Trouver la pilule de Ponce De Leon : les défis du dépistage des molécules anti-âge Ⅱ

Autres médicaments anti-âge candidats potentiels

Au cours des dernières décennies, de nombreux composés avecpro-santé et -effets de longévitéa été identifié. En raison des contraintes d'espace, nous limitons notre discussion à quelques petites molécules clés quiont montré des effets bénéfiques, des modèles d'invertébrés aux souris(Figure 2). La spermidine fait partie de la famille des polyamines, impliquée dansnombreux processus cellulaires critiques, y compris la stabilité de l'ADN,transcription, traduction, apoptose, prolifération cellulaire etcroissance179. Dans plusieurs organes, les niveaux de polyamines ont étédécline avec l'âge de 180 181 ans. En effet, une étude de Pucciarelliet al. ont suggéré que le maintien de niveaux élevés de spermidine pendantle vieillissement pourrait favoriser la longévité182. Administration d'exogènesla spermidine a prolongé la durée de vie des levures, mouches, vers etcellules mononucléaires du sang périphérique humain en culture183. 

Cistanche Recherche Poureffets pro-santé et longévité

Cistancheréduit également le déclin lié à l'âgedeperformances locomotricesdansmouches184. De plus, il a été rapporté qu'unrégime riche en polyamines réduction des pathologies liées à l'âgeetdurée de vie accruedans Jcl:ICRsouris mâles185. Inversement, la déplétion de la spermidine endogène parla manipulation génétique de la voie des polyamines raccourcit la durée de vieen levure183et des souris186. La supplémentation en spermidine réduit les niveauxdes dommages oxydatifs liés à l'âge chez la souris183et augmente égalementrésistance au stress chez la levure183et vole187. Les effets bénéfiques dela spermidine est médiée principalement par l'induction de l'autophagie183,187, permettant la dégradation et le recyclage régulés des dysfonctionnementscomposants cellulaires188. Une autophagie défectueuse a empêché l'apparition despermidineavantages associés à la supplémentation183,187.

Figure 2.Interventions pharmacologiques ciblant lesvoies et processus.Composés représentatifs (jauneencadrés) ciblent divers processus ou voies qui contribuent àvieillissementet soit promouvoir ou supprimer leurs activités/progression,résultant en une meilleure santé et une plus longue durée de vie.

L'aspirine, un dérivé de l'acide salicylique, est le prototypique cyclooxinhibiteur de l'ygénase et agent anti-inflammatoire non stéroïdien189. L'aspirine est un médicament polyvalent, aux propriétés antithrombotiques et antioxydantespropriétés190,191. En effet, l'utilisation chronique d'aspirine chez l'homme réduit larisque de mortalité dû à diverses maladies liées à l'âge, y comprisathérosclérose, diabète et divers cancers192–196. Aspirinel'utilisation a été signalée comme étant associée à une survie accrue chez lesextrême vieillesse chez l'homme197. Dans une étude récente d'Ayyadevaraet coll., il a été démontré que l'aspirine régule positivement l'expression des gènes antioxydants(superoxyde dismutase, catalases et glutathion-S-transférases),entraînant une atténuation des niveaux de ROS endogènes et une extension deC. elegansdurée de vie198. Une autre étude a montré que le traitement à l'aspirineconduit à une prolongation de la durée de vie du cricketA. domesticus96. Dans les étudespar l'ITP, le traitement à l'aspirine (21 mg/kg d'alimentation) a entraîné une augmentation de ladurée de vie moyenne des souris mâles, mais il n'y a eu aucun effet chez les femelles199. 

L'acide nordihydroguaïarétique (NDGA), également connu sous le nom de masoprocol, estun catéchol naturel, avec antioxydant, antiviral, antinéoplasique, et activités anti-inflammatoires200. Il a été rapporté àêtre un puissant antagoniste de la cytokine inflammatoire TNF . Diététiquel'administration de NDGA a retardé la détérioration motrice chez une sourismodèle de sclérose latérale amyotrophique et significativement étendudurée de vie201. De manière constante, l'ITP a signalé que le NDGA (2 500 mg/kgalimentation) a augmenté la durée de vie des souris mâles UM-HET3199,202. Durée de viel'extension par NDGA n'a pas été observée chez les souris femelles, même à undose qui a produit des taux sanguins équivalents à ceux des hommes202. Unl'explication possible de cet écart entre les sexes pourrait être que le sexe masculinles témoins de cette étude ont montré une durée de vie quelque peu courte à deux desles trois sites de test ITP 202. Des études complémentaires seront nécessaires pourrégler complètement ce problème.

L'acarbose est un inhibiteur de -les glucosidases, enzymes intestinales quiconvertir les glucides complexes en sucres simples pour faciliter leurabsorption203. Le traitement à l'acarbose altère donc la digestion des glucideset inhibe l'augmentation normale de la glycémie postprandiale203. L'ITPont constaté que l'administration d'acarbose (régime de 1000 mg/kg) induisait uneaugmentation significative de la durée de vie médiane et maximale chez les deux sexes,même si l'impact était beaucoup plus prononcé chez les hommes202. Le traitement à l'acarbose a augmenté la durée de vie médiane des hommes de 22 %(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarly, l'allongement maximal de la durée de vie chez les hommes et les femmes était de 11 %.(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. Souris traitées à l'acarboseavait une augmentation significative des niveaux de facteur de croissance des fibroblastes sériques21 (FGF21) et également une légère réduction des niveaux d'IGF1202. FGF21joue un rôle important dans la régulation du glucose, des lipides et de l'énergiehoméostasie204. Souris transgéniques avec sécrétion constitutive de FGF21a montré une augmentation de la durée de vie moyenne et maximale, probablementse produisant via IIS réduit205,206.

17- -l'estradiol est un oestrogène non féminisant, avec une liaison réduiteaffinité pour les récepteurs aux œstrogènes202. Il inhibe l'activité duenzyme 5 -réductase, responsable de la réduction detestostéroneà la dihydrotestostérone androgène plus puissante207, qui a unaffinité plus élevée pour le récepteur des androgènes que la testostérone208. 17- -l'estradiol a été rapporté comme étant neuroprotecteur contreischémie cérébrale, maladie de Parkinson et cérébrovasculairemaladie209–211. Récemment, il a été démontré qu'il diminue le métabolismeet inflammatoire chez les souris mâles âgées en réduisantapport calorique et modification de la détection des nutriments et des voies inflammatoiresdans les tissus adipeux blancs viscéraux, sans induire de féminisationtion212. Dans les études ITP, administration de 17- -oestradiol (4,8 mg/kgalimentation) à partir de 10 mois a augmenté la durée de vie médiane des hommes de12 pour cent, sans effet significatif sur la durée de vie maximale ni surdurée de vie féminine202. Semblable à NDGA, la durée de vie relativement courte deles témoins masculins pourraient contribuer à cette différence de sexe apparente202, et d'autres études de longévité sont justifiées en utilisant ce médicament.

-récepteur adrénergique ( -AR) les antagonistes se lient à -AR ( 1, 2, et 3-AR) et bloquent l'action des catécholamines endogènesépinéphrine et noradrénaline. Augmentation de l'activité de -Les AR peuventaccélérer le développement des pathologies liées à l'âge et augmentermortalité chez les souris génétiquement modifiées213–218. Constamment, chroniquel'administration de -Les agonistes AR entraînent une augmentation de la mortalité etmorbidité219. Chez l'homme, l'augmentation de la production de 2-AR en raison dedes variantes génétiques spécifiques sont associées à une durée de vie réduite220. A l'inverse, l'administration diététique de -Bloqueurs AR métoprolol(1,1 g/kg dans l'alimentation) et le nébivolol (0.27 g/kg dans l'alimentation) ont augmentéla durée de vie médiane des souris mâles C3B6F1 de 10 % (p=0.016) et6,4 pour cent (p=0.023), respectivement, sans affecter l'apport alimentaire ouutilisation221. Cependant, aucun effet n'a été observé sur ladurée de vie. Constamment, traitement par le métoprolol (régime à 5 mg/mL)et le nébivolol (régime à 100 ug/mL) ont prolongé la durée de vie médiane desDrosophilede 23 % (pInférieur ou égal à0.0001) et 15 % (pInférieur ou égal à0.001), respectivement,sans impact sur la prise alimentaire ou la locomotion221. Semblable à -ARbloqueurs, un 1-Antagoniste des RA, mésylate de doxazosine, qui inhibela liaison de la norépinéphrine à 1-AR sur la membrane vasculairecellules musculaires lisses, prolongeC. elegansdurée de vie de 15 pour cent222. Étant donné que certains de ces agents sont couramment administrés clinique les antihypertenseurs et leurs profils d'innocuité sont bien caractérisés, ils peuvent justifier une évaluation plus approfondie chez l'homme en particulierpour leurs potentiels effets anti-âge.

Antioxydants, composés conférantrésistance au stress oxydatif, se sont également avérés efficaces dans certains casaugmentation de la durée de vie, en particulier dans les organismes inférieurs.Complément alimentaireavec leprécurseur du glutathion N-acétylcystéine (NAC) augmentation de la résistanceau stress oxydatif, au stress thermique et à l'irradiation UV et de manière significativeprolongé à la fois la durée de vie moyenne et maximale desC. elegans223 etD. melanogaster224. De plus, le traitement avec EUK-134 etEUK-8, mimétiques catalytiques synthétiques à petites molécules de superoxydedismutase (SOD) et la catalase, a été signalé à étendreC. elegansdurée de vie225; cependant, comme discuté par Gems et Doonan, d'autresgroupes n'ont pas observé cet effet226. Traitement d'un groupe mixtede souris mâles et femelles C57BL/6 avec un autre mimétique SOD,carboxyfullerène (C3, à 10 mg/kg/jour), réduction liée à l'âgestress oxydatif et production de superoxyde mitochondrial etdurée de vie moyenne légèrement prolongée227. Constamment, l'administration oralede carboxyfullerène (C60; 4 mg/kg/jour) dissous dans l'huile d'oliveaux rats Wistar mâles entraîne une augmentation de 90% de la durée de vie médianepar rapport aux témoins traités à l'eau228. De même, certaines autres étudesont montré la capacité des antioxydants à prolonger la durée de vie de multiplesorganismes229,230

À l'inverse, de nombreux rapports ne soutiennent pas l'idéequ'une supplémentation alimentaire en antioxydants peut augmenter ladurée de vie des animaux sains ou des humains en règle générale. Diététiqueune supplémentation en vitamine E ( -tocophérol) ou vitamine C(acide ascorbique) a considérablement raccourci la durée de vie des insectes à queue courtecampagnols des champs231. De même, le traitement des souris mâles avec un nutraceucal mélange enrichi en antioxydants était inefficace pour prolongerdurée de vie232. De plus, comme décrit dans une revue récente de Bjelakovicet coll., revue systématique et méta-analyses d'un grand nombre deessais cliniques randomisés évaluant les effets d'une supplémentation alimentaireavec divers antioxydants ( -carotène, vitamine A,vitamine C, vitamine E et sélénium) chez l'homme n'a révélé aucunebénéfice global ; en effet, dans certains cas, il y avait des preuvesaugmentation de la mortalité survenant en réponse à ces agents233. Supprles effets néfastes de la supplémentation en antioxydants peuvent résulter desuppression inappropriée des fonctions de signalisation normales ROSjouer dans les cellules, y compris dans les populations cellulaires cruciales telles que les cellules souchescellules234.

Suppression sélective des cellules sénescentes par des médicaments sénolytiques

La sénescence cellulaire fait référence à un arrêt permanent de la croissance cellulaire,qui peuvent être induits par de multiples facteurs de stress, y compris la sériepassage, attrition des télomères, stimuli mitotiques inappropriés etinsulte génotoxique235. On pense que la sénescence joue un rôle importantrôle dans la suppression des tumeurs chez les mammifères236,237. Cependant, la sénescenceles cellules développent un phénotype sécrétoire altéré (appelé SASP)caractérisée par la libération de facteurs tels que les protéases, la croissancefacteurs, interleukines, chimiokines et remodelage extracellulaireprotéines238. Avec l'âge, les cellules sénescentes s'accumulent dans diverstissus239–241et potentiellement contribuer à des états pathologiques, commeles facteurs qu'ils sécrètent induisent une inflammation chronique, une perte de fonctiondans les cellules progénitrices et un dysfonctionnement de la matrice extracellulaire236,242. Leimpact fonctionnel des cellules sénescentesin vivoa fait l'objet d'un vif débatsujet de la biologie du vieillissement depuis de nombreuses années. Récemment, des approches génétiquespour supprimer les cellules sénescentes chez la souris ont été décrites, via l'activationd'un "gène suicide" inductible par un médicament243. Épuisement des cellules sénescentes dans unmodèle de souris progéroïde a considérablement retardé l'apparition de multiplesphénotypes liés à l'âge, y compris la lordokyphose (une mesure du sarcopenia dans ce modèle), cataractes, perte de tissu adipeux et altérationfonction musculaire243. Cependant, la survie globale de ces souris étaitpas sensiblement prolongé par la suppression des cellules sénescentes, peut-êtreparce que le gène suicide n'était pas exprimé dans le cœur ou l'aorte ;l'insuffisance cardiaque est considérée comme une cause majeure de mortalitédans cette souche243. Une étude historique récente de Bakeret coll.montrécette clairance des cellules sénescentes naturelles dans les non-progéroïdesles souris ont maintenu la fonctionnalité de plusieurs organes avecl'âge, la tumorigenèse létale retardée et la durée de vie médiane prolongée chezorigines génétiques mixtes et pures C57BL / 6 de 27% (p<0.001) et 24 pour cent (p<0.001), respectively244. Cette étude apporte de très fortespreuve que l'accumulation de cellules sénescentes associée à l'âge conrend hommage aux pathologies liées à l'âge et raccourcit la durée de vie des WTanimaux.

Approches pharmacologiques, par opposition aux approches génétiques, pour épuiserles cellules sénescentes ont posé un défi technique et conceptuel majeurdéfi. Une étude récente a montré que les cellules sénescentes affichentexpression accrue de facteurs pro-survie, responsables de leurrésistance bien connue à l'apoptose245. Fait intéressant, petite interférenceSilençage médié par l'ARN (siRNA) de plusieurs de ces facteurs(éphrines, PI3Kδ, p21, BCL-xL et autres) tués sélectivementcellules sénescentes mais n'ont pas affecté les cellules en division et quiescentes.Ces siARN ont été appelés siARN "sénolytiques"245. Petites molécules(médicaments sénolytiques) ciblant les mêmes facteurs également sélectivement tuéscellules sénescentes. Sur 46 agents testés, le dasatinib et la quercétinesont particulièrement efficaces pour éliminer les cellules sénescentes. Dasatinib, utilisé dans le traitement du cancer, est un inhibiteur de multiplestyrosineskinases246. La quercétine est un flavonol naturel qui inhibe PI3K,autres kinases et serpines247,248. Dasatinib préférentiellement éliminépréadipocytes humains sénescents, alors que la quercétine était plus efficacecontre les cellules endothéliales humaines sénescentes et l'os sénescentcellules souches mésenchymateuses murines dérivées de moelle (BM-MSC).L'association dasatinib et quercétine a été efficace dans ladestruction des BM-MSC sénescents, des préadipocytes humains etcellules endotheliales245. La combinaison était plus efficace pour tuerfibroblastes embryonnaires de souris sénescentes par rapport à l'un ou l'autre des médicamentsseul. Traitement des souris WT chronologiquement âgées, exposées aux radiationsSouris WT et progéroïdeErcc1souris hypomorphes avecla combinaison de dasatinib et de quercétine a réduit le fardeaude cellules sénescentes. Après un traitement médicamenteux, de vieilles souris WTa montré une amélioration de la fonction cardiaque et de la réactivité vasculaire carotidienne, les souris irradiées ont montré une capacité d'exercice améliorée, etprogéroïdeErcc1-/Δles mutants ont démontré un retard desymptômes et pathologies245. De même, une étude récente de Changet coll.identifié ABT263 (Navitoclax, un inhibiteur spécifique duprotéines anti-apoptotiques BCL-2 et BCL-xL) comme un autre puissantagent sénolytique249. ABT263, qui est utilisé pour le traitement deplusieurs cancers250–252, induit l'apoptose et tue sélectivementcellules sénescentes d'une manière indépendante du type ou de l'espèce cellulaire249. En culture, fibroblastes pulmonaires humains sénescents (IMR90), humainsdes cellules épithéliales rénales et des fibroblastes d'embryons de souris (MEF) ont étéplus sensibles au traitement ABT263 que leurs homologues non sénescents 249. En revanche, une autre étude a révélé qu'ABT263n'est pas un sénolytique à large spectre; au lieu de cela, il agit dans un type de cellule spécifiquemanière253. Dans cette étude, ABT263 s'est avéré sénolytiquedans les cellules de la veine ombilicale humaine (HUVEC), les cellules IMR90 et les MEF,mais pas dans les préadipocytes primaires humains253.

Traitement de souris irradiées ou naturellement âgées avec ABT263non seulement réduit la charge de cellules sénescentes, y compris cellesparmi les cellules souches hématopoïétiques (CSH) de la moelle osseuse et les musclespopulations de cellules souches (MuSC), mais a également supprimé l'expressionde plusieurs facteurs SASP et rajeuni la fonction des personnes âgéesHSC et MuSC249. Ces résultats, ainsi que l'impressionnantles résultats obtenus dans les modèles génétiques décrits précédemment, indiquentque les médicaments sénolytiques peuvent jouer un rôle dans l'amélioration de la fonction tissulaireau cours du vieillissement. Cependant, certains médicaments sénolytiques sont associés àeffets secondaires toxiques, comme la thrombocytopénie et la neutropéniecas d'ABT263, qui sont des obstacles potentiels majeurs à leur utilisation commethérapeutiques anti-âge. Ces toxicités peuvent être quelque peu atténuées sices médicaments peuvent être administrés par intermittence plutôt que de façon chronique, pour obtenir leurs effets sénolytiques.Des résultats majeurs concernant les petites molécules discutées dans ceexamen sont résumés dansFigure 2.

De l'organisme modèle à l'homme : les enjeux dedépistage des médicaments anti-âge

Plusieurs médicaments se sont révélés très prometteurs en laboratoires'installeraméliorer la durée de vie et la durée de viede multiplesespèces, y compris les souris, soulevant la possibilité que desune thérapie pharmacologique anti-âge chez les personnes peut être possible. Commentjamais, le criblage de nouvelles petites molécules aux effets anti-âge dansmammifères de manière impartiale représente un énorme, potentiellementdéfi insurmontable. Sinon, puisqu'il est clairque plusieurs voies cellulaires affectent la longévité de manière évolutivemanière conservée, les modèles d'invertébrés peuvent être très utiles pources efforts de dépistage. Cependant, certains facteurs moléculaires connusavec des effets majeurs sur la durée de vie des mammifères (e.g.GH) ne sont pasbien conservé entre les invertébrés et les mammifères. Par conséquent,les efforts de criblage de petites molécules reposant exclusivement sur l'utilisation deles invertébrés manqueront probablement de médicaments ayant des effets puissants sur les mammifèresvieillissement. De plus, bon nombre des principales caractéristiques physiologiques deles humains et les autres mammifères ne sont pas bien modélisés chez les invertébrés,car ces derniers manquent de tissus spécifiques comme le cœur et les reins et complexeles systèmes endocrinien, nerveux et circulatoire qui sont des cibles crucialesdu vieillissement des mammifères et des pathologies liées à l'âge. La plupart des invertébrésles modèles vieillissants possèdent des capacités de régénération limitées etrécapitulent incomplètement des processus tels que le renouvellement des cellules souches,nécessaires aux mécanismes de réparation tissulaire qui maintiennentl'homéostasie tissulaire chez les mammifères, afin de maintenir la fonction des organesau fil des années et des décennies.

Le développement de nouveaux systèmes de vieillissement des vertébrés à vie plus courtepourrait être extrêmement bénéfique dans le dépistage de médicaments anti-âgeactivités. Dans ce contexte, plusieurs caractéristiques de la natureFondu vert turquoise africain à courte durée de vie (N. furzeri) fairecet organisme un système modèle attrayant pour étudier divers aspectsdu vieillissement des vertébrés et potentiellement comme système de criblage de médicaments254–258. Récemment, en utilisant unde novo-génome assemblé et CRISPR/Cas9technologie, Harelet coll.décrit une plate-forme de génotype à phénotypeforme dansN. furzeri, ouvrant la possibilité de dépistage du gènemutations et médicaments qui augmentent la durée de vie de cet organisme dans unmode intégrative259. Une limitation majeure actuelle deN. furzeriestle besoin de logement individuel dans les études vieillissantes, augmentant fortementfrais d'élevage. De plus, il est possible que certains des facteursla modulation du vieillissement chez les poissons et autres vertébrés à sang froid peut êtredifférent de ceux des mammifères.

Bien que les souris récapitulent fidèlement de nombreux aspects du vieillissement humainet les maladies associées à l'âge, leur utilisation dans le dépistage/test primaired'un grand nombre de composés anti-âge potentiels n'est pas réalisableen raison des coûts élevés associés. L'utilisation de progéroïdesmodèles, tels queErcc1hypomorphes ouLmnamutants, avec accélérateurpathologique et de courte durée de vie, pourrait permettre l'évaluation debeaucoup plus de composés que ceux qui pourraient être raisonnablement testés en WTsouris260,261; cependant, que ces animaux souffrent ou non du vieillissementen soiest un sujet très débattu262,263. De même, il est possible quedélimitation rigoureuse des marqueurs de substitution appropriés du vieillissement -e.g.augmentation de l'expression de p16264ou méthylation altérée de l'ADN(ADNm)265– peut permettre l'évaluation initiale d'un grand nombre decomposés chez la souris pour des effets anti-âge potentiels, sansbesoin d'effectuer des études de durée de vie coûteuses et longues sur de nombreuxcohortes, chacune traitée avec différents candidats anti-âgecomposés. A cet égard, le groupe Horvath a développé uneapproche qui permet d'estimer l'âge de la plupart des tissus et des cellulestypes basés sur les altérations associées à l'âge des niveaux d'ADNm à 353Sites CpG266. A la connaissance de l'auteur, les écrans de longévité utilisantdes marqueurs de substitution tels que l'ADNm n'ont pas été tentés danssouris.

À ce jour, ee découverte de composés anti-âgea jusqu'à présent étéréalisée via deux approches fondamentales. L'un d'eux est phénotypique,défini comme le criblage de composés dans des modèles cellulaires ou animauxidentifier les médicaments conférant les effets biologiques recherchés,i.e.durée de vieextension267,268. Bien que cette approche ait prouvé énormémentprécieux dans de nombreux domaines de la recherche biochimique, l'identification des médicamentsqui peut moduler la durée de vie est plus chronophage, complexe,et cher que pour beaucoup d'autres phénotypes267,268. De plus,élucider le mécanisme d'action des agents identifiés dans cesphénotypiques, les écrans "boîte noire" représentent un formidable défi,bien que les puissants outils génétiques disponibles dans les modèles d'invertébréspeut faciliter de tels efforts. Un système actuellement sous-utilisé avecpar rapport aux écrans de longévité à base de petites molécules est le bourgeonnementlevure,S. cerevisiae.Deux formes distinctes de vieillissement ont été caractériséesdans cet organisme, réplicatif et chronologique (basé sur la population)269. En principe, l'un ou l'autre pourrait servir de base aux écranspour les composés anti-âge, bien que le vieillissement chronologique soit beaucoup plusse prête à une analyse à haut débit. Une approche complémentaireimplique un criblage ciblé pour les modulateurs des voies connuesou fortement suspecté de moduler la vitesse de vieillissement267. Cependant, pardéfinition, de tels efforts sont peu susceptibles d'identifier de nouveaux facteurs cellulaireset les voies impliquées dans la longévité

Pour faire face à ces complications, une approche holistique, impliquant desefforts chez les invertébrés, les cellules de mammifères et les souris,pourrait représenter une combinaison puissante dans la quête de l'anti-âgecomposés. Avec les mises en garde importantes notées ci-dessus, les invertébréspeut être utilisé efficacement pour le criblage primaire de milliers de composésidentifier quelques candidats sélectionnés avec un potentiel anti-âgeeffets pour d'autres tests chez la souris. Dans ce contexte, dans notre Centre, prise en chargepar la Fondation Glenn pour la recherche médicale, les composés sontexaminés pour leur capacité à augmenter la santé et la durée de vie desDrosophileetC. eleganset pour l'amélioration de la résistance au stressdans les fibroblastes de mammifères, un corrélat de la longévité chez les mammifères270. Les composés qui sont efficaces dans tous ces tests sont des candidatspour une évaluation mécaniste plus approfondie et pour des tests supplémentaires danssouris (figure 3).

Un défi connexe dans la recherche sur le vieillissement à l'heure actuelle est le manque de primatessystèmes modèles avec une durée de vie raisonnablement courte pour les tests précliniquesde candidats médicaments anti-âge. Le modèle le plus utilisé, lesinge rhésus, vit pendant trois à quatre décennies20. Un autre primate,le ouistiti commun, présente plusieurs avantages par rapport aux singes rhésusen termes de taille, de disponibilité et d'autres caractéristiques biologiques271. 

Figure 3.L'approche suivie à l'Université du Michigan pour laidentification de composés aux effets anti-âge potentiels.

Médicaments identifiés pour leur capacité à augmenter la durée de vie et la durée de viedansDrosophileetCaenorhabditis eleganset augmenter le stressrésistance dans les fibroblastes de mammifères sont des candidats potentiels pourune évaluation et des tests mécanistes plus approfondis chez la souris.

En raison de leur petite taille, les marmousets coûtent généralement moins cher à nourriret maison en comparaison avec le singe rhésus. En outre, leouistiti a une période de gestation d'environ 147 jours et donne généralementnaissance à 2-3 petits par accouchement. Quelques traits de ouistiti plusressemblent beaucoup à celles des humains que celles des rhésus, y comprisleur profil de sensibilité aux maladies. En Europe, le marmouset est utiliséen tant qu'espèce non-rongeur pour l'évaluation de la sécurité des médicaments et la toxicologie271. À cet égard, dans un rapport récent, Tardifet coll.décrit le dosagemodification de la procédure, de la pharmacocinétique et de la signalisation en avalpour l'administration de rapamycine aux marmousets272. Cependant, leurla durée de vie maximale est d'environ 17 ans - plus courte que le singe rhésus,mais encore très peu pratique pour tester les interventions pharmacologiquesvisant à prolonger la longévité. Le développement de nouveauxmodèles de vieillissement de mammifères autres que la souris seraient extrêmementutile pour mieux comprendre les processus biologiques sous-jacentsvieillissement des mammifères et d'accélérer la traduction des connaissances pharmacologiquesinterventions du laboratoire à l'utilisation clinique réelle danshumains.

Un modèle à considérer à cet égard est celui des chiens, qui partagent leur identité socialeenvironnement avec les humains273. De plus, les chiens sont relativement biencompris en ce qui concerne le vieillissement et la maladie, présentent une grande hétérogénéiténeité dans la taille corporelle et la durée de vie, et fournissent un large pool de génétiquediversité. Les chiens pourraient représenter un modèle relativement peu coûteuxsystème, en particulier si certains propriétaires de chiens étaient disposés à tester le candidatmédicaments prolongeant la durée de vie qui avaient déjà été validésdans les modèles d'invertébrés et de rongeurs. En effet, identifier les interventionsqui peuvent favoriser la santé et la durée de vie des chiens peuvent représenterune excellente entrée pour atteindre les mêmes objectifs chez les humains.Dans ce contexte, Matthew Kaeberlein et Daniel Promislow auL'Université de Washington à Seattle a lancé un essai piloteimpliquant 30 chiens visant à tester l'efficacité de la rapamycine dansaméliorer la santé globale et prolonger la durée de vie des grands chiens quisurvivent généralement pendant 8 à 10 ans274. 

Tester des composés anti-âge candidats chez l'homme représenteun énorme défi112. Il est hautement improbable que des produits pharmaceutiquesles entreprises peuvent être persuadées de s'engager dans des études cliniques de plusieurs décenniesessais de candidats médicaments anti-âge avec durée de vie commepoint final. L'évaluation de phénotypes de substitution à plus court terme, telsque des marqueurs moléculaires ou des défauts liés à l'âge tels qu'une altérationréponses à la vaccination75, peut permettre une évaluation clinique initiale decomposés candidats anti-âge dans un délai plus raisonnable.

Conclusion

Depuis l'Antiquité, l'humanité a rêvé d'interventions pourralentir le processus de vieillissement et prolonger la durée de vie. Cependant, ce n'est que dans leL'ère moderne a fait progresser la recherche sur le vieillissement biologique au pointoù les interventions qui retardent le vieillissement humain peuvent éventuellement représenterenvoyé une possibilité réelle. Accumulation de travail dans les modèles d'invertébréset les rongeurs a identifié une liste sans cesse croissante de molécules avecla capacité de prolonger la durée de vie et de promouvoir la santé en fin de vie chez mamanmals. Étant donné le lien intime entre le vieillissement et la maladie, ces médicamentspeut améliorer considérablement la santé humaine si les défis majeursleur test et leur déploiement peuvent être surmontés.

Intérêts concurrents

Les auteurs déclarent n'avoir aucun intérêt concurrent.Informations sur la subventionLe travail dans notre laboratoire est soutenu par la Fondation Glennpour la recherche médicale, subvention des National Institutes of HealthR01GM101171 (DL), subvention du ministère de la Défense OC140123 (DL),le Centre national pour l'avancement des sciences translationnelles de laNational Institutes of Health sous le prix UL1TR000433, et leJohn S. et Suzanne C. Munn Cancer Fund de l'Université deCentre de lutte contre le cancer du Michigan. Quelques graphiques dans leles chiffres ont été obtenus et modifiés auprès de Servier Medical Art deServier. Les bailleurs de fonds n'ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte des données etl'analyse, la décision de publier ou la préparation du manuscrit.RemerciementsNous remercions le Dr Richard A. Miller et les pairs examinateurs pour leur critiquecommentaires sur ce manuscrit et excuses aux enquêteurs donttravail n'a pas été cité en raison de contraintes d'espace.

Les références

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