Association entre le GDF -15 circulant et les résultats cardio-rénaux et l'effet de la canagliflozine : résultats de l'essai CANVAS
Mar 03, 2022
L'étude CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) a montré que la canagliflozine, inhibiteur du co-transporteur sodium-glucose 2 (SGLT2), réduisait le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque (IC) et ralentissait la progression defonction rénalebaisse chez les patients atteints de diabète de type 2 à risque cardiovasculaire élevé.1 Les mécanismes sous-jacents de ces effets ne sont pas complètement élucidés. On pense que plusieurs mécanismes sont impliqués, y compris la restauration de la rétroaction tubuloglomérulaire, les réductions de la pression artérielle et les améliorations de la fonction vasculaire entraînant des réductions de la postcharge, ainsi que des réductions des troubles cardiaques et vasculaires.un reininflammation et fibrose.2–7
CISTANCHE AMÉLIORE L'INSUFFISANCE RÉNALE/RÉNALE
Le facteur de différenciation de croissance-15 (GDF-15) est une cytokine induite par le stress libérée en réponse à une blessure ou à un stress oxydatif dans divers organes et fait partie de la superfamille des facteurs de croissance transformants.8 GDF{{5 }} est libéré dans les cardiomyocytes et les cellules du tube collecteur.8,9 Des niveaux plus élevés de GDF-15 dans les circulations systémiques sont observés chez les patients atteints de diabète de type 2, chroniquemaladie du rein,et IC ou d'autres maladies cardiovasculaires.8,10–14 Des études observationnelles ont également montré qu'un GDF élevé -15 est associé à un risque plus élevé de développer une IC etinsuffisance rénalechez les patients atteints de diabète de type 2 avec ou sansmaladie du rein.8,15,16 Une étude de randomisation mendélienne a suggéré que le GDF-15 pourrait être causalement impliqué dans la progression des maladies cardiovasculaires.17 tubule proximal est réduit, ce qui suggère une interaction possible entre SGLT2 et GDF-15.18 Dans cette analyse post-hoc de l'essai CANVAS, nous avons d'abord évalué si les taux plasmatiques de GDF-15 sont associés au principal cardiovasculaire, HF , etun reinrésultats. Deuxièmement, nous avons étudié l'effet du traitement à la canagliflozine sur les niveaux de GDF-15 et si le GDF plasmatique de base-15 ou les changements précoces du GDF-15 ont médié l'effet bénéfique observé de la canagliflozine sur les maladies cardiovasculaires, HF etun reinrésultats.
mots clés:canagliflozine; GDF-15 ; résultats rénaux et cardiovasculaires ; inhibiteur de SGLT2 ; fonction rénale;
MÉTHODES
Patients et conception de l'étudePour cette analyse post hoc, nous avons utilisé des échantillons de plasma stockés obtenus lors de l'essai CANVAS. La conception et les résultats de cet essai ont été publiés précédemment.1 En bref, l'essai CANVAS était une étude multicentrique randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle, qui évaluait l'effet de la canagliflozine sur les maladies cardiovasculaires,rénal,résultats d'innocuité et d'efficacité chez les patients atteints de diabète de type 2 ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de multiples marqueurs de risque cardiovasculaire. Au cours de l'essai, des échantillons de sang et d'urine ont été stockés pour la recherche exploratoire de biomarqueurs. Les participants éligibles à l'inclusion ont été répartis au hasard selon un ratio 1:1:1 pour recevoir un traitement avec 100 mg de canagliflozine, 300 mg de canagliflozine ou un placebo. Au total, 4330 participants de 24 pays atteints de diabète de type 2 ont été inscrits. L'essai a été mené conformément aux principes de la Déclaration d'Helsinki et a été approuvé par les autorités réglementaires et les comités d'éthique nécessaires. Tous les participants ont fourni un consentement éclairé écrit. L'essai est enregistré auprès de ClinicalTr ials.gov (identifiant NCT01032629).
Eligible participants had type 2 diabetes with a hemoglobin A1c level of ≥58 mmol/mol (7.0%) and ≤91 mmol/mol (10.5%) and were either ≥30 years of age with a history of symptomatic atherosclerotic cardiovascular disease or ≥50 years of age with ≥2 risk factors for cardiovascular disease. Risk factors for cardiovascular disease were defined as a duration of diabetes of ≥10 years, systolic blood pressure >140 mm Hg receiving >1 agent antihypertenseur, tabagisme actuel, micro- ou macroalbuminurie, ou taux de cholestérol à lipoprotéines de haute densité de<1 mmol .="" at="" inclusion,="" participants="" also="" needed="" to="" have="" an="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate="" (egfr)="" of="">30 mL/min par 1,73 m² et répondre aux autres critères d'inclusion.
Évaluation des biomarqueursLes échantillons de plasma sanguin stockés obtenus au cours de l'essai CANVAS au départ et aux semaines 52, 156 et 312 ont été utilisés pour mesurer le GDF-15 à l'aide du test immunologique par électrochimiluminescence Elecsys GDF-15 (Roche Diagnostics International Ltd, Rotkreuz, Suisse). Toutes les mesures GDF-15 ont eu lieu entre le 27 février 2019 et le 8 août 2019. Au total, 405 échantillons ont été mesurés en double pour évaluer la variabilité des mesures. Le coefficient de variation de ces doublons était<8.2%. we="" also="" assessed="" day-to-day="" laboratory="" variability="" in="" the="" gdf-15="" measurements="" by="" analyzing="" samples="" with="" predefined="" gdf-="" 15="" concentrations="" at="" multiple="" time="" points,="" together="" with="" the="" canvas="" trial="" samples.="" the="" coefficient="" of="" variation="" of="" these="" duplicate="" control="" measurements="" was=""><>
RésultatsLe résultat cardiovasculaire a été défini comme un composite d'infarctus du myocarde non mortel, d'accident vasculaire cérébral non mortel ou de décès attribuable à une cause cardiovasculaire. Le résultat de l'IC a été défini comme une hospitalisation pour IC, y compris les sujets atteints d'IC au départ. Le composéun reinle résultat a été défini comme une baisse soutenue de 40 % de l'eGFR, en phase terminalemaladie du rein(défini comme un eGFR<15 ml in="" per="" 1.73 m²="" or="" need="" for="" dialysis="">transplantation rénale) ourénaldécès. Ces critères d'évaluation ont été évalués par un comité d'évaluation indépendant à l'aide de définitions prédéfinies et rigoureuses des critères d'évaluation.
CISTANCHE AMÉLIORE L'INFECTION RÉNALE/RÉNALE
Analyses statistiquesLes variables continues de base avec des distributions normales ont été rapportées sous forme de moyennes avec SD. Les variables de base avec des distributions asymétriques ont été rapportées en tant que médianes avec intervalle interquartile. Les variables avec des distributions asymétriques ont été transformées en logarithmique naturel avant l'analyse. Les variables dans les ordres catégoriels ont été rapportées sous forme de pourcentages. Les rapports de risque par doublement du GDF de référence -15 ont été estimés à l'aide d'une régression multivariée des risques de proportion de Cox. En outre, les niveaux de base de GDF-15 ont été classés en quartiles, et le rapport de risque (HR) dans chaque quartile a été estimé en utilisant le premier quartile comme référence commune. Quatre modèles consécutifs ont été construits, chacun ajoutant différentes covariables pour évaluer l'effet de l'ajout progressif de covariables sur l'association entre GDF-15 et les résultats. Dans le premier modèle, l'âge, le sexe, la race et l'attribution du traitement randomisé (canagliflozine ou placebo) ont été inclus. Dans le deuxième modèle, les antécédents de maladie cardiovasculaire (oui ou non), l'hémoglobine A1c, la pression artérielle systolique et diastolique, l'indice de masse corporelle et le cholestérol à lipoprotéines de basse densité ont été ajoutés. Le troisième modèle a introduit l'eGFR (calculé avec la modification de l'alimentation enMaladie rénaleformule) et, dans le modèle final, le rapport albumine/créatinine urinaire (UACR) transformé en logarithme naturel a été ajouté aux covariables mentionnées ci-dessus. Le modèle entièrement ajusté a également été utilisé pour estimer les RR de l'association entre le GDF 15 et les résultats dans des sous-groupes définis par l'attribution du traitement randomisé, l'âge initial, le sexe, l'eGFR, l'UACR et les antécédents de maladie cardiovasculaire. Nous avons évalué les statistiques C pour évaluer la capacité discriminative de GDF-15.
Peu de malades (<0.5%) had="" missing="" values.="" these="" few="" missing="" values="" in="" continuous="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" means="" of="" the="" respective="" covariate,="" and="" missing="" values="" in="" continuous="" not="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" medians.="" the="" modification="" of="" treatment="" effect="" of="" canagliflozin="" versus="" placebo="" on="" cardiovascular,="" hf,="">un reinles résultats par GFD de base -15 ont été explorés dans les modèles de régression à risque proportionnel de Cox. Les termes d'interactions entre le groupe de tertiles GDF -15 plasmatique et l'attribution de traitement randomisé ont été ajustés dans les modèles de Cox pertinents pour tester l'hétérogénéité. L'effet de la canagliflozine par rapport au placebo sur les concentrations de GDF-15 au fil du temps a été évalué en calculant la différence entre les groupes dans le changement par rapport à la ligne de base du GDF-15 à l'aide de modèles linéaires à effets mixtes. Les modèles incluaient l'allocation de traitement et le temps comme facteurs, un terme d'interaction entre l'allocation de traitement et le temps, et ont été ajustés pour la valeur initiale de GDF-15 et le terme d'interaction entre le temps et la valeur initiale de GDF-15. La matrice de variance-covariance a été supposée non structurée (c'est-à-dire purement dépendante des données). Analyses de sous-groupes par ligne de base (<30 and="" ≥30 mg/g)="" and="" egfr=""><60 and="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 ="" m²)="" were="" performed="" to="" explore="" the="" consistency="" of="" the="" treatment="" effect="" of="">
Pour chaque résultat, nous avons également fourni une évaluation descriptive du pourcentage de l'effet du traitement randomisé supprimé avec ajustement en fonction de la modification des niveaux de biomarqueurs plasmatiques, comme cela avait été fait précédemment dans l'essai CANVAS.19 Pour chaque résultat, le pourcentage de l'effet du traitement expliqué était exprimée à l'aide de l'équation : 100 % × ([HR−HRajusté]/[HR−1]). Toutes les analyses ont été effectuées dans SAS, version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA) et Stata, version 16.1 (StataCorp College Station, TX, USA).
RÉSULTATS
Population étudiéeAu total, 3 549 (82,0 %) des 4330 participants à l'essai CANVAS avaient du plasma disponible au départ. Les caractéristiques de base de ces participants sont présentées dans le tableau 1. Les caractéristiques de base étaient bien appariées entre les groupes randomisés et étaient représentatives de la population globale de l'essai. Dans l'ensemble, l'âge moyen de la population était de 62,8 ans, 33,1 % étaient des femmes, 13,3 % avaient des antécédents d'IC, 59,5 % avaient des antécédents de maladie cardiovasculaire, l'indice de masse corporelle moyen était de 32,7, l'hémoglobine A1c moyenne était de 65,7 mmol/mol ( 8,2 %), la durée moyenne du diabète était de 13,5 ans, le DFGe moyen était de 77,0 mL/min par 1,73 m² et le taux médian de GDF-15 était de 1 774 pg/mL au départ. Les coefficients de corrélation de Pearson ont montré des corrélations généralement faibles entre les valeurs initiales de GDF-15 et les marqueurs de risque cardiovasculaire, à l'exception de l'eGFR, de l'UACR et de l'âge de base (Figure S1).
Association du GDF de base-15 avec les résultats de mortalité cardiovasculaire, HF, rénale et toutes causes confonduesLes participants ont été suivis pendant une médiane de 6,1 (intervalle interquartile, 5,8 à 6,3) ans. Au cours du suivi, 555 (15,6 %), 129 (3,6 %) et 137 (3,9 %) participants ont eu des problèmes cardiovasculaires, d'IC etun reinrésultats, respectivement. La régression des risques proportionnels de Cox avec ajustement en fonction de la démographie des patients et du traitement randomisé a montré que chaque doublement du GDF -15 était significativement associé aux problèmes cardiovasculaires, HF etun reinrésultats (tableau 2). Ces associations sont restées statistiquement significatives après un ajustement supplémentaire pour les marqueurs de risque, y compris l'eGFR et l'UACR, avec des HR correspondants par doublement du GDF de base-15 dans le modèle entièrement ajusté de 1,2 (IC à 95 %, 1,0‒ 1,3 ; P=0.01), 1,5 (IC à 95 %, 1,2‒2,0 ; P<0.01), and="" 1.5="" (95%="" ci,="" 1.2‒2.0;=""><0.01) for="" the="" cardiovascular,="" hf,="">un reinrésultats, respectivement (tableau 2). Des résultats similaires ont été obtenus dans les analyses de sous-groupes selon l'affectation du traitement, l'âge, le sexe, l'UACR, l'eGFR et les antécédents de maladie cardiovasculaire pour les maladies cardiovasculaires, HF etun reinrésultats (Figure 1). Lorsque le GDF-15 de référence a été analysé comme une variable catégorique, le quartile le plus élevé de GDF-15 était associé à des risques 2- et 3- fois plus élevés de FH etun reinrésultats, respectivement, dans le modèle entièrement ajusté (tableau 2). Dans une analyse supplémentaire, nous avons observé que chaque doublement du GDF-15 de base était associé à une mortalité toutes causes confondues avec un HR correspondant de 1,3 (IC à 95 %, 1,1‒1,5) dans le modèle entièrement ajusté avec des résultats similaires pour les sous-groupes (Tableau S1 et Figure S2). L'évaluation des statistiques C des modèles pour chaque résultat a montré une performance pronostique modérée à bonne (tableau S2).
Effet de la canagliflozine sur les résultats cardiovasculaires, HF et rénaux selon les niveaux plasmatiques de base de GDF-15Dans cette cohorte de participants CANVAS avec des concentrations de GDF-15 disponibles, la canagliflozine a réduit le risque deun reinrésultat de 44 % (HR, 0.56 [IC à 95 %, 0.40‒0.79 ; P<0.01]) compared="" with="" placebo.="" the="" hrs="" for="" the="" cardiovascular="" and="" hf="" outcomes="" were="" 0.91="" (95%="" ci,="" 0.76‒1.08;="" p="0.28)" and="" 0.82="" (95%="" ci,="" 0.58‒="" 1.17;="" p="0.28)," respectively.="" there="" was="" no="" evidence="" that="" the="" effect="" size="" of="" canagliflozin="" for="" cardiovascular,="" hf,="">un rein outcomes varied by the baseline level of GDF-15 (all P values for heterogeneity >0.07 ; Figure 2).
Effet de la canagliflozine sur le GDF plasmatique-15 Dans le groupe placebo, le GDF-15les concentrations ont augmenté avec le temps (figure 3). La canagliflozine a atténué cette augmentation, entraînant une modeste différence moyenne des moindres carrés du GDF-15 de -3,4 % (IC à 95 %, -6,5 % à -0,3 % ; P{{1{{ 32}}}}.032) à 3 ans et -7,1 % (IC à 95 %, -11,6 % à -2,4 % ; P=0.004) à 6 ans (Figure 3). La différence moyenne des moindres carrés au cours du suivi entre la canagliflozine et le placebo, compte tenu de toutes les mesures, était de -3,7 % (IC à 95 %, -6,3 % à -1,0 % ; P=0.007). L'effet de la canagliflozine par rapport au placebo sur la différence de temps supplémentaire GDF-15 était cohérent dans les sous-groupes définis par l'UACR de base<30 or="" ≥30 mg/g="" or="" egfr=""><60 or="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 m2="">
La proportion de l'effet du traitement expliquée par la variation du GDF-15Analyses de la proportion des effets du traitement sur les systèmes cardiovasculaire, HF etun reinrésultats, expliqués par la modification des biomarqueurs plasmatiques, ont démontré que les modifications du GDF{{0}} n'expliquaient pas les effets de la canagliflozine sur ces résultats (proportion d'effet expliquée de 0,1 %, 2,3 % et 2,3 % pour cardiovasculaire, HF etun reinrésultats, respectivement).
DISCUSSIONLe GDF -15 circulant est un marqueur d'inflammation et de lésion cellulaire et est augmenté chez les patients atteints de diabète de type 2, chroniquemaladie du rein, et HF. Dans cette analyse post hoc de l'essai CANVAS, nous démontrons que chez les patients atteints de diabète de type 2 à haut risque cardiovasculaire, des taux accrus de GDF circulant -15 sont associés à des troubles cardiovasculaires, HF etun reinrésultats. Nous avons également démontré que la canagliflozine atténuait l'augmentation du GDF-15 au fil du temps, bien que la proportion de l'effet protecteur de la canagliflozine sur les 3 résultats prédéfinis ne puisse pas être expliquée par la modeste réduction du GDF-15 observée. Des études antérieures ont déjà examiné l'association entre le GDF-15 et les maladies cardiovasculaires etun reinrésultats chez les patients atteints de diabète de type 2 avec ou sansmaladie du rein.8,16 Nous confirmons et étendons ces résultats à une vaste population hétérogène de patients de diverses ethnies atteints de diabète de type 2 à haut risque cardiovasculaire, qui ont été traités selon les directives contemporaines. Nous avons également montré que ces associations étaient cohérentes dans divers sous-groupes de patients définis par des paramètres de laboratoire démographiques et cliniques de base. La comparabilité de nos résultats avec les résultats antérieurs dans différentes populations met en évidence la valeur pronostique du GDF de base -15 pour les maladies cardio-vasculairesun reinrésultats.
Une étude expérimentale précédente dans un modèle de souris diabétiques knock-out GDF-15 a signalé une augmentation de la glycosurie en raison de la diminution de l'expression tubulaire de SGLT2, ce qui suggère qu'à de faibles niveaux de GDF-15, l'activité de SGLT2 peut être diminuée.18 Pour évaluer si ces résultats expérimentaux ont des implications thérapeutiques, nous avons évalué l'effet de la canagliflozine en fonction des niveaux de base de GDF -15 et observé des effets constants de la canagliflozine sur les maladies cardiovasculaires, HF etun reinrésultats, quels que soient les niveaux de référence du GDF-15. Alors que les réductions du risque relatif étaient constantes, les avantages absolus de la canagliflozine dans la prévention des maladies cardiovasculaires, de l'IC etun reinles résultats étaient supérieurs dans le tertile le plus élevé des niveaux de base du GDF-15 en raison du risque absolu plus élevé chez ces participants.
Les mécanismes expliquant comment les inhibiteurs du SGLT2 diminuent les effets cardiovasculaires etun reinévénements est un domaine de grand intérêt pour la recherche. En tant que marqueur général du stress inflammatoire et des lésions tissulaires, il est intéressant de noter que les niveaux de GDF-15 ont été légèrement réduits par la canagliflozine. Ces effets sont devenus apparents après 3 ans de traitement et étaient constants chez les patients avec desfonction rénale. Ces résultats contrastent avec ceux d'une étude antérieure sur l'empagliflozine, qui indiquait que l'empagliflozine augmentait les niveaux de GDF-15.20 Cependant, il existe des différences importantes entre notre essai et l'étude sur l'empagliflozine. Premièrement, notre étude était beaucoup plus vaste, impliquant 3549 patients contre seulement 72 dans l'étude précédente. De plus, nous avons comparé l'effet de la canagliflozine à un placebo, alors que l'étude précédente ne comportait pas de groupe témoin. Bien que la canagliflozine ait légèrement réduit le GDF-15, l'ajustement de l'effet du traitement de la canagliflozine en fonction des modifications du GDF-15 a démontré que le GDF-15 n'expliquait pas l'effet protecteur de la canagliflozine sur les maladies cardiovasculaires, HF etun reinrésultats. Ainsi, bien que le GDF-15 soit un marqueur pronostique, il est peu probable que les effets bénéfiques de la canagliflozine soient médiés par les voies moléculaires représentées par le GDF-15.
CISTANCHE AMÉLIORERA LES MALADIES RÉNALES/RÉNALES
Les voies de signalisation en aval de la manière dont le GDF-15 est associé à des effets indésirables cardiovasculaires etun reinles résultats ne sont pas complètement compris, mais on pense que l'effet pourrait être médié par différentes voies, telles que le récepteur du facteur neurotrophique dérivé des cellules gliales, l'oxyde nitrique synthase endothélial, SMAD 2 et 7, et le facteur nucléaire kappa B.21 –23 Certaines études indiquent que le GDF-15 est libéré dans le cadre des dommages et peut exercer un rôle préventif en atténuant la fibrose interstitielle dans lereinset prévient l'hypertrophie et réduit la formation de lésions cardiaques.23–27 Il n'est pas clair si l'augmentation du GDF circulant -15 dans diverses maladies est une réponse à une blessure pour prévenir d'autres dommages ou marque un échec à protéger le cœur etun rein.Le GDF-15 est élevé dans diverses maladies chroniques, notamment le diabète, le cancer, les maladies cardiovasculaires et les maladies auto-immunes, ce qui suggère qu'il est impliqué dans la physiopathologie de plusieurs maladies.10,28–31 Parce que le GDF-15 est élevé dans différentes maladies, l'utilité clinique du GDF-15 en tant que marqueur diagnostique est limitée. Cependant, il a été démontré que le GDF-15 prédit les paramètres cliniques de ces différentes maladies, illustrant son utilité en tant que marqueur de risque pronostique.
Cette étude présente certaines limites. Premièrement, étant donné que la conception de l'étude était post hoc, aucune causalité ne peut être déduite entre GDF-15 et les résultats. Il est probable, comme le montrent les analyses de médiation, que le GDF-15 reflète d'autres voies moléculaires qui interviennent dans la prévention des effets cardiovasculaires, HF etun reinévénements. Deuxièmement, bien que nous ayons mesuré des échantillons obtenus au cours d'un vaste essai clinique multicentrique, les résultats ne peuvent être appliqués qu'aux patients présentant des caractéristiques similaires à la cohorte de l'essai CANVAS. Cependant, la cohérence des analyses de sous-groupes et des résultats cohérents dans la littérature appuient la généralisation du GDF-15 en tant que marqueur de risque pour les maladies cardiovasculaires, HF etun reinrésultats. Enfin, l'atténuation du GDF-15 dans le groupe canagliflozine par rapport au groupe placebo après 3 ans de suivi pourrait être le résultat d'une amélioration de l'état de la maladie plutôt qu'un effet thérapeutique de la canagliflozine en soi. En conclusion, nous confirmons l'association pronostique du GDF-15 avec les maladies cardiovasculaires, HF etun reinrésultats chez les patients atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire établie ou qui présentaient un risque cardiovasculaire élevé. De plus, le traitement avec la canagliflozine a atténué les élévations de GDF-15 au fil du temps. Cet effet était constant dans les sous-groupes de patients hospitalisés, mais n'expliquait pas l'effet protecteur de la canagliflozine sur les maladies cardiovasculaires, l'IC ouun reinrésultats.
