Chapitre 2 : L'échographie transcrânienne montre une plus grande zone échogène de la substance noire chez les patients transplantés rénaux sous inhibiteurs de la calcineurine que sous rapamycine

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Résultats

Le TCS a été réalisé chez 184 participants, y compris les RTR (n=156) et les témoins (n=28). Sur 156 RTR, 61 ont été exclus en raison d'une faible fenêtre d'insonation transtemporelle bilatérale(n=15 ), durée de greffe courte de moins de 360 jours(n=34), ou seulement immunosuppression à deux médicaments(n=12). Parmi les participants avec une normalefonction rénale(28 témoins) initialement recrutés pour l'étude, un a été exclu en raison d'une mauvaise fenêtre, trois ont été exclus en raison d'une hypertension, trois en raison d'une protéinurie et un en raison d'un diabète sucré. Après les exclusions, 115 participants sont restés éligibles pour l'étude ; 95 étaient des RTR (donneur décédé, n=59 ; donneur vivant, n=36). Les régimes immunosuppresseurs comprenaient la rapamycine (n=22) ou un inhibiteur de la calcineurine (ICN) (tacrolimus, n=49 ; cyclosporine, n=24) en plus d'un antimétabolite (mycophénolate ou azathioprine) ; dans tous les cas, les schémas thérapeutiques ont été administrés en association avec des stéroïdes.

Vingt sujets ayant une fonction rénale normale, dont des candidats donneurs de rein et des employés parmi les membres du personnel, ont été affectés au groupe témoin.

Les principales étiologies sous-jacentes (95 cas) de stade terminalmaladie du reinétaient l'hypertension (n=36 ;36,8 % ), la glo-mérulopathie (n=20 ; 20,6 % ), le diabète sucré (n=6 ;5,9 % ), la polykystose rénale (n{{ 10}} ;2,9 % ), causes inconnues (n=21 ;27,9 % ) et causes diverses (n=10 ;5,9 % ). Les patients atteints de lupus érythémateux ont été affectés au groupe glomérulopathie. Aucun des participants n'était sous traitement pour un trouble neurologique ou ne se plaignait pas de tremblements.

Les témoins et les RTR avaient des schémas similaires de répartition par sexe (homme, 50.0 % contre 57,9 % ;p=0.517). Le tableau 1 montre les variables continues étudiées et les différences statistiques entre les témoins. et les RTR. Les RTR étaient plus âgés, avaient des taux de créatinine plus élevés et une zone échogène SN, une largeur du troisième ventricule et une cIMT plus grandes que les témoins. L'IR Doppler de l'artère interlobaire du greffon rénal des RTR était plus élevé que l'artère interlobaire rénale des reins des témoins, bien que l'IR de l'ACM et de l'artère splénique intraparenchymateuse ait été similaire.

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Les patients traités avec des CNI par rapport aux patients sous régime à base de rapamycine avaient un temps post-transplantation moyen plus court jusqu'à la dernière période de collecte de données, tandis que le millésime de dialyse était similaire dans les deux groupes. La fonction rénale évaluée par la créatinine sérique était la même dans les deux groupes de patients et plus élevée que chez les témoins. Les résultats ont montré que de tous les paramètres échographiques et Doppler analysés, la zone échogène de la substantia nigra était statistiquement plus grande dans le groupe CNI que dans les témoins et le groupe rapamycine, tandis que la largeur du troisième ventricule était similaire dans les deux groupes de patients mais plus grande que dans les témoins. . La rate était statistiquement plus grande dans le groupe CNI que dans le groupe rapamycine, mais aucun des deux groupes n'était statistiquement différent du groupe témoin (tableau 2). Entre les deux groupes de médicaments immunosuppresseurs, il n'y avait pas de différences significatives dans l'IR rénal, splénique ou MCA Doppler. Cependant, dans les trois territoires évalués, l'IR Doppler du rein greffé des deux sous-groupes de patients était plus élevé que dans les reins natifs des témoins, alors qu'aucune différence n'a été trouvée dans l'IR Doppler de la rate ou de l'ACM (Tableau 2).

L'analyse de corrélation pour détecter une relation entre l'augmentation de la surface échogène du SN et la largeur du troisième ventricule avec les variables indépendantes est présentée dans le tableau 3. Chez les témoins, aucune relation n'a été trouvée entre le SN et l'une des variables étudiées, tandis que le troisième ventricule a montré une corrélation directe avec vieillissement et cIMT. Dans les RTR dans leur ensemble, la zone SN augmentait avec l'hypertrophie de la rate, tandis que le troisième ventricule avait une corrélation directe avec l'âge, la cIMT et l'IR Doppler du MCA, du rein greffé et de la rate. Chez les patients prenant des CNI, le SN était corrélé positivement avec l'âge et la cIMT, tandis que le troisième ventricule présentait les mêmes corrélations que celles observées dans l'ensemble du groupe, c'est-à-dire. il était positivement corrélé avec l'âge, la cIMT et l'IR Doppler de l'ACM, la greffeun rein, etrate. Les patients sous traitement immunosuppresseur à base de rapamycine ont montré une relation directe entre le troisième ventricule et l'âge.

et Doppler RI du MCA, du rein greffé et de la rate ; aucune corrélation statistiquement significative n'a été trouvée avec le SN.

Discussion

À notre connaissance, il s'agit de la première étude portant sur les signaux échogènes du SN à l'aide du TCS chez les receveurs de greffe rénale. La survenue fréquente de complications neurologiques chez les patientsMRC[1, 29] et RTRs [2] justifie la nécessité d'enquêtes supplémentaires sur cette question pertinente. En effet, la diaphonie rein-cerveau a suscité l'intérêt des chercheurs au cours de la dernière décennie [30-32].

Du point de vue clinique, les manifestations des patients atteints d'IRT comprennent la présentation fréquente de troubles neurologiques, tels que les maladies cérébrovasculaires, les troubles cognitifs et les neuropathies périphériques et autonomes [1,33]. Bien que chez les patients dialysés à long terme, la prévalence des accidents vasculaires cérébraux soit aussi élevée que 17 % par rapport à 4 % de la population générale [34] et que des troubles cognitifs globaux surviennent chez 27 % de ces patients [35], un taux trois fois plus élevé que celui rapportés pour la population générale appariée selon l'âge [36], les rapports sur la survenue de la MP et du parkinsonisme sont limités aux études menées en Asie.

La physiopathologie sous-jacente de ces troubles neurologiques est probablement multifactorielle, mais la contribution deinflammationjoue définitivement un rôle clé [1]. A notre connaissance, les RTR répondent aux critères d'un état d'inflammation systémique [19]. De plus, des niveaux accrus de chimiokines plasmatiques, marqueurs de substitution de l'inflammation, se sont avérés présents même dans les RTR cliniquement stables.

Dans ce contexte, nous avons étudié la zone d'échogénicité du SN et la largeur du troisième ventricule cérébral des RTR et des témoins. Parmi les données obtenues, deux ensembles de résultats méritent d'être commentés, d'abord concernant les différences de paramètres TCS entre les témoins et les RTR dans leur ensemble, et ensuite en termes de données réévaluées après la division du groupe RTR selon le régime immunosuppresseur. En conséquence, dans cette étude prospective, la zone échogène SN et la largeur du troisième ventricule cérébral des RTR étaient plus grandes par rapport aux témoins.

Une explication possible de la physiopathologie sous-jacente de l'augmentation de la zone SNéchogène trouvée dans les RTR réside probablement dans l'inflammation. L'état inflammatoire associé à l'IRC augmente le nombre de cellules inflammatoires dans les tissus de différents organes, y compris le cerveau, connu sous le nom de gliose [38]. Conformément à ce sujet, la MRC chez la souris conduit à des cellules gliales réactives dans les régions du cerveau, y compris le SN [39]. En ce qui concerne l'échographie, cette teneur accrue en cellules inflammatoires dans les tissus est associée à une échogénicité accrue, comme déjà démontré dans les reins [40], la graisse [41] et les tumeurs [42]. Le TCS est basé sur la réflexion et la diffusion des ondes ultrasonores aux interfaces avec différentes impédances acoustiques. L'affichage du modèle d'écho (échogénicité) du tissu cérébral TCS peut fournir des informations physiopathologiques nouvelles et complémentaires sur les états pathologiques.

Différentes sources de données issues d'études expérimentales éclairent ce sujet. On sait que le lipopolysaccharide injecté dans le rat SN évoque une réponse inflammatoire typique qui est suivie d'une neurodégénérescence dopaminergique [43], et un modèle animal de PD qui résulte de l'injection de la neurotoxine MPTP (1-méthyl{{2} }phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine) implique un processus inflammatoire associé à l'activation de la microglie [44]. Par conséquent, il est raisonnable de supposer que, dans les RTR, l'augmentation de l'échogénicité du SN pourrait être associée à une inflammation.

Chez les patients hémodialysés, des dépôts de fer dans la substance grise, y compris le SN, ont déjà été rapportés. Dans cette optique, il a été affirmé qu'une teneur accrue en fer pouvait être associée à une échogénicité accrue du SN chez les patients atteints de MP [46]. De plus, la microglie pourrait jouer un rôle dans le statut en fer de leur environnement. Il est alors raisonnable de supposer que le dépôt de fer dans le SN secondaire à la dialyse cumulative avant la transplantation pourrait avoir contribué à l'augmentation de l'échogénicité du SN trouvée dans la présente étude.

L'augmentation de la largeur du troisième ventricule cérébral retrouvée chez nos patients mérite d'être soulignée puisqu'elle a été rapportée comme paramètre d'atrophie cérébrale [48,49]. De plus, l'atrophie du cerveau entier et l'expansion ventriculaire ont confirmé les troubles neurodégénératifs dans le diagnostic autopsique [50]. Par conséquent, cette découverte suggère que les RTR pourraient avoir un degré plus élevé de neurodégénérescence par rapport aux témoins, bien que l'étendue de ces lésions cérébrales n'ait pas produit de symptômes neurologiques manifestes. Une autre explication possible de l'augmentation des volumes ventriculaires des RTR peut résider dans le fait qu'ils étaient plus âgés que les témoins, représentent simplement l'élargissement connu de la taille ventriculaire qui accompagne le vieillissement normal [51-53]. D'autre part, une cIMT plus importante chez les RTR que chez les témoins renforce l'hypothèse selon laquelle les RTR présentent un risque accru de perte de parenchyme cérébral, car elle reflète une athérogenèse plus étendue chez ces patients [54]. Il convient de mentionner que les témoins et les RTR étaient appariés selon le sexe et avaient des zones d'IMC et de mésencéphale similaires.

L'IR Doppler artériel augmente avec l'âge [55]. Dans l'étude actuelle, bien que les RTR soient statistiquement plus âgés que les témoins, l'IR de l'artère splénique et l'ACM étaient similaires dans les deux groupes, ce qui suggère que l'ampleur de la différence d'âge n'était pas suffisante pour affecter le R.I. D'autre part, l'IR était plus élevé dans le rein greffé des RTR que dans le rein natif des témoins, une constatation en accord avec le dysfonctionnement de la greffe rénale [56] comme on peut le déduire de l'augmentation sans équivoque des taux de créatinine sérique chez les RTR.

Une analyse plus approfondie des sous-groupes selon le schéma immunosuppresseur a montré que, bien que les groupes de rapamycine et de contrôle aient affiché une zone échogénique SN moyenne similaire, les patients recevant des CNI avaient une zone échogène SN significativement plus grande que ceux recevant de la rapamycine et des témoins, un résultat inattendu. Ce résultat n'a pas pu être attribué à l'inadéquation de l'âge. Les groupes témoins et rapamycine présentaient une inadéquation d'âge plus importante et néanmoins, il n'y avait pas de différence dans la zone SN. D'autre part, bien que les groupes CNI et rapamycine soient appariés pour l'âge, le groupe rapamycine a montré une zone SN plus petite. De plus, la corrélation directe entre la taille de la rate et la zone échogène SN dans les RTR, observée dans cette étude, suggère que cette découverte peut avoir des mécanismes sous-jacents similaires. Il existe des preuves soutenant le rôle de l'inflammation dans l'hypertrophie de la rate que l'on trouve couramment dans l'IRC [57]. Cette découverte a changé l'orientation de l'étude, car elle n'a pas été conçue pour rechercher des différences dans la zone échogène du SN entre différents régimes immunosuppresseurs. Cependant, le résultat a une bonne relation avec le sujet général de la recherche. Dans tous les cas, l'augmentation de la surface SN après un traitement avec des CNI mais pas avec la rapamycine était une découverte inattendue qui nécessite d'autres études expérimentales et cliniques. Cette découverte inattendue pourrait être cliniquement pertinente et doit être prise en compte lors de l'interprétation des résultats de l'imagerie échographique transcrânienne dans les RTR.

Considérant que l'inflammation pourrait être impliquée dans la physiopathologie de l'élargissement du SN dans les RTR, on peut supposer que la plus grande zone échogène du SN chez les patients recevant des CNI par rapport à la rapamycine pourrait s'expliquer par des différences dans les mécanismes d'action de chaque médicament sur les cellules. prolifération. En effet, dans des modèles expérimentaux de MP, le tacrolimus était incapable d'inhiber la prolifération gliale [58], tandis que la rapamycine réduisait l'activation des astrocytes et la réponse inflammatoire [59]. Conformément à cette dernière étude, la rapamycine est bien connue comme un puissant inhibiteur de la prolifération de la plupart des lignées cellulaires hématopoïétiques et lymphoïdes [60]. La plus petite taille de la rate dans le groupe rapamycine de notre étude favorise également un effet anti-prolifératif de la rapamycine sur la microglie au sein du SN. L'effet de la rapamycine sur la réduction de la taille de la rate a déjà été rapporté après une greffe de rein [61] et a été reproduit dans la présente étude. De plus, les inhibiteurs de mTOR ont significativement réduit le volume tumoral dans la sclérose tubéreuse.

Bien que l'IR du rein et de la rate et la cIMT aient été suggérées pour refléter le fardeau des facteurs cardiovasculaires et de l'athérosclérose systémique [26, 63, 64], et que l'association de l'inflammation avec l'athérosclérose soit bien documentée même dans les populations en bonne santé [65], l'âge , Doppler RI du rein, de la rate et du MCA, ainsi que la cIMT, n'étaient pas différents entre les groupes CNI et rapamycine. Ces données suggèrent que la plus grande zone de SN dans le groupe des CNI n'est probablement pas la conséquence d'une inflammation plus grave elle-même. Cependant, l'analyse de corrélation a montré une relation claire entre la zone SN et les facteurs de risque de neurodégénérescence tels que l'âge et la cIMT, mais uniquement dans le groupe CNI contrairement au groupe rapamycine, ce qui suggère que la rapamycine était capable d'atténuer l'élargissement de la zone SN associée à inflammation, probablement due à son action antiproliférative. En outre, les deux groupes partageaient une relation démontrable entre l'âge et l'IR Doppler du greffon de rein et de rate et la largeur du troisième ventricule cérébral. Par conséquent, il est raisonnable de supposer que la rapamycine, contrairement à son effet sur la zone échogène du SN, n'a eu aucun effet sur la dilatation du troisième ventricule, un phénomène rapporté dans le processus de vieillissement normal.

Comme les patients étaient exempts de plaintes neurologiques, une corrélation n'a pas pu être établie entre nos résultats d'imagerie et les symptômes neurologiques. Néanmoins, nos résultats fournissent la première preuve que la zone échogène du SN est augmentée chez les receveurs d'allogreffe rénale prenant des CNI, même si aucun d'entre eux n'a réellement d'antécédents de MP. Il est tentant de supposer également que l'augmentation de la zone SNéchogénique pourrait être liée à la neurotoxicité bien connue des CNI, conduisant à certains troubles du mouvement [66], de la même manière que l'augmentation de l'échogénicité du SN est liée au parkinsonisme induit par les neuroleptiques [67 ]. Cependant, pour élucider davantage la relation sous-jacente entre l'augmentation de la zone échogène du SN et les effets secondaires neurologiques des CNI, des études longitudinales sont nécessaires.

Bien que les résultats de la présente étude montrent une zone SN échogène élargie chez les patients sans se plaindre de tremblements ; toute implication de cette découverte pour l'approche diagnostique de la MP préclinique dépasse le cadre de la présente étude. Une faiblesse de cette étude est que, même en l'absence de plaintes neurologiques, les participants auraient dû être soumis à une évaluation neurologique approfondie afin de détecter d'éventuels symptômes bénins non signalés. La deuxième faiblesse est que le marqueur sérique de l'inflammation n'a pas été inclus dans l'étude. Cependant, la cIMT peut être utilisée comme marqueur de substitution de l'inflammation. En effet, l'association entre la cIMT et des marqueurs inflammatoires comme l'interleukine-6[68,69] et la protéine C-réactive [68,70,71] a déjà été rapportée.

Conclusion

Les RTR prenant des CNI présentent une plus grande surface de SN que les patients avec un régime immunosuppresseur à base de rapamycine.