Biomarqueurs cardiaques et risque de fibrillation auriculaire dans l'insuffisance rénale chronique : l'étude CRIC

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Julio A. Lamprea-Montealegre, MD, MPH, Ph.D. ; Leila R. Zelnick, Ph.D. ; Michael G. Shlipak, MD ; James S. Floyd, MD, MS ;

Amanda H. Anderson, MPH, Ph.D. ; Jiang He, MD, Ph.D. ; Rob Christenson, MD; Stephen L. Seliger, MD; Elsayed Z. Soliman, MD ; Rajat Deo, MD ; Bonnie Ky, MD, MSCE ; Harold I. Feldman, MD, MSCE ; John W. Kusek, Ph.D. ; Christopher R. DeFilippi, MD ; Myles S. Wolf, MD ; Tariq Shafi, MD ; Alan S. Go, MD ; Nisha Bansal, MD, MS ; au nom des investigateurs de l'étude CRIC*

Contexte - Nous avons testé les associations de biomarqueurs cardiaques d'étirement, de blessure, d'inflammation et de fibrose du myocarde avec le risque de fibrillation auriculaire incidente (FA) dans une étude prospective surchronique un reinmaladieles patients.

Méthodes et résultats - L'échantillon de l'étude était de 3053 participants avecchroniqueun reinmaladiedans l'étude multicentrique CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort) qui n'étaient pas identifiés comme souffrant de FA au départ. Les biomarqueurs cardiaques, mesurés au départ, étaient le NT-proBNP (peptide natriurétique de type pro-B N-terminal), la troponine T à haute sensibilité, la galectine-3, le facteur de différenciation de croissance- 15 et le ST soluble{ {sept}}. L'incident FA ("événement FA") a été défini comme une hospitalisation pour FA. Au cours d'un suivi médian de 8 ans, 279 (9 %) participants ont développé un nouvel événement FA. Dans les modèles ajustés, un NT-proBNP à transformation logarithmique de base plus élevé (peptide natriurétique de type pro-B N-terminal) était associé à une FA incidente (rapport de risque ajusté [RR] par concentration supérieure à l'écart-type : 2,11 ; IC à 95 %, 1,75, 2,55 ), tout comme la troponine T à sensibilité logarithmique élevée (HR 1,42 ; IC à 95 %, 1,20, 1,68). Ces associations ont montré une relation dose-réponse dans les analyses catégorielles. Bien que la ST -2 log-soluble ait été associée au risque de FA dans les modèles continus (HR par SD concentration plus élevée 1,35 ; IC à 95 %, 1,16, 1,58), cette association n'était pas cohérente dans les analyses catégorielles. Log-galectine- 3 (HR 1.05 ; IC à 95 %, 0,91, 1,22) et facteur de différenciation de croissance log-15 (HR 1,16 ; IC à 95 %, 0,96, 1,40) n'étaient pas significativement associés à l'incident de FA.

Conclusions - Nous avons trouvé de fortes associations entre des concentrations plus élevées de NT-proBNP (peptide natriurétique de type pro-B N-terminal) et des concentrations de troponine T à haute sensibilité, et le risque de FA incidente dans une grande cohorte de participants avecchroniqueun reinmaladie. L'étirement accru du myocarde auriculaire et les lésions des cellules myocardiques peuvent être impliqués dans le fardeau élevé de la FA chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique. (J Am Heart Assoc. 2019;8:e012200. DOI: 10.1161/JAHA.119.012200.)

Mots clés : fibrillation auriculaire • biomarqueur •chroniqueun reinmaladie

cistanchepeut traiterun reinmaladieaméliorer la fonction rénale

Perspective clinique

Ce qui est nouveau?

• Le(s) mécanisme(s) responsable(s) de l'augmentation du fardeau de la fibrillation auriculaire chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale chronique sont mal compris.

• Nous avons évalué les associations de biomarqueurs cardiaques d'étirement, de lésion, d'inflammation et de fibrose du myocarde avec le risque de fibrillation auriculaire incidente dans une vaste cohorte multicentrique d'hommes et de femmes atteints d'insuffisance rénale chronique.

• Les biomarqueurs cardiaques de l'étirement et des lésions myocardiques se sont révélés être les principaux marqueurs de risque de fibrillation auriculaire chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale chronique.

Quelles sont les implications cliniques ?

• Nos résultats fournissent des informations mécanistes sur les fortes associations entre l'insuffisance rénale chronique et la fibrillation auriculaire et peuvent éclairer les futurs essais thérapeutiques visant à réduire le risque de fibrillation auriculaire chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale chronique.

chez les patients ayant une fonction rénale normale.4,5 Cependant, la pathogenèse de la FA chez les patients atteints d'IRC reste mal comprise.

L'étirement de la paroi myocardique auriculaire et les lésions des cellules myocardiques ont été impliqués dans la pathogenèse de la FA6. Les biomarqueurs cardiaques reflétant ces changements physiopathologiques ont fait progresser la compréhension des déterminants de la FA dans la population générale. Par exemple, le NT-proBNP (peptide natriurétique de type pro-B N-terminal), un marqueur de l'étirement de la paroi myocardique, est un puissant prédicteur de l'apparition de la FA au-delà des facteurs de risque de FA traditionnels dans la population générale.7 De même, la troponine à haute sensibilité La T (hsTnT), un marqueur des lésions des cellules myocardiques, est également fortement et indépendamment associée à une FA incidente dans la population générale.8 développer des arythmies soutenues comme la FA.9,10

De plus, l'inflammation myocardique, la fibrose et le remodelage ont également été postulés comme jouant un rôle dans la pathogenèse et la perpétuation de la FA.6 Conformément à ces mécanismes possibles, la galectine-3, une lécithine liant la bêta-galactosidase exprimée par les macrophages qui induit une fibrose et un remodelage indésirable,11 s'est avéré être un prédicteur indépendant de la FA incidente. De plus, le facteur de différenciation de croissance-15 (GDF-15), un facteur de croissance faisant partie de la famille des cytokines du facteur de croissance transformant-b qui augmente en réponse à l'ischémie, à l'étirement et à l'inflammation des myocytes, 12– 14 et le ST2 soluble (SST2), un membre de la famille des récepteurs inter-Liukin-1 qui favorise l'hypertrophie et la fibrose des cardiomyocytes,15,16 se sont avérés, dans une mesure variable, être indépendamment associés à la FA dans l'ensemble. population.17,18 Dans l'IRC, des modèles animaux et des études humaines ont suggéré que même de légères altérations de la fonction rénale entraînent une accélération de la fibrose myocardique, et ont montré un lien étroit entre l'inflammation et la fibrose auriculaire gauche.19–21 La contribution relative de ces les voies biologiques menant à la FA n'ont pas été bien caractérisées dans l'IRC, où la physiopathologie des maladies cardiovasculaires est unique.

Dans ce contexte, l'évaluation des biomarqueurs cardiaques chez les patients atteints d'IRC peut donner un aperçu des voies mécanistes spécifiques par lesquelles l'IRC est associée à la FA. Dans cette étude, nous avons évalué les associations de 5 biomarqueurs cardiaques (NT-proBNP, hsTnT, galectine-3, GDF-15 et SST2) avec le risque de FA incidente dans une vaste cohorte multicentrique d'hommes et de femmes avec CKD.

Méthodes

Population étudiée

L'étude CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort) est une étude de cohorte prospective, multicentrique et en cours de 3939 participants établie pour examiner les facteurs de risque de progression de l'IRC et le développement et l'aggravation des maladies cardiovasculaires chez les patients atteints d'IRC.22,23 Homme adulte et les patientes atteintes d'IRC âgées de 21 à 74 ans étaient éligibles pour participer si elles remplissaient les critères de filtration glomérulaire estimée (eGFR) suivants : 20 à 70 mL/min par 1,73 m2 pour les 21 à 44 ans, 20 à 60 mL /min par 1,73 m2 pour les 45 à 64 ans et 20 à 50 mL/min par 1,73 m2 pour les 65 à 74 ans. Les critères d'exclusion comprenaient l'insuffisance cardiaque (IC) avec la classe fonctionnelle III ou IV de la New York Heart Association et la polykystose rénale.

Pour cette étude, nous avons exclu les participants qui ont été identifiés comme ayant une FA au départ (définis soit par une auto-déclaration ou une preuve de FA lors d'une visite d'étude de base ECG) (N=666) et les participants qui manquaient au moins 1 des les 5 biomarqueurs cardiaques d'intérêt mesurés (N=220). La population finale de l'étude était composée de 3053 participants.

Le CRIC a été approuvé par les comités d'examen institutionnels de toutes les institutions participantes. Tous les participants ont donné leur consentement éclairé écrit avant le début de l'étude. Les données à l'appui des conclusions de cette étude sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

Biomarqueurs cardiaques

diagnostics.us) sur ElecSys 2010 à l'Université du Maryland. La plage de valeurs du NT-proBNP allait de 5 à

{{0}} pg/mL et le coefficient de variation (CV) était de 9,3 % à un niveau de 126 pg/mL et de 5,5 % à 5 319 pg/mL. La hsTnT a été mesurée à l'aide du test hautement sensible avec une plage de valeurs allant de 3 à 10 000 pg/mL. Le CV était de 6,0 % à un niveau de 26 pg/mL et de 5,4 % à 2 140 pg/mL. La valeur au seuil du 99e centile d'une population de référence en bonne santé était de 13 pg/mL pour la hsTnT avec un CV de 10 %. 13

La galectine{{0}}, le GDF-15 et le SST2 ont été mesurés à partir de plasma EDTA stocké à 70 degrés à partir d'échantillons au départ par lots au laboratoire de l'Université de Pennsylvanie. La galectine-3, le GDF- 15 et le SST2 ont été mesurés par ELISA et avaient des CV intra-essai de 4,0 %, 2,0 % et 2,6 %, respectivement.

AF incident

L'incident de FA a été défini comme une hospitalisation pour FA et confirmé par l'avis d'un médecin.24 À chaque visite d'étude, on a demandé aux participants s'ils s'étaient rendus aux urgences ou avaient été hospitalisés. Les dossiers médicaux des hôpitaux ou des systèmes de santé correspondants ont été interrogés pour les rencontres de qualification. Les codes de diagnostic de la FA (Classification internationale des maladies, neuvième révision, modification clinique 427.31 ou 427.32) ont incité à récupérer les dossiers médicaux et à effectuer un examen centralisé pour déterminer l'incident FA. Le jugement final des événements a été effectué après qu'au moins 2 médecins de l'étude aient examiné tous les événements de FA possibles en examinant manuellement les dossiers médicaux pertinents. Les ECG hospitalisés (lorsqu'ils étaient disponibles) ont été examinés et ont fait partie du processus de décision.

Évaluations de base

Baseline information included sociodemographic characteristics, anthropometric measurements, self-reported medical history, current medications, and lifestyle behaviors. Diabetes mellitus was defined as a fasting glucose >126 mg/dL, nonfasting glucose >200 mg/dL, ou l'utilisation de médicaments pour le diabète sucré, y compris l'insuline. Des mesures supplémentaires comprenaient 24-heure de protéines totales dans l'urine, le glucose, le cholestérol des lipoprotéines de basse densité et le cholestérol des lipoprotéines de haute densité. Les marqueurs du métabolisme minéral anormal, y compris le facteur de croissance des fibroblastes -23, le phosphore sérique et la PTH totale, ont été utilisés dans des modèles multivariables puisque des études antérieures ont montré une association indépendante entre ces marqueurs et le risque de FA.24

Des échocardiogrammes ont été obtenus dans l'ensemble de la population à l'étude 1 an après la visite initiale, et les mesures comprenaient la fraction d'éjection ventriculaire gauche, la masse ventriculaire gauche indexée sur la surface corporelle et le diamètre auriculaire gauche.25,26 images échocardiographiques et quantifiées dans un laboratoire central selon un protocole d'imagerie standard des directives de l'American Society of Echocardiography.27

La créatinine sérique a été mesurée à l'aide d'une méthode enzymatique standardisée au laboratoire central du CRIC. ).29

RECHERCHE ORIGINALE

Analyses statistiques

Des statistiques descriptives ont été utilisées pour résumer les caractéristiques démographiques et cliniques de base par quintile (à l'exception de la hsTnT) de chaque biomarqueur cardiaque, et les taux bruts de FA incidente pour 1000 personnes-années ont été calculés.

Dans les analyses de délai avant événement, les participants ont été suivis pour la première occurrence d'un événement de FA. La censure a eu lieu au dernier moment du suivi (pour cause de décès, perdu de vue ou censure administrative). Des méthodes de régression de Cox distinctes ont été utilisées pour évaluer les associations de NT-proBNP, hsTnT, galectine-3, GDF-15 et SST2 de manière continue et catégorique en utilisant des quintiles avec une FA incidente. Une exception était la hsTnT, qui a été analysée en tertiles de la gamme détectable avec la catégorie de référence correspondant à une gamme indétectable. L'hypothèse des risques proportionnels a été testée en examinant la dépendance temporelle des résidus partiels de Schoenfeld. En raison de la distribution asymétrique des biomarqueurs cardiaques, les estimations du rapport de risque dans les analyses continues ont été calculées en supposant une relation log-log linéaire avec la FA incidente. La forme fonctionnelle de l'association de l'incident, de la FA et de chaque biomarqueur cardiaque a été davantage

évalué avec des modèles splines de régression pénalisés à 3 degrés de liberté à l'aide de la commande pipeline dans le package de survie R.

Les modèles multivariables ont été ajustés pour les covariables jugées avant d'être éventuellement associées à la FA, y compris le centre clinique, l'âge, le sexe, l'origine ethnique, l'eGFR, la protéine urinaire 24-heure, le cholestérol sanguin systolique, les antécédents de maladie cardiovasculaire autodéclarée, y compris l'IC, l'utilisation d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou de bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine, de b-bloquants et de diurétiques.

Plusieurs analyses de sensibilité ont été réalisées. Pour évaluer l'indépendance entre les biomarqueurs dans leur association avec la FA, des analyses ont été réalisées avec des modèles multivariables incluant les 5 biomarqueurs cardiaques. Étant donné que les biomarqueurs cardiaques peuvent être des marqueurs de substitution de l'IC subclinique, des analyses ont été effectuées avec un ajustement statistique supplémentaire pour les mesures échocardiographiques de la structure et de la fonction ventriculaire gauche (indice de masse ventriculaire gauche, fraction d'éjection ventriculaire gauche) et du diamètre auriculaire gauche, et en excluant les participants atteints d'IC ​​prévalent. Enfin, ces biomarqueurs cardiaques ont été mesurés 2 ans après l'inscription dans un sous-ensemble aléatoire de biomarqueurs de la fibrillation auriculaire chez les participants CKD Lamprea-Montealegre et al (N=790). Nous avons effectué une analyse de sensibilité qui a utilisé des biomarqueurs mis à jour dans le temps pour ce sous-ensemble (et des biomarqueurs de base uniquement pour les participants restants) afin de déterminer si des biomarqueurs cardiaques plus proximaux étaient plus fortement associés à la FA incidente.

Toutes les analyses ont été effectuées à l'aide de R 3.4.0 (R Foundation for Computing, Vienne, Autriche).

Résultats

Les caractéristiques de base

Among 3053 participants, the median eGFR at baseline was 43 mL/min per 1.73 m2 and 24-hour urinary protein was 0.1 g/d. Compared with participants with NT-proBNP concentrations ≤32.7 pg/mL (lowest quintile-quintile used in Table 1), participants in the highest quintile (>423 pg/mL) étaient plus âgés (59 contre 53 ans), plus susceptibles d'être des femmes (45 % contre 35 %), d'avoir un diabète sucré (66 % contre 33 %), d'IC ​​prévalent (17 % contre 2 %), de utiliser des diurétiques (72 % contre 42 %) et moins susceptibles de déclarer une consommation actuelle d'alcool (54 % contre 74 %) (tableau 1). Des concentrations plus élevées de NT-proBNP étaient associées à un DFGe plus faible, à des protéines urinaires 24-heures plus élevées et à une tension artérielle plus élevée. Ces modèles étaient similaires pour hsTnT, galectine-3, GDF-15 et SST-2 (tableaux S1 à S4). Les caractéristiques démographiques et cliniques stratifiées selon le niveau de fonction rénale sont présentées dans le tableau S5.

Biomarqueurs cardiaques et risque d'incident FA

NT-proBNP et hsTnT

Au cours d'une durée médiane de suivi de 8 ans (intervalle interquartile de 5,4 à 9,4 ans), un événement incident de FA a été identifié chez 279 (9 %) participants. Il y avait de fortes associations non ajustées entre tous les biomarqueurs cardiaques évalués et la FA incidente

avec des modèles splines suggérant des associations log-linéaires entre le NT-proBNP et la FA incidente (Figure).

In multivariable Cox-regression models, NT-proBNP and hsTnT were each strongly and independently associated with incident AF (Table 2). These associations were largely unchanged when adding HF medication use and markers of abnormal mineral metabolism (model 2) to multivariable models that included clinical center, demographics, comorbidities, and level of kidney function. The hazard ratio (per 1 SD) for the association of higher baseline log-transformed NT- proBNP with incident AF was 2.11 (95% CI, 1.75, 2.55), and 1.42 (95% CI, 1.20, 1.68) for log-transformed hsTnT. In categorical analyses, we found a dose-response relationship with a 7-fold hazard ratio for the highest NT-proBNP category, and >2- fois pour hsTnT, en comparant la catégorie la plus élevée à la plus basse (tableau 2).

Galectine-3, GDF-15 et sST-2

Dans les modèles multivariables, la SST-2 était indépendamment associée à la FA incidente en tant que prédicteur continu (tableau 2). Cependant, cette association n'a pas été observée dans les analyses catégorielles. La galectine-3 et le GDF-15 n'étaient pas indépendamment associés au risque de FA dans les analyses continues ou catégorielles.

RECHERCHE ORIGINALE

Analyses de sensibilité

Les résultats des modèles incluant tous les biomarqueurs cardiaques étaient cohérents avec les résultats présentés dans l'analyse principale (tableau S6). Les résultats étaient également cohérents lors de l'ajustement des mesures échocardiographiques qui comprenaient la fraction d'éjection ventriculaire gauche, l'indice de masse ventriculaire gauche et le diamètre auriculaire gauche (tableau S3). De même, les analyses variables dans le temps avec des mesures répétées de biomarqueurs cardiaques étaient cohérentes avec les résultats primaires (tableau S7). Il n'y avait pas de différences significatives dans les résultats lors de l'exclusion de 182 participants atteints d'IC ​​prévalente (tableau S8). Enfin, les résultats étaient similaires dans 2 strates d'eGFR en utilisant un seuil de 45 ml/min par 1,73 m2 (tableau S9).

Discussion

Dans cette étude de cohorte prospective, nous avons trouvé des associations fortes et graduées entre le niveau de NT-proBNP et de hsTnT avec le risque d'incidence de FA dans une large population de participants atteints d'IRC. Ces associations étaient indépendantes des covariables connues pour être prédictives de la FA dans la population générale et chez les personnes atteintes d'IRC, y compris les mesures du niveau de la fonction rénale, des altérations du métabolisme minéral et de la structure et de la fonction ventriculaire gauche. Les associations avec la FA incidente étaient modestes et incohérentes pour SST2 (uniquement significatives lorsque la SST2 était modélisée en continu) et non significatives pour la galectine-3 et le GDF-15. Nos résultats suggèrent que l'augmentation de l'étirement du myocarde auriculaire et les lésions des cellules myocardiques sont des facteurs importants contribuant au fardeau élevé de la FA chez les patients atteints d'IRC.

Nos découvertes de fortes associations de NT-proBNP et de FA incidente sont cohérentes avec les observations dans la population générale.7 Il a été démontré que l'IC et l'hypertension augmentent la charge hémodynamique sur les oreillettes, provoquant un étirement du myocarde, augmentant la susceptibilité à développer une FA.6, 30,31 Ce mécanisme peut être particulièrement important chez les patients atteints d'IRC où la surcharge volémique subclinique est très répandue et fortement corrélée aux niveaux de NT-proBNP.32 Malgré le fort chevauchement entre la FA et l'IC, nos résultats étaient cohérents lors de l'exclusion des participants atteints d'IC . Il est donc possible que des élévations du NT-proBNP soient des manifestations d'IC ​​subclinique. Auparavant, nous avons constaté que la FA incidente chez les personnes atteintes d'IRC est associée à un risque presque 6- fois supérieur de développer une IC, une estimation plus élevée que la plupart des facteurs de risque reconnus pour