibe la nécroptose médiée par ZBP1-.

cistanche tubulosa-améliorer le système immunitaire

Lorsque des virus ou des Z-NA endogènes s'accumulent, ZBP1 joue un rôle essentiel dans l'induction de la nécroptose. Après que son domaine Z 2 ait détecté Z-NA, ZBP1 peut phosphoryler et activer RIPK3 en se liant directement à celui-ci, ce qui dépend de ses domaines RHIM. Le RIPK3 activé s'oligomérise spontanément pour former des microsomes et induit l'activation et l'oligomérisation de MLKL pour réaliser la nécroptose. Par conséquent, la fonction dépendant de ce domaine est inhibée par d'autres protéines possédant le domaine RHIM, notamment les protéines RIPK1 et M45 du MCMV. De plus, le LPS produit dans d'autres infections pathogènes peut également reconnaître les récepteurs TLR4 sur la membrane cellulaire pour induire l'activation de RIPK3 pour former des microsomes, et la connexion entre ce récepteur et RIPK3 est également réalisée par la protéine à domaine RHIM, TRIF. Une autre voie classique de la nécroptose est médiée par le TNF, qui peut reconnaître des signaux pathogènes plus abondants. Un excès de TNF se lie au TNFR, qui peut se combiner avec FADD et RIPK1 pour former un complexe qui active RIPK3 pour favoriser la formation de nécrosomes.

Figure 3. ZBP1 induit la formation de microsomes dans la nécroptose

3.1.2. Combinaison de ZBP1 et RIPK1

RIPK1 et ZBP1 contiennent tous deux des domaines RHIM, suggérant une interaction directe (88). ZBP1, en tant que protéine RHIM, participe non seulement à la nécroptose mais régule également l'apoptose en utilisant la Caspase-8 comme exécuteur principal en contrôlant la formation d'un complexe appelé TRIFosome (42). TRIFosome est composé de ZBP1, RIPK1, FADD et Caspase-8. Dans le cas de l'induction du LPS, TLR4 recrute RIPK1 via TRIF lié à ZBP1, entraînant l'assemblage de TRIFosome, suivi de l'activation de Caspase-8, entraînant l'apoptose (34). De plus, la formation de ce complexe est également cruciale pour l’activation de l’inflammasome. Dans une autre étude, l’interaction entre ZBP1 et RIPK1 a également activé la voie NF-κB [26], ce qui a conduit à l’activation de l’IFN de type I et d’autres cytokines.

Figure 4. ZBP1 induit une PANoptose suite à une infection par IAV

La PANoptose représente une combinaison de pyroptose, d'apoptose et de nécroptose, médiée par ZBP1 suite à une infection par IAV et à d'autres infections et inflammations virales. Après avoir détecté une grande quantité d'ARN Z IAV, ZBP1 peut se combiner avec RIPK1, RIPK3, Caspase-8, FADD, NLRP3, ASC et Caspase-1 pour former un complexe géant appelé PANoptosome. Parmi ces molécules, RIPK1, RIPK3, FADD et caspase-8 sont liées à l'apoptose. L'activation des molécules induit à terme l'activation de la caspase-8, qui agit sur l'exécuteur Caspase-3/6/7 et conduit à l'apoptose. Alors que RIPK3 est principalement lié à la nécroptose, RIPK1 et FADD sont également considérés comme jouant un rôle positif dans la survenue de la nécroptose. L'activation de RIPK3 active et oligomérise directement MLKL, l'exécuteur de la nécroptose, pour former un canal ionique qui détruit la membrane plasmique. NLRP3, ASC et Caspase-1 sont des molécules clés dans l'apparition de la pyroptose. Ils peuvent former des inflammasomes NLRP3 pour favoriser la génération des exécuteurs finaux de la pyroptose. NLRP3 est chargé de détecter le stimulus correspondant. ASC possède un domaine PYD et un domaine CEAD qui peuvent être recrutés par NLRP3 puis recruter Caspase-1. Caspase-1 clive et active l'exécuteur final, GSDMD. La pyroptose est principalement causée par le domaine N-terminal du GSDMD, qui peut se transférer à la membrane cellulaire et favoriser la formation de pores, conduisant à la libération de cytokines pro-inflammatoires IL-1 et IL-18.

4. Le rôle de ZBP1 dans les maladies humaines

Dans les maladies humaines causées par des virus, telles que la grippe et la variole, les voies de signal médiées par le ZBP1- contrôlent la mort programmée des cellules infectées et les réponses inflammatoires associées [37,102]. En outre, ZBP1 joue également un rôle important dans la régulation de la nécroptose dans d'autres maladies humaines, telles que le cancer et les maladies inflammatoires systémiques (Tableau 1).

Tableau 1. ZBP1 intervient dans la mort cellulaire et l'inflammation dans différentes maladies.

4.1. ZBP1 en tant que capteur de nécroptose induite par IAV

L'IAV est un virus à ARN antisens appartenant à la famille des Orthomyxoviridae, qui provoque des lésions pulmonaires et des maladies associées chez les mammifères infectés (108). Ces dernières années, les études impliquant des maladies humaines causées par ZBP1 se sont concentrées sur la perte pulmonaire causée par une infection par l'IAV. Pendant ce temps, des études impliquant des cellules de souris infectées par l'IAV ont également révélé divers mécanismes en amont et en aval de la nécroptose médiée par ZBP 1- (33). La possibilité de ZBP1 en tant que capteur d’ADN cytoplasmique est proposée depuis longtemps. En 2016, des études pertinentes ont établi que ZBP1 était un capteur congénital de l'IAV et que ZBP1 détectait l'ARN génomique de l'IAV pour activer RIPK3 (26). Au cours de l'infection par l'IAV, le rôle de la détection de ZBP1 était médié par la combinaison de la sous-unité polymérase PB1 et de la nucléoprotéine NP. Dans une étude connexe réalisée en 2017 [35], il a été suggéré que ZBP1 reconnaissait un complexe vRNP, composé d'un génome d'ARN IAV, de plusieurs NP et de PB. L'activation de ZBP1 peut également nécessiter une transduction et une ubiquitination du signal RIG-I. Néanmoins, le domaine Z 2 de ZBP1 joue un rôle clé dans la transduction du signal en se liant directement à Z-NA. Dans l'étude de l'IAV, plusieurs molécules régulent la mort cellulaire induite par ZBP1- de différentes manières, notamment IRF1 [109], Caspase-6 [110] et TRIM34 [111]. Le facteur régulateur de l'IFN (IRF) 1 est une molécule qui régule positivement la transcription de ZBP1. Cependant, dans les cellules de souris infectées par l'IAV, IRF1 seul ne peut pas modifier la mort cellulaire et la réponse inflammatoire provoquées par ZBP1, peut-être parce qu'il ne s'agit que d'un des facteurs affectant l'expression de ZBP1 et que son rôle peut être remplacé par d'autres molécules similaires. La caspase-6 était considérée comme une caspase exécutrice, qui joue un rôle dans l'exécution de l'apoptose (112). Cependant, l'étude a révélé que la Caspase-6 peut favoriser trois principaux types de mort cellulaire programmée dans l'infection par IAV en se liant à RIPK3 et en renforçant la formation du complexe PANoptosis. TRIM34 est membre de la famille des motifs tripartites (TRIM) [113]. De nombreux membres de la famille TRIM présentent une activité ubiquitine ligase E3 (114). Elle est liée à la polyubiquitination de K63 au niveau du résidu K17 de ZBP1, qui favorise la combinaison de ZBP1 et RIPK3. D'un autre point de vue, l'étude de ZBP1 dans l'infection par IAV a révélé le type d'ARN reconnu par ZBP1. Les études ci-dessus ont également indiqué que de courts fragments du gène IAV pourraient être utilisés comme ligands pour la reconnaissance de ZBP1. En conséquence, une étude réalisée en 2020 a rapporté qu'IAV générait de l'ARN Z via son DVG pour ZBP1 (37). Après l'infection par l'IAV, l'ARN génomique est entré dans le noyau de l'hôte pour favoriser l'auto-réplication, en plus de l'activation de la nécroptose dans le noyau, ce qui est différent de la voie classique activée par le TNF se produisant dans le cytoplasme. Les particules « d’interférence défectueuse » (DI) formées par l’emballage DVG transportant des concentrations plus élevées d’ARN DVG peuvent déclencher une phosphorylation rapide de MLKL. L'utilisation de sérum anti-Z-NA peut évidemment colorer le noyau lors de l'infection précédente. Dans ce processus, ZBP1 est recruté du cytoplasme vers le noyau. MLKL, l'exécuteur de la nécroptose, est également situé dans le noyau et intervient dans la rupture de la membrane nucléaire indépendamment de l'apoptose. La libération ultérieure de DAMP nucléaires favorise le recrutement et l’activation des neutrophiles, ce qui aggrave les symptômes de l’infection par l’IAV. Le mécanisme spécifique de la nécroptose induisant l'IAV a également été vérifié dans d'autres familles d'Orthomyxoviridae, démontrant la fonction principale de ZBP1 dans la détection de la nécroptose médiée par Z-NA (38).

4.2. ZBP1-Mort cellulaire inflammatoire dépendante dans l'infection à coronavirus

Le coronavirus a fait l’objet d’une grande attention suite à l’épidémie de 2019 [115,116]. Le coronavirus est un virus à ARN positif simple brin, qui peut être classé en sept types : 2019 nCoV, HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV HKU1, SARS CoV et MERS CoV [117]. Parmi eux, l'infection par le SRAS CoV-2 provoque une inflammation respiratoire chez l'hôte mais également des lésions nerveuses, entraînant diverses complications du système nerveux [118,119]. Cependant, dès 2017, il a été découvert que le coronavirus humain induisait une nécroptose des cellules nerveuses humaines [120]. La souche HCoV-OC43 infecte les souris et induit la mort des cellules nerveuses en grand nombre en fonction de RIPK1/3 et MLKL via nécroptose. L’induction de la mort cellulaire, également présente dans le virus de l’hépatite de la souris (MHV), homologue du coronavirus chez la souris, entraîne même la réaction inflammatoire et la mort cellulaire avec la PANoptose comme noyau (98). Cela démontre également que le concept de PANoptose est largement applicable à l’étude de l’infection virale. Les souris transgéniques (K18-hACE2) exprimant l'enzyme de conversion de l'angiotensine humaine 2 sous le promoteur de la cytokératine 18 sont largement utilisées pour étudier la pathogenèse de l'infection par le SRAS CoV-2 (121). La lignée de culture de cellules neurales de K18-hACE2 et le cerveau après l'infection par le SRAS CoV-2 ont montré une régulation positive des gènes liés à l'inflammation. De plus, les niveaux de protéines et d'ARNm de ZBP1 et pMLKL ont également augmenté 1 à 3 jours après l'infection, ce qui a directement démontré que ZBP1 induite par le SRAS CoV-2 médie l'apparition de la nécroptose (122). La thérapie IFN pour le SRAS CoV-2 a une valeur limitée et même des effets négatifs [19]. La raison principale est que le traitement par IFN exogène a amélioré la PANoptose et la tempête de cytokines médiées par la ZBP1- pendant l'infection par le coronavirus, entraînant des lésions pulmonaires et même la mort d'individus. Cette étude a également révélé que l'expression élevée de ZBP1 et d'IFN se produisait souvent chez des patients gravement malades atteints de COVID-19, ce qui suggère que ces molécules jouent un rôle négatif dans le traitement de la maladie. Cela fournit également une stratégie de thérapie combinée en bloquant ZBP1 pendant le traitement par IFN. Des molécules spécifiques régulent la détection par ZBP1 de la nécroptose médiée par Z-NA dans le coronavirus, qui peut être attribuée à la co-évolution du virus et du système de défense immunitaire de l'hôte. La protéine non structurale 13 (Nsp13) existante dans le SRAS CoV présente cette fonction. Nsp13 est une hélicase et porte un domaine RHIM potentiel (123). Il peut inhiber la mort cellulaire médiée par ZBP1- en empêchant la formation d'ARN-Z et en inhibant l'interaction entre ZBP1 et RIPK3. Au total, la mort cellulaire et la réponse inflammatoire dépendantes du ZBP1-ont une signification positive ou négative dans les maladies causées par une infection à coronavirus. L'étude de la PANoptose médiée par ZBP1- peut fournir un soutien théorique important pour la rémission et le traitement du SRAS.

cistanche tubulosa-améliorer le système immunitaire

4.3. Le virus de la vaccine inhibe la nécroptose médiée par la ZBP1-

Le VACV est un poxvirus, qui est un virus à ADN double brin (124). Il est étroitement lié aux virus de la variole et de la variole en termes d'immunité et peut être utilisé comme vaccin contre la variole. Le VACV présente une fuite immunitaire, médiée par près d'un tiers de ses gènes. L’un des principaux gènes d’évasion, E3L, code pour la protéine E3. E3 possède un domaine de liaison à l'ARN double brin (ARNdb) -- au niveau du C-terminal et un domaine de liaison à l'acide nucléique Z au niveau du N-terminal (125). Il a été démontré que le domaine C-terminal inhibe l'activation induite par l'IFN des enzymes antivirales dépendantes de l'ARNdb. Le domaine Z N-terminal est lié à la nécroptose médiée par ZBP 1- [24]. Dans cette étude, des VACV de type WT et des VACV-E3L ∆ 83N avec domaine Z supprimé de E3 ont été utilisés pour infecter des cellules L929 de souris traitées à l'IFN afin d'explorer le rôle et le mécanisme du N-terminal E3, qui a démontré son rôle dans l'inhibition de Activité IFN. Les cellules infectées par le virus déficient en E3-ont présenté une nécroptose dépendante de RIPK3-, tandis que le domaine Z E3 N-terminal était en compétition avec ZBP1 pour empêcher l'activation dépendante de ZBP1-de RIPK3 dans les cellules infectées par le VACV. . De plus, le VACV n'a inhibé que la nécroptose médiée par ZBP 1-, mais pas la nécroptose médiée par RIPK 1- dans la voie induite par le TNF. Concernant l’inhibition de la nécroptose, d’autres stratégies ont également été découvertes chez les poxvirus [126]. La protéine virale MLKL dérivée de BeAn 58 058 et du poxvirus Cotia a bloqué l'activation de MLKL et la nécroptose dans les cellules en isolant RIPK3. L'étude du VACV, ou du poxvirus entier, revêt une grande importance dans le dépistage des inhibiteurs de la nécroptose.

4.4. Le stress thermique active ZBP1 via un mécanisme indépendant de Z-NA lors d'un coup de chaleur

Le coup de chaleur est une maladie associée à une température corporelle élevée et à des troubles métaboliques principalement causés par le stress thermique [127]. Dans les cas graves, des réactions inflammatoires systémiques et une défaillance de plusieurs organes peuvent survenir, entraînant la mort. Ici, nous discutons spécifiquement du rôle de ZBP1 dans cette maladie car la dernière étude connexe en 2022 [104] a rapporté un mécanisme unique de nécroptose. L'étude a d'abord démontré que le stress thermique induit la mort cellulaire ainsi que d'autres réactions inflammatoires via l'activation dépendante de RIPK3-de MLKL et de Caspase-8 chez la souris et les cellules L929, entraînant des manifestations pathologiques de coup de chaleur. Dans les cellules défectueuses en ZBP1-mais non déficientes en autres protéines interagissant avec RIPK3, les signes associés à toutes sortes de mort cellulaire induite par le stress thermique ont disparu, comme la phosphorylation de RIPK3 et MLKL, qui était différente du stress thermique dans les cellules normales. . Ainsi, ZBP1 est une molécule clé associée à la mort cellulaire médiée par RIPK3- en cas de stress thermique. Dans les lignées cellulaires humaines HT-29 exprimant RIPK3 et RIPK1 mais pas ZBP1, le stress thermique n'a pas induit la mort cellulaire. Cependant, l'application de ZBP1 humaine exogène a augmenté sa sensibilité à la mort cellulaire induite par le stress thermique, ce qui démontre en outre que la ZBP1 joue un rôle clé dans la mort cellulaire induite par le stress thermique. Le facteur de transcription du choc thermique 1 (HSF1), en tant que molécule régulatrice du stress thermique, s'est avéré être un facteur clé dans la promotion de l'expression de ZBP1 en cas de stress thermique (128). Notamment, l’augmentation de l’expression de ZBP1 à elle seule n’est pas suffisante pour provoquer la mort cellulaire. En cas de stress thermique, l'activation de ZBP1 s'est produite via un mécanisme indépendant de Z-NA, qui peut être lié à sa dépendance à l'égard du domaine RHIM pour l'agrégation. Cette étude donne sans aucun doute un aperçu du rôle de ZBP1. L'activation de ZBP1 et l'induction de la mort cellulaire ne nécessitent pas nécessairement la détection d'agents pathogènes ou de Z-NA endogène. Certes, ce mécanisme unique nécessite une étude plus approfondie. Parmi diverses infections pathogènes, une forte fièvre est également un symptôme courant, dans lequel le stress thermique peut éliminer les agents pathogènes en activant ZBP1 pour favoriser la mort cellulaire. Cependant, un stress thermique excessif affecte également l’organisme.

4.5. Autres maladies 

ZBP1, en tant que molécule régulatrice clé de la mort cellulaire et de l’inflammation, joue un rôle dans de nombreuses maladies humaines en plus de celles mentionnées ci-dessus. L’infection par le cytomégalovirus humain (HCMV) provoque des maladies viscérales. ZBP1-a induit la transcription d'IRF3 et l'expression d'IFN. La surexpression de ZBP1 inhibe la réplication du HCMV (105). Dans l'inflammation chronique des voies respiratoires causée par le tabagisme, ZBP1 induit une inflammation en se liant à l'ADN mitochondrial endommagé (ADNmt) libéré dans le cytoplasme sous le stress oxydatif (29). Une autre maladie humaine importante liée au ZBP1 est le cancer. ZBP1 joue un rôle clé à différents stades des tumeurs et pourrait constituer une cible thérapeutique [129]. Au cours du développement de tumeurs solides, une nécroptose peut survenir dans la région centrale, appelée nécroptose tumorale, pouvant provoquer des métastases tumorales (130). Des études basées sur des modèles de cancer du sein MVT -1 ont démontré que ZBP1, plutôt que RIPK1, médie la nécroptose tumorale (20). La forte expression de ZBP1 et RIPK3 dans la nécroptose a également été vérifiée dans d'autres types de tumeurs solides. De plus, la nécroptose tumorale est très probablement causée par une privation de glucose (GD) et peut être médiée par l'ADNmt, qui est libéré par le stress sous la régulation de la GD et reconnu par le domaine Z de la ZBP. L'efficacité antitumorale de la radiothérapie peut être liée à la relation entre la nécroptose médiée par ZBP1- et la voie du stimulateur des gènes de l'interféron (STING) dans les tumeurs (106). Les effets inhibiteurs de la radiothérapie sur la croissance tumorale dans la lignée cellulaire d'adénocarcinome du côlon de souris MC38 et la lignée cellulaire de mélanome de souris B16-SEY sont directement liés à l'expression de MLKL dans les cellules tumorales, via le signal de nécroptose médié par ZBP1-. transduction. De plus, pendant la radiothérapie, la nécroptose ZBP1-MLKL favorise l'activation de STING et la réponse IFN de type I dans les cellules tumorales accumulant de l'ADNmt cytoplasmique. La nécroptose médiée par ZBP1- peut être améliorée via l'ablation du gène Caspase-8 dans les cellules tumorales pour améliorer les effets de la radiothérapie. La fisétine est un flavonoïde naturel couramment utilisé pour inhiber le développement du cancer. Il a favorisé la mort des lignées cellulaires du cancer de l'ovaire humain via la nécroptose médiée par ZBP 1- et d'autres mécanismes (107). Cependant, le mécanisme de la mort cellulaire induite par la fisétine et son application nécessitent des recherches plus approfondies. La mort cellulaire médiée par le ZBP1- et d'autres voies de signal intracellulaire se produisent également dans les maladies neurodégénératives, diverses inflammations, les infections fongiques, bactériennes et à T. gond ii, ainsi que d'autres pathologies. Toutes sortes de maladies sont liées à la nécroptose, ce qui suggère la nécessité d’identifier son mécanisme dans différentes pathologies.

5. Réglementation ZBP1 et perspectives

Lors de la régulation de ZBP1, des études récentes ont identifié plusieurs molécules importantes qui pourraient affecter la fonction de ZBP1 sous différents aspects. Au niveau de la transcription, IRF1 et HSF1 régulent ZBP1 et favorisent ainsi l'expression de ZBP1. TRF3-Thr-AGT diminue ZBP1. IRF1 est un membre de la famille des facteurs de transcription IRF et a été identifié pour la première fois comme l'activateur de transcription de l'IFN et du gène stimulé par l'IFN (ISG) (131). Dans les cellules déficientes en IRF1 infectées par l'IAV, le niveau d'expression de ZBP1 a été régulé négativement, ce qui a également été confirmé dans diverses cellules et dans différentes conditions de stimulation (109). L'effet régulateur de HSF1 sur ZBP1 est le même que celui décrit précédemment (104). Il y avait un site de liaison HSF1 dans la région promotrice de ZBP1, et la suppression de ce site ou de HSF1 a inhibé l'augmentation de l'expression de ZBP1 induite par le stress thermique. L'ARN de transfert endogène (ARNt) est une sorte d'ARN non codant, et son petit ARN dérivé (ARNt) est lié à de nombreuses maladies (132,133). Il a été prouvé que le TRF3-Thr-AGT dépisté était étroitement lié au développement de la pancréatite aiguë (PA). La bioinformatique prédit que TRF3-Thr-AGT peut se lier aux 30 régions non traduites (30 UTR) de ZBP1. L'expérience a également prouvé que l'inhibition de la surexpression de TRF3-Thr-AGT lors de la mort cellulaire dans le modèle AP pouvait être éliminée en régulant positivement ZBP1 (134). Cela suggère que le tRF3-Thr-AGT inhibe la mort cellulaire et l'inflammation en inactivant la voie ZBP1/NLRP3. La caspase-6, TRIM34, Pyrin, AIM2 et ABT-737 favorisent la mort cellulaire via une interaction améliorée entre ZBP1 et RIPK3. En revanche, MCMV M45 [135], IE3 [136], VZV ORF20 [137], VACV E3 [24,103,138], le virus de l'herpès simplex de type 1 (HSV1), ICP6 [139,140] et RIPK1 [21,141,142] portent principalement des domaines RHIM, qui combiner avec ZBP1 et RIPK3. Sous infection par IAV, la Caspase-6 peut se combiner avec RIPK3 pour renforcer la formation de PANoptosome, et les grands et petits agrégats de Caspase-6 sont essentiels à la liaison de RIPK3 à ZBP1 (110). L'association entre TRIM34 et ZBP1 favorise le recrutement de RIPK3 par ZBP1, et TRIM34 médie la polyubiquitination liée à K63- de ZBP1 au niveau du résidu K17 (111). Absent dans le mélanome 2 (AIM2), un membre de la famille des protéines des domaines Pyrine et HIN, qui peut reconnaître l'ADN double brin pour former un inflammasome. Dans l'infection par HSV1 et F. novi cida, AIM2, Pyrin et ZBP1 avec ASC, Caspase-1, Caspase-8, RIPK3, RIPK1 et FADD forment un grand complexe multiprotéique appelé AIM2 PANoptosome, qui pilote la PANoptose (96). ABT-737 est un médicament mimétique d'homologie Bcl-2 3-. Dans les cellules cancéreuses de la vessie, ABT-737 induit une nécrose cellulaire lorsque ZBP1 ou RIPK3 sont inhibés, ce qui est obtenu en régulant positivement l'interaction entre ZBP1 et RIPK3 (143). Les molécules capables d'inhiber l'interaction de ZBP1 et RIPK3 existent principalement dans les virus et possèdent des domaines RHIM, ce qui peut être le résultat de la co-évolution du virus et de la défense immunitaire de l'hôte (144). De plus, RIPK1, en tant que molécule induisant la nécroptose dans la plupart des cas, peut se combiner de manière compétitive avec RIPK3 en cours de développement et avec la nécroptose endogène médiée par Z-NA pour jouer un rôle inhibiteur. Plusieurs molécules régulent également indirectement ZBP1. PUMA peut être induit par la nécroptose et active la sensation ZBP1 en favorisant la libération d'ADNmt (145). Le nonylphénol (NP) réduit le degré de méthylation du promoteur ZBP1 et favorise l'expression de ZBP1 en inhibant la liaison des régions promotrices lncRNA PVT1, EZH2, DNMT1 et ZBP1 (146). CBL0137 active la nécroptose médiée par ZBP 1- en favorisant la synthèse de l'ADN Z. La découverte de molécules régulatrices supplémentaires dans différentes maladies liées à ZBP1 et aux agents pathogènes identifiés constitue également une stratégie de recherche fondamentale (47). Cependant, les inhibiteurs chimiques qui affectent directement ZBP1 ne sont actuellement pas disponibles.

6. Conclusions

Les études portant sur ZBP1 proviennent de ses domaines Z et RHIM, qui interagissent avec d'autres molécules en amont ou en aval lors de la transmission du signal. Actuellement, des études suggèrent que ZBP1 reconnaît Z-NA, via son deuxième domaine Z au niveau du N-terminal. De plus, la nécroptose est la voie médiée par la ZBP1-la plus étudiée. Bien que la nécroptose médiée par ZBP1-ne soit pas la voie la plus classique, la nécroptose induite par ZBP1-via l'axe RIPK3-MLKL a été établie dans diverses maladies humaines, indiquant que ZBP1 pourrait être un cible thérapeutique potentielle. L'analyse du rôle classique de ZBP1 dans l'infection virale est également liée à son rôle initial de capteur viral. Dans les études IAV, l'ARNv médié par DVG a généré du RNP et a été identifié par ZBP1. De plus, les acides nucléiques endogènes ont été reconnus par ZBP1. L'ADNmt [29] et l'ARNdb [38] de l'ERE peuvent provoquer diverses inflammations chroniques via les mécanismes de défense immunitaire médiés par le ZBP1-. À l’avenir, le rôle de ZBP1 dans différentes infections virales devra être exploré afin de déterminer la séquence génomique qui produit Z-NA. ZBP1 intervient dans d'autres voies de mort cellulaire, telles que l'apoptose, la pyroptose et la PANoptose, qui intègre les deux premières et la nécroptose. C'est également un axe de recherche actuel et futur, notamment sur l'infection par le SRAS-CoV-2 et le contrôle des tumeurs. Il vaut la peine d’explorer le mécanisme de ZBP1 dans différentes maladies. En termes de régulation de ZBP1, les études existantes ont montré que de nombreuses molécules peuvent affecter la fonction de ZBP1 au niveau transcriptionnel, son interaction avec sa protéine et indirectement. Il est très important de continuer à rechercher des molécules plus apparentées dans ces domaines et d’explorer des molécules susceptibles d’affecter l’action de ZBP1 par d’autres moyens. De plus, il existe actuellement un manque de petites substances moléculaires pouvant être synthétisées in vitro et affecter directement la fonction de mort cellulaire médiée par la ZBP 1- dans des domaines pertinents, ce que nous rechercherons activement à l'avenir.

Les références

1. Nirmala, JG ; Lopus, M. Mécanismes de mort cellulaire chez les eucaryotes. Biol cellulaire. Toxicol. 2020, 36, 145-164. [Référence croisée] [PubMed]

2. Kerr, JFR; Wyllie, AH ; Currie, AR Apoptose : un phénomène biologique fondamental avec de vastes implications dans la cinétique tissulaire. Frère. J. Cancer 1972, 26, 239-257. [Référence croisée] [PubMed]

3. Majno, G. ; Joris, I. Apoptose, oncose et nécrose. Un aperçu de la mort cellulaire. Suis. J. Pathol. 1995, 146, 3-15. [Pub Med]

4. Elmore, S. Apoptose : un examen de la mort cellulaire programmée. Toxicol. Pathol. 2007, 35, 495-516. [CrossRef] 5. Sen, S. Mort cellulaire programmée : concept, mécanisme et contrôle. Biol. Le révérend Camb. Philos. Soc. 1992, 67, 287-319. [Référence croisée]

6. Ashkénaze, A. ; Fairbrother, WJ; Leverson, JD; Souers, AJ Des découvertes fondamentales de l'apoptose aux inhibiteurs sélectifs avancés de la famille BCL-2. Nat. Rév. 2017, 16, 273-284. [Référence croisée]

7. Fan, T.-J. ; Han, L.-H. ; Cong, RS ; Liang, J. Protéases de la famille Caspase et apoptose. Acta Biochim. Et Biophys. Péché. 2005, 37, 719-727. [Référence croisée]

8. Farber, E. Mort cellulaire programmée : nécrose contre apoptose. Mod. Pathol. 1994, 7, 605-609.

9. Galluzzi, L. ; Kroemer, G. Necroptosis : Une voie spécialisée de nécrose programmée. Cellule 2008, 135, 1161-1163. [Référence croisée]

10. Frank, D. ; Vince, JE Pyroptose versus nécroptose : similitudes, différences et diaphonie. La mort cellulaire diffère. 2019, 26, 99-114. [Référence croisée]

11. Malireddi, RKS; Gurung, P. ; Kesavardhana, S. ; Samir, P. ; Burton, A. ; Mummareddy, H. ; Vogel, P. ; Pelletier, S. ; Burgula, S. ; Kanneganti, T.-D. L'amorçage immunitaire inné en l'absence de TAK1 entraîne une pyroptose, une apoptose, une nécroptose et une maladie inflammatoire indépendantes de l'activité de la kinase RIPK1. J. Exp. Méd. 2020, 217, jem.20191644. [Référence croisée] [PubMed]

12. McKenzie, BA; Dixit, VM; Power, C. Mort des cellules ardentes : pyroptose dans le système nerveux central. Tendances Neurosci. 2020, 43, 55-73. [Référence croisée] [PubMed]

13. Shi, J. ; Gao, W. ; Shao, F. Pyroptose : Mort cellulaire nécrotique programmée médiée par la gasdermine. Tendances Biochimie. Sci. 2017, 42, 245-254. [Référence croisée]

14. Fu, Y. ; Comella, N. ; Tognazzi, K. ; Brun, LF ; Dvorák, HF ; Kocher, O. Clonage de DLM-1, un nouveau gène régulé positivement dans les macrophages activés, en utilisant l'affichage différentiel d'ARN. Gène 1999, 240, 157-163. [Référence croisée] [PubMed]

15. Schwartz, T. ; Behlke, J. ; Lowenhaupt, K. ; Heinemann, U. ; Rich, A. La structure du complexe DLM-1-Z-DNA révèle une famille conservée de protéines de liaison à l'ADN-Z. Nat. Structure. Biol. 2001, 8, 761-765. [Référence croisée]

16. Takaoka, A. ; Wang, Z. ; Choi, MK; Yanai, H. ; Negishi, H. ; Interdire, T. ; Lu, Y. ; Miyagishi, M. ; Kodama, T. ; Honda, K. ; et coll. DAI (DLM-1/ZBP1) est un capteur d'ADN cytosolique et un activateur de la réponse immunitaire innée. Nature 2007, 448, 501-505. [Référence croisée] [PubMed]

17. Homme, SM ; Karki, R. ; Kanneganti, T.-D. Mécanismes moléculaires et fonctions de la pyroptose, des caspases inflammatoires et des inflammasomes dans les maladies infectieuses. Immunol. Rév.2017, 277, 61-75. [Référence croisée]

18. Upton, JW; Kaiser, WJ; Mocarski, ES DAI/ZBP1/DLM-1 se complexe avec RIP3 pour médier la nécrose programmée induite par un virus qui est ciblée par le cytomégalovirus murin vIRA. Microbe hôte cellulaire 2012, 11, 290-297. [Référence croisée]

19. Karki, R. ; Lee, S. ; Centre commercial, R. ; Pandian, N. ; Wang, Y. ; Sharma, BR; Malireddi, RS; Yang, D. ; Trifković, S. ; Steele, JA; et coll. La mort cellulaire inflammatoire dépendante du ZBP1-, l'apoptose et la tempête de cytokines perturbent l'efficacité thérapeutique de l'IFN pendant l'infection à coronavirus. Sci. Immunol. 2022, 7, eabo6294. [Référence croisée]

20. Baïk, JY ; Liu, Z. ; Jiao, D. ; Kwon, H.-J.; Yan, J. ; Kadigamuwa, C. ; Choé, M. ; Lac, R. ; Kruhlak, M. ; Tandon, M. ; et coll. ZBP1 et non RIPK1 intervient dans la nécroptose tumorale dans le cancer du sein. Nat. Commun. 2021, 12, 2666. [CrossRef]

21. Dévos, M. ; Tanghe, G. ; Gilbert, B. ; Dierick, E. ; Verheirstraeten, M. ; Nemegeer, J. ; de Reuver, R. ; Lefebvre, S. ; De Munck, J. ; Rehwinkel, J. ; et coll. La détection des acides nucléiques endogènes par ZBP1 induit une nécroptose des kératinocytes et une inflammation cutanée. J. Exp. Méd. 2020, 217, e20191913. [Référence croisée] [PubMed]

22. Jin, Q. ; Li, T. ; Lui, X. ; Jia, H. ; Chen, G. ; Zeng, S. ; Croc, Y. ; Jing, Z. ; Yang, X. Caractéristiques structurelles moléculaires et fonctions de l'activateur dépendant de l'ADN de souris des facteurs régulateurs de l'interféron. Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi 2015, 31, 1606-1610. [Pub Med]

23. Kesavardhana, S. ; Malireddi, RKS; Burton, AR; Porter, SN ; Vogel, P. ; Pruett-Miller, SM; Kanneganti, T.-D. Le domaine Z 2 de ZBP1 est un interrupteur moléculaire régulant la PANoptose induite par la grippe et la létalité périnatale au cours du développement. J. Biol. Chimique. 2020, 295, 8325-8330. [Référence croisée] [PubMed]

24. Koehler, H. ; Cotsmire, S. ; Langland, J. ; Kibler, KV ; Kalman, D. ; Upton, JW; Mocarski, ES; Jacobs, BL Inhibition de la nécroptose dépendante du DAI par le domaine de liaison à l'ADN Z de la protéine d'évasion immunitaire innée du virus de la vaccine, E3. Proc. Natl. Acad. Sci. États-Unis 2017, 114, 11506-11511. [Référence croisée] [PubMed]

25. Karki, R. ; Sundaram, B. ; Sharma, BR; Lee, S. ; Malireddi, RKS; Nguyen, LN ; Christgen, S. ; Zheng, M. ; Wang, Y. ; Samir, P. ; et coll. ADAR1 restreint la réponse immunitaire médiée par ZBP 1- et la PANoptose pour favoriser la tumorigenèse. Cell Rep.2021, 37, 109858. [CrossRef] [PubMed]

26. Kuriakose, T. ; Homme, SM ; Subbarao Malireddi, RK ; Karki, R. ; Kesavardhana, S. ; Lieu, DE ; Neale, G. ; Vogel, P. ; Kanneganti, T.-D. ZBP1/DAI est un capteur inné du virus de la grippe déclenchant l'inflammasome NLRP3 et les voies de mort cellulaire programmée. Sci. Immunol. 2016, 1, aag2045. [Référence croisée] [PubMed]

27. Ingram, JP; Thapa, RJ; Fisher, A. ; Tummers, B. ; Zhang, T. ; Yin, C. ; Rodriguez, DA; Guo, H. ; Voie, R. ; Williams, R. ; et coll. ZBP1/DAI entraîne la mort cellulaire médiée par RIPK3- induite par les IFN en l'absence de RIPK1. J. Immunol. 2019, 203, 1348-1355. [Référence croisée]

28. Pham, CL; Shanmugam, N. ; Étrange, M. ; O'Carroll, A. ; Brun, JW ; Sierecki, E. ; Gambin, Y. ; Stein, M. ; Sunde, M. Viral M45 et les protéines associées à la nécroptose forment des assemblages amyloïdes hétéromères. Représentant EMBO 2019, 20, e46518. [Référence croisée]

29. Szczesny, B. ; Marchetti, M. ; Ahmad, A. ; Montalbano, M. ; Brunyánszki, A. ; Bibli, SI ; Papapetropoulos, A. ; Szabo, C. Les dommages à l'ADN mitochondrial et l'activation ultérieure de la protéine 1 de liaison à l'ADN Z relient le stress oxydatif à l'inflammation des cellules épithéliales. Sci. Rapport 2018, 8, 914. [CrossRef]

30. Ponnusamy, K. ; Tzioni, MM; Bégum, M. ; Robinson, MOI ; Caputo, VS ; Katsarou, A. ; Trasanidis, N. ; Xiao, X. ; Kostopoulos, IV; Iskander, D. ; et coll. L'axe capteur inné ZBP1-IRF3 régule la prolifération cellulaire dans le myélome multiple. Hématologique 2021, 107, 721-732. [Référence croisée]

31. Takaoka, A. ; Shinohara, S. Capteurs d'ADN dans le système immunitaire inné. Uirusu 2008, 58, 37-46. [Référence croisée] [PubMed]

32. Hao, Y. ; Yang, B. ; Yang, J. ; Shi, X. ; Yang, X. ; Zhang, D. ; Zhao, D. ; Yan, W. ; Chen, L. ; Zheng, H. ; et coll. ZBP1 : un puissant capteur immunitaire inné et une épée à double tranchant dans l’immunité de l’hôte. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 10224. [CrossRef] [PubMed]

33. Thapa, RJ; Ingram, JP; Ragan, Ko; Nogusa, S. ; Boyd, DF; Benitez, AA; Sridharan, H. ; Kosoff, R. ; Shubina, M. ; Landsteiner, VJ ; et coll. DAI détecte l'ARN génomique du virus de la grippe A et active la mort cellulaire dépendante de RIPK3-. Microbe hôte cellulaire 2016, 20, 674-681. [Référence croisée] [PubMed]

34. Kaiser, WJ; Upton, JW; Mocarski, ES Interaction homotypique des protéines interagissant avec les récepteurs Contrôle dépendant du motif de l'activation de NF-κB via l'activateur dépendant de l'ADN des facteurs de régulation de l'IFN1. J. Immunol. 2008, 181, 6427-6434. [Référence croisée] [PubMed]

35. Kesavardhana, S. ; Kuriakose, T. ; Guy, CS ; Samir, P. ; Malireddi, RKS; Mishra, A. ; Kanneganti, T.-D. L'ubiquitination ZBP1/DAI et la détection des vRNP de la grippe activent la mort cellulaire programmée. J. Exp. Méd. 2017, 214, 2217-2229. [Référence croisée] [PubMed]

36. Momota, M. ; Lelliott, P. ; Kubo, A. ; Kusakabe, T. ; Kobiyama, K. ; Kuroda, E. ; Imai, Y. ; Akira, S. ; Cobán, C. ; Ishii, KJ ZBP1 régit l'inflammation de l'IL -1 et des neutrophiles indépendante de l'inflammasome qui joue un double rôle dans l'immunité contre le virus de la grippe. Int. Immunol. 2019, 32, 203-212. [Référence croisée] [PubMed]

37. Zhang, T. ; Yin, C. ; Boyd, DF; Quarato, G. ; Ingram, JP; Shubina, M. ; Ragan, Ko; Ishizuka, T. ; Crawford, JC ; Tummers, B. ; et coll. Les ARN-Z du virus de la grippe induisent une nécroptose médiée par la ZBP1-. Cellule 2020, 180, 1115-1129.e13. [Référence croisée]

38. Jiao, H. ; Wachsmuth, L. ; Kumari, S. ; Schwarzer, R. ; Lin, J. ; Eren, RO ; Fisher, A. ; Voie, R. ; Jeune, GR ; Kassiotis, G. ; et coll. La détection de l'acide nucléique Z déclenche une nécroptose et une inflammation dépendantes de la ZBP1-. Nature 2020, 580, 391-395. [Référence croisée]

39. Pittman, KJ; Cervantès, PW ; Knoll, LJ Z-DNA Binding Protein médie le contrôle de l'hôte de l'infection à Toxoplasma gond ii. Infecter. Immunisé. 2016, 84, 3063-3070. [Référence croisée]

40. Cervantes, PW ; Gênes, DMO ; Florès, BJE ; Knoll, LJ RIPK3 facilite la résistance de l'hôte à l'infection orale à Toxoplasma gondii. Infecter. Immunisé. 2021, 89, e00021-21. [Référence croisée]

41. Banoth, B. ; Tuladhar, S. ; Karki, R. ; Sharma, BR; Briard, B. ; Kesavardhana, S. ; Burton, A. ; Kanneganti, T.-D. ZBP1 favorise l'activation de l'inflammasome induite par les champignons ainsi que la pyroptose, l'apoptose et la nécroptose (PANoptose). J. Biol. Chimique. 2020, 295, 18276-18283. [Référence croisée]

42. Muendlein, HI; Connolly, WM ; Magri, Z. ; Smirnova, moi; Ilyukha, V. ; Gautam, A. ; Degterev, A. ; Poltorak, A. ZBP1 favorise la mort cellulaire induite par le LPS et la libération d'IL-1 via des interactions médiées par RHIM avec RIPK1. Nat. Commun. 2021, 12, 86. [Référence croisée] [PubMed]

43. Shubina, M. ; Tummers, B. ; Boyd, DF; Zhang, T. ; Yin, C. ; Gautam, A. ; Guo, X.-ZJ; Rodriguez, DA; Kaiser, WJ; Vogel, P. ; et coll. La nécroptose restreint le virus de la grippe A en tant que mécanisme autonome de mort cellulaire. J. Exp. Méd. 2020, 217, e20191259. [Référence croisée] [PubMed]

44. Maelfait, J. ; Liverpool, L. ; Bridgeman, A. ; Ragan, Ko; Upton, JW; Rehwinkel, J. La détection de l'ARN viral et endogène par ZBP1/DAI induit une nécroptose. EMBO J. 2017, 36, 2529-2543. [Référence croisée] [PubMed]

45. Schwarzer, R. ; Jiao, H. ; Wachsmuth, L. ; Tresch, A. ; Pasparakis, M. FADD et Caspase-8 régulent l'homéostasie et l'inflammation intestinales en contrôlant la mort médiée par MLKL et GSDMD des cellules épithéliales intestinales. Immunité 2020, 52, 978-993.e6. [Référence croisée]

46. ​​Herbert, A. Z-ADN et Z-ARN dans les maladies humaines. Commun. Biol. 2019, 2, 7. [CrossRef] [PubMed]

47. Zhang, T. ; Yin, C. ; Fedorov, A. ; Qiao, L. ; Bao, H. ; Beknazarov, N. ; Wang, S. ; Gautam, A. ; Williams, RM; Crawford, JC ; et coll. ADAR1 masque la promesse immunothérapeutique du cancer de la nécroptose induite par ZBP1-. Nature 2022, 606, 594-602. [Référence croisée] [PubMed]

48. Ng, Saskatchewan ; Weissbach, R. ; Ronson, GE ; Scadden, ADJ Les protéines qui contiennent un domaine fonctionnel de liaison à l'ADN Z se localisent dans les granules de stress cytoplasmiques. Acides nucléiques Res. 2013, 41, 9786-9799. [Référence croisée]

49. Jiao, H. ; Wachsmuth, L. ; Loup, S. ; Lohmann, J. ; Nagata, M. ; Kaya, GG; Oikonomou, N. ; Kondylis, V. ; Rogg, M. ; Diebold, M. ; et coll. ADAR1 évite l’induction mortelle d’interféron de type I par ZBP1. Nature 2022, 607, 776-783. [Référence croisée]

50. Hubbard, Nord-Ouest ; Ames, JM; Maurano, M. ; Chu, LH ; Somfleth, Kentucky ; Gokhale, Nouvelle-Écosse; Werner, M. ; Snyder, JM; Lichauco, K. ; Savan, R. ; et coll. La mutation ADAR1 provoque une immunopathologie dépendante de ZBP1-. Nature 2022, 607, 769-775. [Référence croisée]

51. de Reuver, R. ; Verdonck, S. ; Dierick, E. ; Nemegeer, J. ; Hessmann, E. ; Ahmad, S. ; Jans, M. ; Blancke, G. ; Van Nieuwerburgh, F. ; Botzki, A. ; et coll. ADAR1 prévient l'auto-inflammation en supprimant l'activation spontanée de ZBP1. Nature 2022, 607, 784-789. [Référence croisée] [PubMed]

52. Yang, D. ; Liang, Y. ; Zhao, S. ; Ding, Y. ; Zhuang, Q. ; Shi, Q. ; Ai, T. ; Wu, S.-Q.; Han, J. ZBP1 intervient dans la nécroptose induite par l'interféron. Cellule. Mol. Immunol. 2020, 17, 356-368. [Référence croisée] [PubMed]

53. Goldstein, P. ; Kroemer, G. Mort cellulaire par nécrose : vers une définition moléculaire. Tendances Biochimie. Sci. 2007, 32, 37-43. [Référence croisée]

54. McCall, K. Contrôle génétique de la nécrose - Un autre type de mort cellulaire programmée. Curr. Avis. Biol cellulaire. 2010, 22, 882-888. [Référence croisée]

55. Vandenabeele, P. ; Galluzzi, L. ; Vanden Berghe, T. ; Kroemer, G. Mécanismes moléculaires de la nécroptose : une explosion cellulaire ordonnée. Nat. Le révérend Mol. Biol cellulaire. 2010, 11, 700-714. [Référence croisée] [PubMed]

56. Li, L. ; Tong, A. ; Zhang, Q. ; Wei, Y. ; Wei, X. Les mécanismes moléculaires de la nécrose dépendante et indépendante de MLKL. J. Mol. Biol cellulaire. 2020, 13, 3-14. [Référence croisée]

57. Kung, G. ; Konstantinidis, K. ; Kitsis, RN Nécrose programmée, pas apoptose, dans le cœur. Circ. Rés. 2011, 108, 1017-1036. [Référence croisée]

58. Soleil, L. ; Wang, X. Un nouveau type de suicide cellulaire : mécanismes et fonctions de la nécrose programmée. Tendances Biochimie. Sci. 2014, 39, 587-593. [Référence croisée]

59. Zhang, Q. ; Wan, XX-X.; Hu, X.-M. ; Zhao, W.-J. ; Interdiction, X.-X.; Huang, Y.-X.; Yan, WT ; Xiong, K. Cibler la mort cellulaire programmée pour améliorer la thérapie par cellules souches : implications pour le traitement du diabète et des maladies liées au diabète. Devant. Développement cellulaire. Biol. 2021, 9, 809656. [CrossRef]

60. Hu, X.-M. ; Li, Z.-X.; Lin, R.-H. ; Shan, J.-Q.; Yu, Q.-W.; Wang, R.-X.; Liao, L.-S. ; Yan, WT ; Wang, Z. ; Shang, L. ; et coll. Lignes directrices pour les tests de mort cellulaire réglementés : un résumé systématique, une comparaison catégorique, une prospective. Devant. Développement cellulaire. Biol. 2021, 9, 634690. [CrossRef]

61. Yang, Y.-D. ; Li, Z.-X.; Hu, X.-M. ; Wan, H. ; Zhang, Q. ; Xiao, R. ; Xiong, K. Aperçu de la diaphonie entre la mitophagie et l'apoptose/nécroptose : mécanismes et applications cliniques dans l'AVC ischémique. Curr. Méd. Sci. 2022, 42, 237-248. [Référence croisée] [PubMed]

62. Liu, S.-M. ; Liao, L.-S. ; Huang, J.-F.; Wang, S.-C. Rôle de la voie CAST-Drp1 dans la nécrose régulée par les neurones rétiniens dans le glaucome expérimental. Curr. Méd. Sci. 2022. [CrossRef] [PubMed]

63. Du, X.-K. ; Ge, W.-Y.; Jing, R. ; Pan, L.-H. La nécroptose dans les macrophages pulmonaires intervient dans les lésions inflammatoires pulmonaires induites par les lipopolysaccharides en activant le ZBP -1. Int. Immunopharmacol. 2019, 77, 105944. [CrossRef] [PubMed]

64. Murphy, JM; Czabotar, PE ; Hildebrand, JM; Lucet, EST; Zhang, J.-G.; Alvarez-Diaz, S. ; Lewis, R. ; Lalaoui, N. ; Metcalf, D. ; Webb, AI; et coll. La pseudokinase MLKL intervient dans la nécroptose via un mécanisme de commutation moléculaire. Immunité 2013, 39, 443-453. [Référence croisée]

65. Liao, L.-S. ; Lu, S. ; Yan, WT ; Wang, SC ; Guo, L.-M. ; Yang, Y.-D.; Huang, K. ; Hu, X.-M. ; Zhang, Q. ; Yan, J. ; et coll. Le rôle de HSP90 dans la nécroptose induite par la méthamphétamine/hyperthermie dans les neurones striataux de rat. Devant. Pharmacol. 2021, 12, 716394. [CrossRef]

66. Hu, XM; Zhang, Q. ; Zhou, RX ; Wu, YL; Li, ZX; Zhang, DY; Yang, YC ; Yang, RH; Hu, YJ; Xiong, K. Mort cellulaire programmée dans la thérapie à base de cellules souches : mécanismes et applications cliniques. Monde J. Cellules souches 2021, 13, 386-415. [Référence croisée]

67. Yan, W.-T. ; Lu, S. ; Yang, Y.-D.; Ning, W.-Y. ; Cai, Y. ; Hu, X.-M. ; Zhang, Q. ; Xiong, K. Tendances de la recherche, points chauds et perspectives de la nécroptose dans le domaine des neurosciences. Régénération neuronale. Rés. 2021, 16, 1628-1637.

68. Yamashita, M. ; Passegué, E. TNF- Coordonne la survie des cellules souches hématopoïétiques et la régénération myéloïde. Cellule Cellule souche 2019, 25, 357–372.e7. [Référence croisée]

69. Karki, R. ; Sharma, BR; Tuladhar, S. ; Williams, PE ; Zalduondo, L. ; Samir, P. ; Zheng, M. ; Sundaram, B. ; Banoth, B. ; Malireddi, RKS; et coll. La synergie du TNF et de l'IFN déclenche la mort cellulaire inflammatoire, les dommages tissulaires et la mortalité dans les syndromes d'infection par le SRAS-CoV-2 et de choc cytokinique. Cellule 2021, 184, 149-168.e17. [Référence croisée]

70. Chen, A.-Q.; Croc, Z. ; Chen, X.-L. ; Yang, S. ; Zhou, Y.-F.; Mao, L. ; Xia, Y.-P. ; Jin, H.-J. ; Li, Y.-N.; Vous, M.-F. ; et coll. Le TNF dérivé des microglies intervient dans la nécroptose endothéliale, aggravant la perturbation de la barrière hémato-encéphalique après un accident vasculaire cérébral ischémique. Mort cellulaire Dis. 2019, 10, 487. [Réf. croisée]

71. Bonnet, MC; Preukschat, D. ; Welz, PS ; van Loo, G. ; Ermolaeva, MA; Bloch, W. ; Haase, moi; Pasparakis, M. La protéine adaptatrice FADD protège les kératinocytes épidermiques de la nécroptose in vivo et prévient l'inflammation cutanée. Immunité 2011, 35, 572-582. [Référence croisée] [PubMed]

72. Gunther, C. ; Martini, E. ; Wittkopf, N. ; Amann, K. ; Weigmann, B. ; Neumann, H. ; Waldner, MJ; Hédrick, SM ; Tenzer, S. ; Neurath, MF; et coll. La caspase-8 régule la nécroptose épithéliale et l'iléite terminale induites par le TNF- -. Nature 2011, 477, 335-339. [Référence croisée] [PubMed]

73. Newton, K. ; Wickliffe, KE; Dugger, DL; Maltzman, A. ; Roose-Girma, M. ; Dohsé, M. ; K˝om˝uves, L.; Webster, JD; Dixit, VM Le clivage de RIPK1 par la caspase-8 est crucial pour limiter l'apoptose et la nécroptose. Nature 2019, 574, 428-431. [Référence croisée] [PubMed]

74. Mrkvova, Z. ; Portešová, M. ; Slaninová, I. La perte de FADD et de caspases affecte la réponse des cellules Jurkat de leucémie à cellules T aux médicaments anticancéreux. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 2702. [CrossRef] [PubMed]

75. Al-Lamki, RS ; Lu, W. ; Manalo, P. ; Wang, J. ; Warren, AY; Tolkovsky, AM; Pober, JS; Bradley, JR Les cellules épithéliales tubulaires du carcinome rénal à cellules claires expriment un RIPK1/3 élevé et présentent une sensibilité accrue à la nécroptose induite par le récepteur TNF 1-. Mort cellulaire Dis. 2016, 7, e2287. [Référence croisée] [PubMed]

76. Rodriguez, DA; Weinlich, R. ; Brun, S. ; Guy, C. ; Fitzgerald, P. ; Dillon, CP; Oberst, A. ; Quarato, G. ; Faible, J. ; Cripps, JG; et coll. Caractérisation de la phosphorylation médiée par RIPK3-de la boucle d'activation de MLKL pendant la nécroptose. La mort cellulaire diffère. 2016, 23, 76-88. [Référence croisée]

77. Garcia, LR ; Tenev, T. ; Newman, R. ; Haich, RO; Liccardi, G. ; John, SW; Annibaldi, A. ; Yu, L. ; Pardo, M. ; Jeune, SN ; et coll. L'ubiquitylation de MLKL au niveau de la lysine 219 régule positivement les lésions tissulaires induites par la nécroptose et l'élimination des agents pathogènes. Nat. Commun. 2021, 12, 3364. [CrossRef]

78. Kaiser, WJ; Offermann, MK L'apoptose induite par l'adaptateur de récepteur Toll-Like TRIF dépend de son motif d'interaction homotypique avec les protéines interagissant avec les récepteurs1. J. Immunol. 2005, 174, 4942-4952. [Référence croisée]

79. Garnir, SE ; Meng, Y. ; Koide, A. ; Sandow, JJ; Denbaum, E. ; Jacobsen, AV; Yeung, W. ; Samson, AL ; Horne, CR ; Fitzgibbon, C. ; et coll. L'interconversion conformationnelle de MLKL et le désengagement de RIPK3 précèdent la mort cellulaire par nécroptose. Nat. Commun. 2021, 12, 2211. [CrossRef]

80. Samson, AL; Zhang, Y. ; Geoghegan, ND; Gavin, XJ ; Davies, KA; Mlodzianoski, MJ; Whitehead, LW; Franck, D. ; Garnir, SE ; Fitzgibbon, C. ; et coll. Le trafic et l'accumulation de MLKL au niveau de la membrane plasmique contrôlent la cinétique et le seuil de nécroptose. Nat. Commun. 2020, 11, 3151. [Réf. croisée]