Néphropathie APOL1 : de la génétique aux applications cliniques

Abstrait

L'incidence de nombreux types de maladies rénales graves est beaucoup plus élevée chez les Noirs que dans la plupart des autres groupes raciaux. Une grande partie de cette disparité peut maintenant être attribuée à des variantes génétiques du gène apoL1 (apoL1), un gène trouvé uniquement chez les individus d'ascendance africaine récente. Ces variantes augmentent considérablement l'incidence de l'ESKD associée à l'hypertension, de la FSGS, de la néphropathie associée au VIH et d'autres formes de néphropathie non diabétique. Nous discutons de la génétique des populations des variants de risque APOL1 et du spectre clinique de la néphropathie APOL1. Nous examinons ensuite les problèmes cliniques pour les néphrologues praticiens prenant en charge des patients susceptibles d'avoir une néphropathie APOL1.

Mots clés

Néphropathie APOL1 ; La génétique; applications cliniques ;Avantages Cistanche.

Introduction

L'incidence de nombreux types de maladies rénales graves est beaucoup plus élevée chez les Noirs que chez les autres races. en 2010, des chercheurs ont identifié des variants génétiques du gène apoL1 qui expliquent en grande partie cette importante disparité en matière de santé. Au cours de la dernière décennie, les chercheurs ont établi la génétique et l'épidémiologie des populations sous-jacentes d'APOL1. La compréhension biologique des variants à risque APOL1 a progressé au niveau moléculaire. Les modèles animaux ont récapitulé les principaux aspects de la maladie. L'application clinique actuelle du génotypage APOL1 a été largement controversée, bien qu'il y ait peu de consensus parmi les cliniciens. De nombreux groupes de biotechnologie et universitaires explorent les traitements de la néphropathie APOL1, et nous considérons la néphropathie APOL1 du point de vue du clinicien, et comment elle pourrait changer dans un proche avenir.

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Biologie APOL1 : les bases

Le gène APOL1 est l'un des six membres de la famille des gènes APOL sur le chromosome humain 22. Remarquablement, APOL1 est absent chez toutes les espèces non primates, présent chez seulement quelques espèces de primates, et a disparu du génome de notre parent le plus proche, le chimpanzé. Avant sa découverte en tant que gène important de la maladie rénale, APOL1 était considéré comme un facteur de solubilisation des trypanosomes dans le sérum humain, protégeant les humains, les gorilles, les babouins et certaines espèces de singes de l'Ancien Monde du trypanosome africain commun. Deux variantes pathogènes du gène APOL1 sont apparues chez l'homme en Afrique subsaharienne il y a des milliers d'années, et la fréquence de ces variantes augmente rapidement dans les populations africaines car elles renforcent la protection contre les sous-espèces létales de trypanosomes qui causent la maladie du sommeil africaine aiguë et chronique. Étant donné que ces variantes de risque sont apparues après l'expansion des populations en dehors de l'Afrique vers d'autres parties du monde, les variantes de risque rénal APOL1 n'ont été observées que chez des personnes d'ascendance africaine récente.

Une variante à risque appelée G1 contient deux substitutions d'acides aminés (S342G et I384M) près de l'extrémité C-terminale d'APOL1 (1,2) (Figure 1). L'autre variante à risque appelée G2 est une délétion de deux acides aminés (del388N389Y) qui se produit dans le même domaine fonctionnel d'APOL1 que G1. L'allèle APOL1 sans risque est appelé G0, bien qu'il comprenne plusieurs séquences avec des propriétés fonctionnelles légèrement différentes. Parce qu'une personne hérite d'une copie du gène APOL1 de chaque parent, une personne a zéro, un ou deux allèles à risque APOL1. L'héritage de deux variants de risque APOL1 (un sur chaque chromosome) augmente considérablement le risque de maladie rénale, alors que l'héritage d'un allèle de risque APOL1 entraîne au plus une légère augmentation du risque, qui autrement n'augmenterait pas, selon la situation clinique. Le fait que les allèles à risque APOL1 semblent augmenter le risque de maladie rénale dans un mode de transmission récessif est surprenant étant donné que la plupart des preuves à ce jour suggèrent que G1 et G2 sont des variants à gain de fonction, ce qui signifie qu'ils acquièrent une certaine capacité à endommager le rein plutôt que de perdre une fonction essentielle. Il a été signalé qu'un individu sans APOL1 fonctionnel mais avec une fonction rénale apparemment complètement normale a été infecté par un trypanosome qui n'infecte normalement que les hôtes dont la fonction immunitaire est altérée. APOL1 est un gène de l'immunité innée impliqué dans la défense contre les agents pathogènes et son rôle dans le la fonction rénale n'est pas connue. Dans certaines conditions environnementales, APOL1 peut être nécessaire pour la santé rénale. APOL1 circule à des niveaux élevés dans le sang, cependant, des données expérimentales suggèrent que de faibles niveaux d'APOL1 dans les tissus peuvent être considérablement augmentés dans un environnement inflammatoire.

Extrait de cistancheest utilisé depuis des siècles dans la médecine traditionnelle chinoise pour ses avantages potentiels pour la santé, notamment ses effets sur l'inflammation des reins. L'inflammation est une réponse naturelle du système immunitaire de l'organisme à une blessure, une infection ou un stress. Cependant, l'inflammation chronique peut contribuer au développement et à la progression de la maladie rénale.

Des études ont montré que l'extrait de Cistanche possède des propriétés anti-inflammatoires qui peuvent aider à réduire l'inflammation des reins. L'extrait de Cistanche contient plusieurs composés bioactifs, dont l'échinacoside et le verbascoside, dont il a été démontré qu'ils régulent la production de cytokines et d'enzymes inflammatoires.

Une étude menée chez des rats souffrant d'inflammation rénale a révélé que le traitement avec l'extrait de Cistanche réduisait les niveaux de cytokines inflammatoires et améliorait la fonction rénale. Une autre étude menée sur des cellules rénales humaines a révélé que l'extrait de Cistanche supprimait l'activation des voies de signalisation inflammatoires.

Bien que ces études suggèrent que l'extrait de Cistanche peut aider à réduire l'inflammation rénale, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats et déterminer les dosages optimaux et la durée du traitement. De plus, il est important de noter que l'extrait de Cistanche ne doit pas être utilisé comme substitut d'un traitement ou d'un conseil médical.

En conclusion, l'extrait de Cistanche a des propriétés anti-inflammatoires potentielles qui peuvent aider à réduire l'inflammation des reins. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats et déterminer l'utilisation optimale de l'extrait de Cistanche dans la prise en charge des maladies rénales.

Cistanche normalisé

Il n'est pas clair en quoi le comportement biologique des variantes de risque APOL1 G1 et G2 diffère de celui de G0. Une hypothèse majeure est que les variants à risque d'APOL1 peuvent former des pores dans la membrane des cellules rénales d'une manière très similaire à la manière dont APOL1 perfore les organites des trypanosomes (Figure 2). D'autres chercheurs ont suggéré que la surexpression du variant de risque entraîne un dysfonctionnement et des dommages mitochondriaux. Étonnamment, cependant, il existe peu de consensus sur les mécanismes moléculaires spécifiques qui conduisent à la néphropathie APOL1, ou même sur les types de cellules endommagées par APOL1. La néphropathie APOL1 sous forme de protéinurie élevée suggère que les podocytes peuvent être le site de la lésion et que la surexpression d'APOL1 spécifique aux podocytes de souris déclenche un dysfonctionnement rénal, contrairement à la surexpression d'APOL1 dans les cellules tubulaires. La néphropathie APOL1 avec une faible protéinurie, telle que l'IRC associée à l'hypertension, peut ne pas être principalement induite par les podocytes. Des expériences sur des cellules humaines, des souris transgéniques, des poissons zèbres, des levures et des mouches ont toutes été utilisées pour comprendre le comportement biologique d'APOL1, et l'opinion dominante est que le génotype à haut risque (allèles à deux risques) et une expression accrue peuvent être nécessaires. pour le développement de la maladie rénale APOL1. Les déclencheurs spécifiques qui peuvent augmenter l'expression d'APOL1 sont discutés ci-dessous.

Néphropathie APOL1 : un gène, de nombreuses maladies à travers le spectre APOL1

Les variants de risque APOL1 entraînent une augmentation substantielle de la sensibilité à de nombreux types différents de maladie rénale, que l'on croyait auparavant représenter différents individus (Figure 3). Le rapport des deux variantes de risque était d'environ 7-10 pour l'ESKD associée à l'hypertension (H-ESKD), 17 pour le FSGS et 29-89 pour la néphropathie liée au VIH. Le fait que les mêmes allèles soient généralement considérés comme des facteurs de risque prépondérants pour les maladies vasculaires (H-ESKD), la maladie glomérulaire des podocytes (FSGS) et les maladies à étiologie infectieuse (néphropathie associée au VIH [HIVAN]) comme des facteurs de risque prédominants, suggère que ces maladies sont entraînées par des mécanismes similaires ou du moins qui se chevauchent. Par conséquent, il peut être plus utile de considérer ces maladies comme faisant partie du spectre de la néphropathie APOL1 plutôt que comme des états pathologiques indépendants chez les personnes présentant des génotypes à haut risque. Les variants de risque APOL1 sont également associés à une incidence élevée d'ESKD chez les patients atteints de néphrite lupique et à un phénotype de néphropathie effondrée qui complique des maladies telles que la néphrite lupique et la néphropathie membraneuse. Dans de rares cas, une glomérulopathie effondrée (également connue sous le nom de FSGS effondré) chez les personnes atteintes de génotypes à haut risque APOL1 peut être causée par l'administration d'IFN thérapeutique. Un statut IFN élevé peut être un lien commun entre différents types de maladie rénale APOL1 qui présentent des caractéristiques effondrées.

L'effet des allèles à risque APOL1 varie selon l'âge et est considérablement influencé par le taux de fond de maladie rénale. Pour les jeunes adultes, lorsque la prévalence des maladies rénales est généralement faible, le rapport d'avantage conféré par les variants APOL1 est très important, comme on le voit dans la FSGS. Dans l'étude originale liant le variant APOL1 au FSGS, l'âge moyen des patients était de 22 ans. À la fin de l'âge adulte, le ratio d'APOL1 causant une maladie rénale était beaucoup plus faible, peut-être en partie à cause du taux de fond plus élevé de la maladie, mais aussi parce que les personnes les plus sensibles peuvent déjà avoir une maladie rénale APOL1. Cela a été démontré par des études dans lesquelles les critères d'inclusion et d'exclusion ne prenaient en compte que les personnes ayant atteint un certain âge sans maladie rénale chronique, ce qui se traduisait par un impact moindre des variants de risque APOL1 chez les participants. Un exemple est l'analyse de l'étude sur le risque d'athérosclérose dans les communautés, qui comprenait des participants âgés de 45 à 64 ans (à l'exclusion de ceux atteints d'IRC au départ), où le rapport des variantes de risque APOL1 conduisant à des événements d'IRC n'était que d'environ 1,5. Les études de cohorte basées sur la population qui incluent des participants plus jeunes, telles que la Dallas Heart Study ou l'étude CARDIA, ont tendance à montrer des tailles d'effet plus importantes pour l'IRC et/ou la protéinurie. Un rapport plus élevé d'APOL1 est souvent observé dans des paramètres clairs (par exemple, FSGS confirmé par biopsie/maladie rénale défaillante ou ESKD), alors qu'un rapport inférieur est typique dans les variables continues (par exemple, diminution du DFG ou augmentation de la protéinurie) (Figure 1). Des études plus importantes, telles que le projet Million Veterans et "All of Us", affineront nos connaissances sur la néphropathie APOL1 à tous les stades de la vie.

Variantes de risque APOL1 chez les enfants

Les individus commencent dans l'enfance. Bien que les taux absolus soient faibles, les génotypes à risque APOL1 augmentent la probabilité de FSGS/syndrome néphrotique. Bien que la maladie rénale à médiation apol1-chez les enfants noirs protéinuriques soit diagnostiquée à un âge plus avancé que dans les causes non apol1, la maladie peut être plus agressive, avec un DFGe inférieur au moment du diagnostic et une baisse annuelle plus importante du DFGe (plus de 10 % par année dans deux cohortes différentes). Comme chez les adultes, la néphropathie protéinurique chez les enfants porteurs du VIH et des génotypes à haut risque APOL1 est fortement augmentée. Les enfants et les jeunes adultes avec des génotypes à haut risque et FSGS semblent être plus susceptibles de développer une ESKD, alors qu'il n'y a aucune preuve que les patients avec et sans génotypes à risque APOL1 répondent différemment au traitement avec des schémas immunosuppresseurs standard.

Les variantes de risque APOL1 peuvent exercer leur influence même avant l'enfance. Une étude a révélé que le génotype fœtal APOL1 augmentait le risque de prééclampsie pendant la grossesse, tandis que le génotype maternel n'avait aucun effet significatif. Chez les enfants noirs atteints d'une maladie glomérulaire, le taux d'accouchement prématuré était plus de quatre fois plus élevé chez les patients à haut risque d'APOL1, ce qui confirme un rôle potentiel de l'APOL1 dans le placenta, bien que le génotype APOL1 n'ait généralement pas eu d'effet significatif sur l'accouchement prématuré chez les enfants noirs sans maladie rénale.

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Fardeau mondial de la néphropathie APOL1

La grande majorité des rapports sur l'épidémiologie de l'APOL1 proviennent des États-Unis. D'autres études menées en Afrique ont montré que la néphropathie APOL1 est courante dans d'autres populations d'ascendance africaine et que tout facteur non génétique contribuant à la maladie ectopique doit être géographiquement répandu. En Afrique, les allèles à risque APOL1 sont fortement concentrés en Afrique de l'Ouest, alors qu'ils se trouvent moins fréquemment en Afrique orientale et australe. Par exemple, certaines populations au Nigeria ou au Ghana peuvent avoir une fréquence combinée d'allèles variants à risque de plus de 50 % (25 % pour les génotypes à haut risque), alors que les individus en Éthiopie, au Soudan et en Somalie ont une très faible probabilité d'avoir deux APOL1 variantes de risque. Ainsi, un individu du Nigeria et un individu d'Ethiopie évalués dans une clinique rénale pour un dysfonctionnement rénal ont des probabilités pré-test significativement différentes d'avoir une néphropathie APOL1, ce qui peut influencer la prise de décision clinique et la politique de santé publique.

Des études récentes sur des patients noirs métis sous dialyse au Brésil ont montré que les allèles à risque APOL1 sont également courants dans des populations mondiales géographiquement diverses et contribuent au fardeau des maladies rénales dans ces populations. Parce que les Hispaniques ont généralement un certain degré d'ascendance africaine, ils peuvent avoir des génotypes à haut risque APOL1 et être à risque de néphropathie APOL1. La présence de variantes de risque APOL1 varie considérablement selon les populations hispaniques, avec une fréquence beaucoup plus élevée dans les populations des Caraïbes par rapport au pourcentage d'ascendance africaine que dans les populations mexicaines ou d'Amérique centrale.

Quelle est la fréquence de l'insuffisance rénale associée à l'APOL1- ?

Environ 75 % des patients noirs FSGS ont un génotype APOL1 à haut risque. Parmi les patients noirs atteints de FSGS primaire, ils sont plus susceptibles d'avoir une maladie liée à l'apol1-. De même, environ 50 % des patients noirs atteints d'ESKD attribuable à l'hypertension ont un génotype APOL1 à haut risque. Ces variantes sont couramment comparées à d'autres variantes de maladies rénales avec de fortes tailles d'effet. Si un néphrologue pose la question clinique "Quelle est la cause de la maladie de mon patient", la réponse est déterminée par le statut du génotype à risque APOL1. Cela s'applique non seulement aux Africains ou aux Noirs, mais également aux groupes d'ascendance africaine significative, tels que les Hispaniques. Il existe des preuves que certains patients FSGS qui s'identifient comme blancs peuvent avoir des allèles à risque rénal APOL1 et une ascendance africaine récente non reconnue, bien que davantage de données soient nécessaires sur la fréquence à laquelle cela se produit. Nous notons qu'un nombre surprenant de panels de tests de diagnostic FSGS n'incluent toujours pas la variante de risque APOL1, ce qui peut conduire à un sous-diagnostic.

Le risque à vie de maladie rénale cliniquement significative chez les personnes présentant les deux allèles à risque APOL1 reste incertain. Dans l'ère pré-HAART, environ 50 % des porteurs du VIH et les deux allèles à risque ont développé le VIHAN. dans la population générale, environ 4 % des personnes présentant des génotypes à haut risque développent une FSGS, contre environ 0,25 % des personnes noires présentant des génotypes non à haut risque. Certaines estimations suggèrent que la probabilité à vie d'ESKD chez les porteurs de génotypes à haut risque pourrait atteindre 15 %, un chiffre qui doit être amélioré. Étant donné que l'IRC et la protéinurie augmentent considérablement le risque de décès par maladie cardiovasculaire avant l'ESKD, nous soupçonnons que les personnes présentant des génotypes à haut risque APOL1 sont au moins deux fois plus susceptibles de développer une maladie rénale cliniquement significative que les 15 % estimés pour l'ESKD.

Les variantes de risque APOL1 sont inhabituelles car elles sont courantes et robustes. La néphropathie APOL1 n'est pas une maladie mendélienne, mais le génotype APOL1 est également plus prédictif que la plupart des variantes génétiques qui causent des maladies complexes courantes telles que le diabète, l'hypertension ou une maladie rénale chronique. Cette caractéristique fait de l'application des tests génétiques APOL1 un défi sans beaucoup de précédents clairs. Ci-dessous, nous décrivons une série de scénarios cliniques et tentons d'examiner les avantages et les inconvénients de l'application du test APOL1 aux soins cliniques. Jusqu'à ce que des thérapies spécifiques APOL1-soient développées, le test APOL1 peut aider les cliniciens à comprendre l'étiologie de la maladie rénale d'un patient, mais dans la plupart des cas, il ne peut pas encore être utilisé pour guider le traitement (sauf pour les décisions potentielles liées à la greffe). Nous tenons à souligner que ces exemples sont basés sur un jugement clinique fourni principalement par des ensembles de données d'observation existants et que de meilleures données et des tests systématiques seront généralement nécessaires pour valider son efficacité.

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Transplantation : du mécanisme à l'utilité clinique

Les données de transplantation contribuent à la compréhension de la biologie d'APOL1. Plusieurs études ont montré que les reins des donneurs à risque APOL1-échouent à un taux plus élevé que les reins sans risque, tandis que le génotype APOL1 du receveur n'a pas été démontré comme affectant la survie du greffon (Figure 4). Ces observations sont cohérentes avec l'idée que l'APOL1 rénale, plutôt que l'APOL1 circulante produite principalement par le foie, est un contributeur clé à la néphropathie APOL1. Les données expérimentales des systèmes modèles et l'absence de corrélation entre les niveaux d'APOL1 circulants et les maladies rénales étayent davantage les données de transplantation humaine selon lesquelles l'APOL1 rénale, plutôt que l'APOL1 circulante, est le principal moteur de la néphropathie APOL1.

La signification clinique de ces données est moins évidente. Une étude multicentrique en cours, APOLLO, vise à déterminer les résultats de la transplantation d'APOL1 chez les receveurs et les donneurs. Entre-temps, de nombreux centres ont commencé à effectuer des tests génétiques APOL1 dans le cadre de la transplantation, et les recommandations cliniques sont souvent basées sur les résultats de ces tests.

Pour les donneurs, des rapports ont montré une incidence accrue d'insuffisance rénale post-don chez les génotypes APOL1 à haut risque par rapport aux génotypes à faible risque. On ne sait pas dans quelle mesure la prévalence plus élevée chez ces donneurs reflète le fait que le don de rein est la deuxième crise qui déclenche la néphropathie APOL1, que la perte de la réserve rénale révèle un dysfonctionnement rénal subclinique préexistant ou que les donneurs avec des génotypes à haut risque ont généralement une prévalence plus élevée d'antécédents familiaux de maladie rénale au départ. Certains centres découragent désormais activement le don chez les jeunes (50- ans) porteurs de génotype à haut risque. Il convient également de considérer que l'avantage substantiel de meilleurs résultats pour les receveurs de reins de donneurs vivants par rapport à la poursuite de la dialyse (ou même par rapport à la réception d'un rein de donneur décédé) peut dans certains cas l'emporter sur un certain degré de risque pour le donneur. À tout le moins, il semble nécessaire de donner à la fois au donneur et au receveur le droit de savoir si le donneur court un risque plus élevé que ce ne serait normalement le cas.

Bien que le statut APOL1 du receveur ne semble pas avoir d'impact significatif sur la survie du greffon, les données d'essais plus vastes et conçus de manière prospective sont toujours en attente pour solidifier cette conclusion. En attendant, les receveurs et les équipes de transplantation peuvent être amenés à peser le génotype APOL1 du greffon lorsqu'ils décident de recevoir un rein. L'utilisation du génotype APOL1 du rein du donneur peut modifier considérablement l'indice de risque du rein du donneur. Au fur et à mesure que davantage de données seront disponibles, une compréhension plus complète de l'importance du génotype APOL1 dans une gamme de génotypes de donneurs et de receveurs et des causes de l'insuffisance rénale primaire deviendra plus claire.

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David J. Friedman et Martin R. Pollak