Poisson zèbre, Medaka et Killifish turquoise pour comprendre les troubles neurodégénératifs/neurodéveloppementaux humains, partie 5

5. Troubles du développement neurologique humain chez les petits poissons

Les troubles du développement neurologique humain sont diagnostiqués sur la base de la relation relative entre le comportement d'une personne et la société, comme les caractéristiques de développement et les difficultés de la vie sociale, et non sur la base d'un diagnostic génétique ou de biomarqueurs tels que les IRM (123).

Les troubles neurodéveloppementaux font référence à certaines difficultés ou obstacles dans le développement du système nerveux pendant l'enfance, qui affectent le développement physique, cognitif et comportemental de l'enfant. Cette maladie est courante chez les enfants et de nombreux enfants en sont touchés. Toutefois, les troubles neurodéveloppementaux ne signifient pas que les enfants seront touchés tout au long de leur vie. Grâce à l’intervention scientifique et aux soins familiaux, les enfants peuvent grandir et se développer sainement pour devenir des adultes.

La mémoire est l’une des capacités cognitives importantes de l’être humain. Cela fait partie intégrante de notre vie quotidienne et de notre travail d’études. L'impact des troubles neurodéveloppementaux sur la mémoire se manifeste principalement dans les aspects suivants : Premièrement, les troubles neurodéveloppementaux peuvent affecter la capacité d'apprentissage des enfants. Parce que le développement du système nerveux est affecté, l'enfant peut avoir des difficultés de langage et de communication, ce qui peut rendre difficile la compréhension des connaissances et du matériel d'apprentissage enseigné par l'enseignant. Dans le même temps, les enfants peuvent manquer de concentration pendant le processus d’apprentissage et avoir des difficultés à se concentrer sur l’accomplissement de tâches, ce qui affectera également leur mémoire.

Deuxièmement, les troubles neurodéveloppementaux peuvent affecter la capacité d’un enfant à socialiser et à gérer ses émotions. Cela peut amener les enfants à avoir des difficultés à interagir avec leurs pairs et à nouer des relations profondes avec eux. Ce problème de santé sociale et émotionnelle peut entraîner une instabilité mentale de l’enfant, pouvant affecter la mémoire.

Cependant, même si les troubles neurodéveloppementaux ont un certain impact sur la mémoire, cela ne signifie pas que les enfants ne peuvent pas avoir de bonnes capacités de mémoire. Grâce à l’intervention scientifique et aux soins familiaux, les enfants peuvent progressivement surmonter ces difficultés. Les parents peuvent aider leurs enfants à établir de bonnes habitudes d'étude en fonction de leurs besoins, fournir un tutorat ciblé et travailler avec les enseignants pour créer conjointement un environnement propice à la croissance et au développement de leurs enfants.

De plus, la participation des enfants à certaines activités sportives, musicales, etc. qui leur conviennent peut également bénéficier à leur développement physique et intellectuel. Cela peut également contribuer à renforcer leurs capacités sociales et émotionnelles, améliorant ainsi leur mémoire.

Bref, les troubles neurodéveloppementaux peuvent avoir un certain impact sur la mémoire des enfants, mais cela n’affecte pas la croissance saine de l’enfant. Grâce à l'intervention scientifique et aux soins familiaux, les enfants peuvent progressivement surmonter les obstacles, développer de bonnes capacités de mémoire et devenir des talents utiles. On voit que nous devons améliorer la mémoire, et Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire, car Cistanche deserticola peut également réguler l'équilibre des neurotransmetteurs, comme en augmentant les niveaux d'acétylcholine et de facteurs de croissance. Ces substances sont très importantes pour la mémoire et l’apprentissage. En outre, Cistanche deserticola peut également améliorer la circulation sanguine et favoriser l'apport d'oxygène, ce qui peut garantir que le cerveau reçoive suffisamment de nutriments et d'énergie, améliorant ainsi la vitalité et l'endurance du cerveau.

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L’une des limites de l’utilisation de petits poissons pour étudier les troubles du développement neurologique est qu’il n’est pas probable que les petits poissons répondent aux critères diagnostiques de ces troubles du développement neurologique humain.

Bien qu'il soit difficile d'appliquer les fonctions complexes d'ordre supérieur des humains au poisson zèbre, des rapports ont été publiés ces dernières années selon lesquels le poisson zèbre peut être utilisé comme animal modèle pour les troubles du développement neurologique en appliquant une analyse comportementale qui imite les réponses sociales humaines.

En outre, comme cela a déjà été mentionné, l'utilité des petits poissons en laboratoire comme animal modèle pour les troubles du développement neurologique a conduit à de nombreuses découvertes intéressantes en termes d'observations cohérentes depuis l'échelle cellulaire et moléculaire jusqu'à l'analyse des tissus, du développement et du comportement. TSA) est l’un des troubles neurodéveloppementaux les plus courants.

Bien que la pathogenèse des TSA n'ait pas été établie, les résultats d'analyses génétiques complètes de patients atteints de TSA ont été accumulés et une base de données des gènes à risque pour l'apparition des TSA a été créée. SFARI (https://gene.sfari.org/; consulté le 30 novembre 2021), une base de données exploitée par la Fondation Simon aux États-Unis, est disponible pour référence. Il existe actuellement 1 023 gènes enregistrés classés par intensité de risque.

De plus, des facteurs génétiques ont été reconnus dans la pathogenèse du trouble de déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH) et, ces dernières années, les résultats de méta-analyses d'analyses d'association à l'échelle du génome se sont accumulés (124-126). Ce qui suit est un résumé des rapports de recherche utilisant des modèles mutants de poisson zèbre de gènes soupçonnés d'être associés à ces troubles du développement neurologique (Tableau 2).

DYRK1A est une sérine/thréonine kinase essentielle au développement et au fonctionnement du cerveau, et une suractivation de cette protéine est observée dans le syndrome de Down (133). De plus, DYRK1A appartient au score 1 dans la base de données SFARI et est considéré comme un gène de risque très pertinent pour les TSA. Kim et coll. généré et analysé Dyrk1aa knockoutzebrafish, un orthologue de DYRK1A.

Ils ont montré que les poissons adultes knock-out présentaient une microcéphalie, l'analyse comportementale a montré que le comportement anxieux était réduit par le test Noveltank et que l'interaction sociale était altérée par le test de bancs et le test de préférence sociale.

Ils ont conclu qu’il s’agissait d’un changement de comportement de type autistique chez les poissons [127]. De la même manière, des lignées knock-out orthologues du poisson zèbre ont été générées pour SHANK3 et NRXN2, qui appartiennent au score 1 des gènes de risque de TSA dans la base de données SFARI. SHANK3 est largement exprimé dans le cerveau et est principalement impliqué dans la formation des échafaudages postsynaptiques et dans la neurotransmission (134).

Liu et coll. a généré un poisson zèbre knock-out Shank3b qui a montré des interactions sociales altérées par analyse comportementale et a signalé une expression réduite de Homer1, une protéine de liaison à SHANK, dans le cerveau du poisson adulte (128). NRXN2 est une protéine transmembranaire qui réside dans le terminal présynaptique et est impliquée dans les mécanismes de construction de l'insynapse et de libération des neurotransmetteurs (135).

Les souris knock-out NRXN2 ont été utilisées comme modèle pour l'autisme et il a été démontré qu'elles présentent un comportement de type anxieux accru dans des tests tels que le test de la boîte claire/foncée et le test du labyrinthe élevé plus (136). Koh et coll. a généré un poisson zèbre knock-out Nrxn2a et a trouvé un comportement de type anxieux accru dans le nouveau test en réservoir, suggérant que des changements de comportement de type autistique se produisent également chez le poisson zèbre (129).

PER1 est connu comme un gène d'horloge, et l'analyse d'association à l'échelle du génome des patients atteints de TDAH suggère que ce gène est un gène à risque de TDAH (124). Huang et coll. a créé le poisson zèbre Per1bknockout et a montré que les juvéniles étaient hyperactifs, avaient une fréquence d'attaque accrue lors du test d'attaque par image miroir et ont été sauvés par microinjection d'ARNm per1b.

Ils ont également montré que la teneur en dopamine était diminuée dans les cerveaux de poisson zèbre knock-out Per1b et que le phénotype hyperactif pouvait être sauvé par la sélégiline (inhibiteur de la monoamineoxydase B) ou le méthylphénidate (inhibiteur du transporteur de dopamine, traitement du TDAH humain).

Ils ont également analysé des souris knock-out PER1. Semblable au modèle du poisson zèbre, les souris knock-out PER1 ont montré une hyperactivité et une diminution de la teneur en dopamine dans les échantillons de cerveau, suggérant la possibilité que les anomalies PER1 puissent être impliquées dans les anomalies neuronales dopaminergiques du TDAH (131). Ce rapport est assez impressionnant car il suggère un phénotype hautement conservé parmi les espèces vertébrées, y compris des caractéristiques comportementales.

Pour résumer comment les caractéristiques comportementales du poisson zèbre expriment les symptômes des troubles du développement neurologique humain, la « réactivité à l'anxiété » correspond à l'hypersensibilité sensorielle/privation sensorielle dans les troubles du spectre autistique, le « manque d'encombrement » comme les difficultés de communication sociale et les interactions interpersonnelles et « l'hyperactivité et l'agressivité » comme Les phénotypes des symptômes d'hyperactivité/impulsivité dans le TDAH peuvent être évalués dans chaque test.

Même si les différences anatomiques et physiologiques ne sont pas claires dans un modèle de maladie, si un certain phénotype peut être obtenu grâce à une analyse comportementale, il pourrait être utilisé comme une étape importante pour évaluer si une intervention peut apporter un secours, comme le dépistage pharmacologique à haut débit [130- 132].

Ce qu’il convient de considérer avec attention, c’est son interprétation dans l’analyse comportementale. Alors que l’analyse comportementale des souris a une longue histoire et a été standardisée par de nombreux chercheurs, l’analyse comportementale du poisson zèbre est encore en phase de développement.

Par exemple, le nouveau test en réservoir suit le comportement du poisson zèbre après son transfert dans un nouveau réservoir et regroupe et traite statistiquement le temps qu'il a passé à quelle profondeur d'eau et la distance parcourue. Dans cet essai, le poisson zèbre passe d’abord du temps à se cacher au fond du réservoir, puis étend progressivement sa gamme d’activités vers la surface.

Si l'on observe que le poisson zèbre passe moins de temps au fond de l'aquarium et commence immédiatement à se rapprocher de la surface, cela peut avoir des significations différentes selon qu'on l'explique par "ne pas se sentir facilement anxieux" ou "hyperactivité et impulsivité". Voir les références pour une liste des comportements du poisson zèbre [137], un résumé de l'analyse comportementale et ses limites, et un contraste avec l'analyse comportementale chez la souris [138-140].

L'analyse comportementale examine les habitudes des poissons, mais il est nécessaire de les considérer d'un œil critique lorsqu'on les applique aux humains. Il serait plus convaincant si les tendances des phénotypes pouvaient être observées dans plusieurs tests, plutôt que de formuler des hypothèses basées sur le résultat d'une seule analyse comportementale.

En plus de l'analyse comportementale, d'autres types de méthodes permettant d'évaluer les réponses au stress sont également envisagées ; par exemple, en évaluant le niveau de cortisol, qui est une des hormones du stress [141-143].

Il existe encore de nombreux aspects inconnus de l’utilisation des petits poissons comme modèles pour les fonctions cérébrales supérieures humaines et les troubles du développement neurologique humain, et nous espérons que de plus en plus de recherches seront accumulées.

De plus, les poissons zèbres sont également utilisés dans le domaine de la psychiatrie pour analyser la schizophrénie et la dépression. Il est très intéressant de considérer le phénotype du poisson zèbre comme un animal modèle pour les symptômes psychiatriques (144, 145). Même si les domaines sont différents, le poisson zèbre est utilisé de la même manière que celle décrite dans cette revue. Pour plus d'informations, reportez-vous à d'autres excellentes publications [139, 146, 147].

6. Conclusions

Dans cette revue, nous avons discuté des caractéristiques du poisson zèbre, du médaka et du killifish turquoise en laboratoire ainsi que de l'analyse réelle des maladies neurodégénératives et des troubles du développement neurologique utilisant ces petits poissons. Dans l'analyse des troubles neurologiques humains, les petits poissons sont de très bons animaux modèles et seront encore développés à l'avenir. À ce stade, nous devons avoir un sentiment d’humilité envers les animaux modèles mammifères. Même si divers résultats expérimentaux sont démontrés chez les petits poissons, si la même chose peut être démontrée chez la souris, l'impact peut être plus important chez la souris.

Pour démontrer l'importance et la valeur de l'utilisation de petits poissons, les modèles de recherche devraient tirer parti des caractéristiques des petits poissons et de leurs avantages en laboratoire, comme décrit dans cette revue. De plus, nous ne devons pas oublier que nous étudions le système nerveux humain. système à travers de petits poissons. Il n'est peut-être pas clair ce que signifient les changements dans l'ARN et les protéines chez les petits poissons dans le contexte des maladies et des troubles humains si nous prêtons attention uniquement aux petits poissons.

La même chose s'applique à la signification des changements dans la morphologie et aux fonctions physiologiques au niveau des organes et à la signification des changements dans les comportements obtenus grâce à l'analyse comportementale. La signification des résultats obtenus à partir de petits poissons deviendra claire lorsque les résultats seront comparés aux modèles d'animaux mammifères tels que les souris, puis à l'analyse humaine. Si une telle relation peut être établie entre les petits poissons et d’autres échantillons, ces poissons peuvent devenir des outils de plus en plus puissants et utiles pour résoudre les troubles neurologiques humains.

Contributions des auteurs : HM et KK ont rédigé le manuscrit. Tous les auteurs ont lu et accepté la version publiée du manuscrit.

Financement : Ce travail a été soutenu par des subventions de l'AMED (Grant Numbers JP19gm6110028 et JP19dm0107154 (HM)), de la Takeda Science Foundation (HM), de JSPS KAKENHI (Grant NumbersJP 14516799 (HM), JP 16690735 (HM) et JP 17925674 (HM)) et JST [Moonshot R&D] [GrantNumber JPMJMS2024] (HM).

Déclaration du comité d'examen institutionnel : sans objet.

Déclaration de consentement éclairé : sans objet.

Déclaration de disponibilité des données : les données et les outils décrits dans ce manuscrit sont disponibles sur demande.

Remerciements : Nous remercions Shinano Kobayashi et Noriko Matsui pour leur participation à des discussions utiles et leur soutien continu. Nous remercions Ai Ito pour son travail sur les illustrations.

Conflits d'intérêts : Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêts.

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