Flavonoïdes dans la prévention et le traitement de la sénescence cutanée

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Résumé:Le vieillissement cutané est associé à l'accumulation de cellules sénescentes et est lié à de nombreux changements pathologiques, notamment une protection réduite contre les agents pathogènes, une sensibilité accrue à l'irritation, un retard de cicatrisation des plaies et une sensibilité accrue au cancer. Les cellules sénescentes sécrètent un ensemble spécifique de médiateurs pro-inflammatoires, appelés phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP), qui peuvent provoquer des changements profonds dans la structure et la fonction des tissus. Ainsi, les médicaments qui éliminent sélectivement les cellules sénescentes (sénolytiques) ou neutralisent les SASP (sénostatiques) représentent une stratégie thérapeutique intéressante pour la détérioration de la peau liée à l'âge. Il existe de plus en plus de preuves que les composés d'origine végétale (flavonoïdes) peuvent ralentir (ou même prévenir la détérioration de l'apparence et de la fonction cutanée associée au vieillissement en ciblant les voies cellulaires essentielles à la régulation de la sénescence cellulaire et de la SASP. Cette revue résume le potentiel thénostatique et sénolytique des flavonoïdes dans prévenir le vieillissement cutané.

Mots clés:cellules sénescentes; phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP); flavonoïdes; sénolytiques ; sénostatique A.;100

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1. Introduction

En plus d'être un problème économique et social, le vieillissement est avant tout une question médicale. Ainsi, il est de plus en plus nécessaire de comprendre les mécanismes sous-jacents à ce processus hautement complexe [1], qui conduit inévitablement à une altération de l'homéostasie et du fonctionnement du corps, à un risque accru de maladies complexes et, finalement, à la mort.

La sénescence cellulaire contribue au dysfonctionnement et aux maladies des tissus et des organes liés à l'âge par le biais de mécanismes qui perturbent les niches des cellules souches, induisent une différenciation cellulaire aberrante, perturbent la matrice extracellulaire, stimulent l'inflammation des tissus et induisent la sénescence des cellules voisines [2-4]. Les cellules sénescentes sécrètent un ensemble spécifique de cytokines pro-inflammatoires, de chimiokines, de facteurs de croissance, de lipides et de protéases, un phénomène appelé phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) [5]. On pense que l'accumulation de cellules sénescentes dans les tissus contribue à l'altération de leur homéostasie et augmente le risque de nombreuses maladies liées à l'âge [6]. La SASP, à son tour, peut entraîner une inflammation chronique (par exemple, locale ou généralisée) et des modifications de la structure et de la fonction des tissus [7].cistanche benefíciosPar conséquent, l'élimination des cellules sénescentes ou la neutralisation des composants SASP peuvent avoir des effets bénéfiques non seulement sur le tissu affecté, mais également sur l'ensemble de l'orgénisme. Les médicaments qui éliminent sélectivement les cellules sénescentes (sénolytiques) ou neutralisent les SASP (sénostatiques) représentent une stratégie thérapeutique intéressante pour retarder le vieillissement et les maladies liées à l'âge [8].

Le vieillissement cutané est associé à un nombre croissant de cellules sénescentes et est lié à de nombreux changements pathologiques, notamment une diminution de la protection contre les agents pathogènes, une sensibilité accrue à l'irritation, un retard de cicatrisation des plaies et une susceptibilité accrue au cancer [9]. Par conséquent, les thérapies qui réduisent le nombre de cellules sénescentes ou bloquent la SASP peuvent être un traitement efficace pour la détérioration de la peau associée au vieillissement [10]. Les activités sénolytiques et hémostatiques de plusieurs médicaments (par exemple, la metformine et la rapamycine) ont déjà été démontrées dans des essais cliniques préliminaires [11,12]. Cependant, les données in vitro et in vivo montrent que différents flavonoïdes ont des propriétés similaires ; par conséquent, ils peuvent être considérés comme une option thérapeutique pour la prévention et le traitement du vieillissement cutané.

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2. Vieillissement cutané et sénescence

La peau est constituée d'une couche épidermique externe (épiderme), qui constitue une barrière vis-à-vis de l'environnement, et d'une couche dermique interne (derme) reliée par la membrane basale. L'épiderme est constitué d'un épithélium multicouche contenant principalement des kératinocytes qui prolifèrent à partir de cellules souches dans la couche basale attachée à la membrane basale. Par la suite, ils se détachent, cessent de proliférer et subissent un programme de différenciation terminale qui se termine par une forme spécialisée de mort cellulaire programmée. , connue sous le nom de cornification. L'épiderme contient également des mélanocytes qui protègent contre les rayons ultraviolets (UV) en raison de leur teneur en pigments. Les cellules de Langerhans sont un troisième type cellulaire de l'épiderme qui appartient aux cellules dendritiques présentatrices d'antigène. L'homéostasie épidermique repose sur le bon fonctionnement et les interactions de tous ces composants cellulaires [13]. Le derme est constitué de la couche papillaire juste en dessous de la membrane basale épidermique et de la couche réticulaire inférieure. La couche papillaire contient des fibroblastes, un petit nombre de cellules graisseuses (adipocytes), des vaisseaux sanguins et des phagocytes, tandis que la couche réticulaire contient moins de fibroblastes mais des fibres de collagène plus épaisses dans la matrice dermique. Le derme est également composé de terminaisons nerveuses, de vaisseaux, de péricytes et de cellules du système immunitaire, dont les mastocytes et les macrophages[14].

Le vieillissement cutané peut être défini comme intrinsèque ou extrinsèque. Le vieillissement cutané intrinsèque est chronologique et dépend de facteurs endogènes, tels que la génétique et le statut métabolique et hormonal. Le vieillissement cutané extrinsèque est causé par des facteurs environnementaux. Le vieillissement intrinsèque et extrinsèque de la peau est causé par une perturbation de l'expression des gènes,Extrait de Cistanche Anti Radiationune diminution du recyclage des mitochondries défectueuses et l'accumulation de sous-produits cellulaires qui entraînent une diminution de la bioénergie cellulaire [15,16]. Au cours du vieillissement chronologique, les cellules sénescentes s'accumulent dans le derme et l'épiderme. Cette accumulation peut être induite et accélérée par diverses perturbations cellulaires, notamment des dommages à l'ADN et un dysfonctionnement mitochondrial [17]. Plusieurs facteurs externes, tels que les agents endommageant l'ADN (par exemple, les rayons X, les UV et la fumée de cigarette), peuvent induire une sénescence de l'épiderme et du derme. Le rayonnement UV joue un rôle central dans la sénescence cutanée et le développement du cancer de la peau. Le rayonnement UV est composé de trois composants principaux basés sur la longueur d'onde des photons : les UVA ont les longueurs d'onde les plus longues (315-400 nm), les UVB sont de milieu de gamme (290-320 nm) et les UVC sont les longueurs d'onde les plus courtes ({{ 8}} nm). Tous les types d'UV peuvent agir comme des mutagènes environnementaux entraînant des dommages directs et indirects (via une production accrue de radicaux libres oxydatifs) à l'ADN, et chacun peut entraîner une mutagenèse dans les cellules de la peau. Le rayonnement UVA est le composant le plus répandu du rayonnement UV solaire. Il pénètre plus profondément que les UVB (qui ont une action majeure sur l'épiderme) dans la peau et induit des altérations profondes du tissu conjonctif dermique [18,19]. Des études in vitro montrent également que les UVC ont un effet détériorant sur la stabilité du génome, contribuant au vieillissement des fibroblastes et des kératinocytes [20,21]. Cependant, étant donné que la majeure partie de ce rayonnement est absorbée par une couche d'ozone, sa pertinence clinique est moins prononcée. Pour donner une image complète, il est également important de mentionner les effets du rayonnement infrarouge (IR) sur le vieillissement cutané. Des études récentes indiquent que l'IR et la chaleur peuvent induire un vieillissement prématuré de la peau en stimulant l'expression des métalloprotéinases matricielles (MP) et en modulant la synthèse d'élastine et de fibrilline. De plus, dans la peau humaine, la chaleur stimule la formation de nouveaux vaisseaux, le recrutement de cellules inflammatoires et provoque des dommages oxydatifs à l'ADN [22].

Les cellules sénescentes de la peau peuvent être identifiées par une expression élevée des inhibiteurs du cycle cellulaire p21 et p16 et des protéines impliquées dans la réparation de l'ADN, une activité accrue de l'enzyme lysosomale -galactosidase, une perte de la boîte de groupe nucléaire à haute mobilité 1 (HMGB1), une réduction de la lamine B1 expression et remodelage de la chromatine [16,18].

La sénescence se manifeste également par une modification du profil de sécrétion de la cellule, telle qu'une sécrétion accrue d'interleukine (IL)-10,IL-1,IL-6,IL-8,MMP -1,et-3 qui dégradent la matrice dermique, et divers facteurs de croissance et de transcription [23]. L'irradiation cutanée joue également un rôle central dans la modulation de la SASP. Alors que la plupart des UVC sont bloqués par la couche d'ozone, les UVA et les UVB contribuent à la sénescence et à l'inflammation de la peau en activant les gènes SASP comme IL-1, IL-6 et les MMP[24]. À leur tour, les UVA et les UVB peuvent réguler négativement le facteur de croissance tumorale (TGF)-, entraînant une réduction de la synthèse de collagène de type I, entraînant un amincissement du derme et la formation de rides [25].

Ces caractéristiques de la sénescence s'appliquent à plusieurs types de cellules de la peau ; cependant, les cellules résidant plus longtemps dans les tissus sont plus sévèrement affectées par la perte des mécanismes d'entretien et de réparation cellulaire que celles qui sont très prolifératives et remplacées fréquemment[26]Le phénomène de sénescence affecte tous les éléments de la peau.

2.1.Kératinocytes

Une fois différenciés, les kératinocytes quittent la couche basale de l'épiderme. À ce stade, ils ne peuvent pas proliférer et présentent certains changements dans le métabolisme cellulaire et les réarrangements de la chromatine typiques des cellules sénescentes. Cependant, le consensus actuel de l'International Cell Senescence Association (ICSA) stipule que la différenciation terminale des cellules ne les qualifie pas de cellules sénescentes car le processus de différenciation n'est pas le résultat d'un stress ou d'un dommage [27]. Ces cellules manquent de certaines caractéristiques typiques des cellules sénescentes, telles que les dommages macromoléculaires, l'oxydation des protéines, le raccourcissement des télomères et la SASP.

Le processus de sénescence des kératinocytes est complexe et encore à l'étude. Des études in vitro suggèrent que les kératinocytes développent un phénotype sénescent tout en étant dépourvus de marqueurs terminaux de différenciation [28]. La disponibilité cellulaire du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD) semble être un facteur critique dans la régulation de ce processus.cistanche herbeDes niveaux élevés de NAM (nicotinamide), le principal précurseur du NAD, inhibent la différenciation des couches épidermiques supérieures et maintiennent la prolifération dans la couche basale. Empêcher la conversion du NAM en NAD conduit à une différenciation prématurée des kératinocytes primaires humains et à la sénescence [29].

Une autre caractéristique des kératinocytes sénescents est une accumulation de cassures d'ADN simple brin induites par le stress redox qui restent non réparées en raison d'une diminution de l'activité d'effacement du poly-ADP-ribosyltran (PARP1) et favorisent l'arrêt du cycle cellulaire [30]. Les kératinocytes sénescents sont également caractérisés par des niveaux inférieurs de récepteurs du facteur de croissance de l'insuline (IGF-1R), entraînant une altération des réponses aux dommages à l'ADN[31]. Le collagène 17A1 (Col17al) semble jouer un rôle essentiel dans le vieillissement des cellules souches épidermiques in vivo. Sa déplétion stimule la différenciation terminale des kératinocytes âgés, entraînant la formation de cornéocytes [32]. De plus, la perte de Col17al dans les kératinocytes basaux épidermiques perturbe la jonction épidermo-dermique [29].

Ces modifications des kératinocytes peuvent être accélérées à la fois par les rayons UVA et UVB ; par conséquent, l'exposition aux UV semble être le principal stimulus de la sénescence des kératinocytes [33]Parce que la prolifération des kératinocytes est le principal mécanisme contribuant au renouvellement de l'épiderme, l'accumulation de cellules épidermiques sénescentes non proliférantes et l'exposition prolongée aux SASP liées aux cellules sénescentes provoquent des perturbations dans la régénération de l'épiderme des personnes âgées et contribuent au développement de néoplasies et de troubles de la cicatrisation [34].

2.2.Fibroblastes

Les fibroblastes sont les cellules les plus abondantes du derme, et leur dysfonctionnement contribue de manière significative au vieillissement cutané. Les principales caractéristiques de la sénescence des fibroblastes comprennent l'accumulation de cassures d'ADN double brin, des dommages oxydatifs à l'ADN, des aberrations chromosomiques et épigénétiques, le raccourcissement ou l'oxydation des télomères et l'altération des mécanismes de réparation de l'ADN. Une autre caractéristique de la sénescence des fibroblastes est la perte de l'homéostasie du protéome cellulaire qui se manifeste par une synthèse aberrante ; modifications post-traductionnelles ; dégradation des protéines; et des changements dans la synthèse et la sécrétion des lipides, des acides nucléiques et d'autres métabolites. Lors du vieillissement cutané humain, les fibroblastes sénescents s'accumulent principalement dans le derme. Par rapport aux cellules non sénescentes, les fibroblastes sénescents se caractérisent par une matrice extracellulaire réduite et une production accrue de MMP. Fait intéressant, les fibroblastes cutanés sénescents peuvent transférer des vésicules extracellulaires (EV) contenant des microARN bioactifs et des composants SASP vers des cellules à proximité spatiale (par exemple, des kératinocytes) pour propager leurs caractéristiques sénescentes [35]. Contrairement aux kératinocytes, le rayonnement UVA, en raison de sa pénétration plus profonde, est le principal stimulus induisant la sénescence des fibroblastes in vivo [18,19], tandis que tous les types de rayonnement UV et de rayons X stimulent la sénescence des fibroblastes in vitro [36,37 ]

2.3.Mélanocytes

Même si les mélanocytes constituent 5-10 % des cellules de la couche basale de l'épiderme, ils ont un impact significatif sur le vieillissement cutané.

Les mélanocytes contiennent des organites spécialisés de la lignée des lysosomes appelés mélanosomes dédiés à la synthèse et au stockage de la mélanine, un pigment photoprotecteur qui protège la peau des UVB, des UVA et de la lumière bleue visible. Les mélanosomes contenant de la mélanine peuvent être transférés des mélanocytes aux kératinocytes environnants qui constituent ensemble une unité mélano-épidermique. La mélanine agit comme un agent absorbant les UV redox et, de cette manière, empêche directement l'ADN des cellules épidermiques des photodommages. Cependant, la mélanine contribue également indirectement à la protection de l'ADN en piégeant les espèces réactives de l'oxygène (ROS) formées lors du stress oxydatif induisant les UV dans la peau [38]. Le vieillissement est associé à plusieurs modifications du système pigmentaire cutané qui peuvent être accélérées par l'exposition aux rayons UV, entraînant des modifications structurelles des mélanocytes et leur hyperactivité.croissance du pénis cistancheLa régulation positive ectopique des mélanocytes contribue à la formation de lentigos/lentigos séniles et d'autres troubles d'hyperpigmentation liés à l'âge et peut entraîner le développement d'un mélanome, le plus mortel de tous les types de cancers de la peau, dont l'incidence augmente avec l'âge [39]. .

De plus, il a été montré que le milieu de mélanocytes sénescents provoquait une diminution de la prolifération des fibroblastes lorsqu'il était ajouté à la culture cellulaire de fibroblastes, suggérant que les composants SASP sécrétés par ces mélanocytes médiaient des effets paracrines indésirables [40] De plus, les kératinocytes en présence de mélanocytes sénescents ont augmenté l'expression des marqueurs du vieillissement et réduit la prolifération. Fait intéressant, l'élimination des mélanocytes âgés avec le médicament sénolytique ABT737 a provoqué une inhibition du vieillissement et un épaississement de l'épiderme. Des résultats similaires ont été obtenus avec l'antioxydant MitoQ, ciblant les mitochondries, indiquant le rôle critique du stress oxydatif dans la sénescence cutanée. Les mélanocytes sénescents contribuent également à l'atrophie épidermique liée à l'âge, induisant des dommages aux télomères et le vieillissement des kératinocytes et des fibroblastes environnants [4].

2.4.Cellules de Langerhans

Le vieillissement introduit plusieurs changements dans le système immunitaire de la peau, y compris un nombre réduit de cellules de Langerhans, une diminution de l'immunité spécifique à l'antigène et une augmentation des populations régulatrices (par exemple, les cellules T régulatrices). Ces altérations entraînent une diminution de l'immunité chez les personnes âgées, entraînant une susceptibilité accrue au cancer et aux infections. De plus, les cellules de Langerhans provenant de donneurs plus âgés ont une capacité réduite à migrer vers les ganglions lymphatiques [42] et expriment moins la b-défensine humaine-3, un peptide antimicrobien [43].

3. L'influence des cellules sénescentes et de la SASP sur la fonction cutanée

La présence prolongée de cellules sénescentes dans les tissus et leur sécrétome contribuent au déclin tissulaire lié au vieillissement et à la cancérogenèse. Cependant, la sénescence et la SASP constituent un mécanisme de protection empêchant la transformation des cellules endommagées en cellules tumorales et jouent un rôle physiologique essentiel dans la cicatrisation des plaies. 3.1.Sénescence cellulaire et cicatrisation

Les cellules sénescentes jouent un rôle complexe lors de la cicatrisation normale des plaies et dans les plaies chroniques. Les recherches menées par Demaria et al. ont montré que les cellules sénescentes s'accumulent pendant la cicatrisation et sécrètent le facteur de croissance dérivé des plaquettes AA (PDGF-AA) pour induire la différenciation et la maturation des myofibroblastes nécessaires à la fermeture de la plaie [44]. L'élimination des cellules sénescentes réduit le nombre de myofibroblastes, retarde la cicatrisation des plaies et augmente la fibrose [45]. En revanche, les cellules sénescentes de la peau âgée empêchent la fermeture des plaies, entraînant des plaies chroniques. De plus, dans la peau exposée aux radiations, l'accumulation de cellules sénescentes favorise la formation d'ulcères radiques et leur élimination (par exemple, avec un traitement par le dasatinib et la quercétine) accélère le processus de cicatrisation [46].

Ce phénomène peut s'expliquer en partie par l'existence de deux types de cellules sénescentes. Les cellules « à vie courte » agissent comme des régulateurs positifs de la cicatrisation car elles favorisent la formation de tissu de granulation, et le remodelage tissulaire, et préviennent l'hyperprolifération de cellules potentiellement précancéreuses ou cellules malignes. À l'inverse, les cellules sénescentes tissulaires « à longue durée de vie » ou chroniques retardent significativement le processus de cicatrisation en créant un environnement tissulaire avec une inflammation chronique qui favorise la dégradation du collagène [26,48].

3.2. Sénescence cutanée et cancérogenèse

La sénescence cellulaire empêche la prolifération cellulaire incontrôlée, inhibant la formation de tumeurs. La production de SASP est cruciale pour le recrutement de cellules immunitaires à activité anti-tumorale. Cependant, les cellules sénescentes et les SASP peuvent également contribuer au développement du cancer [49]. L'exposition chronique à la SASP peut créer un microenvironnement tissulaire favorable aux tumeurs qui favorise les phénotypes malins in vitro et in vivo [34]. Par exemple, alors que plusieurs composants de la SASP produits par les fibroblastes sont essentiels au remodelage et à la réparation de la peau, certains (par exemple, IL-6, IL-8 et certains microARN) peuvent contribuer à la migration des cellules cancéreuses, et la croissance, l'invasion,bienfaits de la salsa cistancheangiogenèse et éventuellement métastase[50-52]. Fait intéressant, les fibroblastes non sénescents associés au cancer ont un schéma de sécrétion ressemblant à la SASP, ce qui suggère que le ciblage de la SASP peut augmenter l'efficacité du traitement du cancer [53].

4. Stratégies thérapeutiques ciblant la sénescence cutanée

En raison des effets nocifs des cellules sénescentes et des composants SASP sur de nombreux problèmes, des stratégies visant à induire sélectivement la mort des cellules sénescentes ou à inhiber la SASP sans affecter l'induction sélective de la mort des cellules environnantes sont actuellement à l'étude [54]. L'élimination des cellules sénescentes des tissus vieillissants est considérée comme une thérapie anti-âge prometteuse. Cependant, dans certaines circonstances, ces cellules cutanées peuvent également jouer un rôle positif [55]. Par conséquent, la modification de SASP et le maintien des caractéristiques bénéfiques de la sénescence cellulaire semblent être une approche thérapeutique plus rationnelle que l'élimination des cellules sénescentes.

Des voies de signalisation complexes contrôlent la production de SASP. L'amplificateur de chaîne légère k du facteur nucléaire des cellules B activées (NF-kB) est un facteur de transcription crucial pour l'induction de SASP. Cependant, la réponse aux dommages de l'ADN (DDR), la protéine kinase activée par le mitogène p38 (MAPK), la protéine b CCAAT/enhancer-binding (C/EBPb), la cible mécaniste de la rapamycine (mTOR), la phosphoinositide-3-kinase (PI3K ), Janus kinase/transducteur de signal et activateur de la transcription (JAK/STAT), la protéine kinase LD1 et plusieurs autres facteurs sont également impliqués dans la régulation de la production de SASP par les cellules sénescentes[56].

Différents médicaments bloquent spécifiquement les signaux associés à la sécrétion des cellules sénescentes. Par exemple, les glucocorticostéroïdes peuvent réduire la sécrétion de SASP et l'inflammation induite par les cellules sénescentes et la SASP en raison de leur capacité à diminuer l'activité transcriptionnelle de NF-kB [2]. Cependant, plusieurs effets secondaires indésirables du traitement aux glucocorticoïdes (par exemple, amincissement de la peau et cicatrisation altérée) limitent leur application en tant que sénolytiques cutanés [57]. Les autres régulateurs SASP approuvés sont la metformine, un médicament antidiabétique (1,1-diméthylbiguanide) et l'antibiotique et immunosuppresseur, la rapamycine, qui interfèrent tous deux avec les voies NF-KB et mTOR et ralentissent le processus de vieillissement[23]. Il est de plus en plus évident que les flavonoïdes peuvent empêcher le vieillissement cutané en ciblant des voies cellulaires cruciales pour réguler la sénescence cellulaire et la production de SASP.

5. Les flavonoïdes comme stratégie sénostatique et sénolytique

Les flavonoïdes sont des substances naturelles à structures phénoliques variables contenant 15 atomes de carbone. Ils sont constitués de deux cycles benzéniques reliés par une courte chaîne à trois carbones. L'un des carbones de cette chaîne est relié au carbone dans l'un des cycles benzéniques, soit par un pont oxygène, soit en donnant directement un troisième cycle central [58], figure 1. À ce jour, plus de 8 000 flavonoïdes différents ont été identifiés [59] .

Les flavonoïdes sont divisés en différents sous-types : les flavones, les flavonols, les isoflavones, les flavanones, les anthoxanthines, les anthocyanes et les chalcones. Ils sont présents dans les fruits, les légumes, les céréales, les fleurs, le thé et le vin, et sont bien connus pour leurs effets bénéfiques sur la santé. Les flavonoïdes sont un composant indispensable de diverses applications pharmaceutiques, médicales et cosmétiques en raison de leurs propriétés antioxydantes, anti-inflammatoires, anti-mutagènes et anti-cancérigènes associées à leur capacité à moduler les fonctions enzymatiques critiques. Toutes ces caractéristiques font des flavonoïdes d'excellents candidats pour les thérapies anti-âge.

La liaison accrue de NF-kB à l'ADN nucléaire est l'une des caractéristiques du vieillissement et est observée dans plusieurs tissus. NF-kB est un facteur de transcription essentiel impliqué dans la production de SASP et la pathogenèse de nombreux troubles liés à l'âge, y compris les maladies inflammatoires et métaboliques [60]. Plusieurs flavonoïdes peuvent perturber l'activation de NF-KB et des voies associées, notamment la voie de signalisation de la kinase 1 associée au récepteur IL-1 (IRAK1)/IkB et IkBL, qui bloque la SASP in vitro [61]. Des analyses structurales utilisant des flavones synthétiques ont révélé que les substitutions d'hydroxyle en C-2,3,4,5' et 7 sont essentielles pour inhiber la production de SASP [62]. De plus, les flavonoïdes ont un effet protecteur dans les modèles animaux de troubles liés à l'âge en empêchant la production accrue d'IL-1 et de facteur de nécrose tumorale (TNF)- [63].

Dans cette revue, nous nous sommes concentrés sur des représentants sélectionnés de flavones, flavonols, isoflavones et flavanones, dont le potentiel anti-inflammatoire dans le contexte de la sénescence des cellules cutanées a été démontré in vitro ou in vivo (Figure 1). Cependant, il faut mentionner que plusieurs autres composés du groupe des flavonoïdes (par exemple, la curcumine) sont testés pour leurs propriétés sénolytiques et hémostatiques dans le cadre des troubles cutanés [64].

5.1. Flavones

Les flavones sont présentes dans une grande variété de fruits, de légumes et de céréales sous forme de glycosides. Comme pour les autres glycosides flavonoïdes dans les aliments, les flavones doivent être hydrolysées en aglycones pour être absorbées. Ils sont ensuite métabolisés en formes glucuronidées ou sulfatées avant d'atteindre la circulation systémique. Les principaux flavones de l'alimentation sont l'apigénine et la lutéoline ; cependant, certains autres composés (par exemple, la baicaline et la wogonine) méritent également d'être mentionnés [65].

5.1.1.Apigénine

L'apigénine, une flavone présente dans certains fruits, légumes et herbes, peut induire l'apoptose et inhiber la prolifération et l'angiogenèse dans plusieurs lignées cellulaires cancéreuses [66]. Les activités anticancéreuses de l'apigénine résultent de sa capacité à interagir avec les voies PI3K/protéine kinase B (ERK)/mTOR, JAK/STAT, NF-KB, MAPK et Wnt/-caténine [67]. L'interférence avec la signalisation mTOR est un mécanisme dominant par lequel l'apigénine inhibe le développement et la progression du cancer de la peau [68]. De plus, l'apigénine a des propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires et peut restaurer le bon fonctionnement de la peau (par exemple, la réparation de l'ADN et la viabilité des kératinocytes humains et des fibroblastes dermiques) après des dommages causés par une exposition aux rayons UVA et UVB [69-71] . Les mécanismes moléculaires sous-jacents à ces phénomènes impliquent la capacité de l'apigénine à inhiber l'expression de la cyclooxygénase-2 (COX-2) et la voie NF-KB, qui contrôle l'inflammation causée par les rayons UVA et UVB [66] . L'interaction entre l'apigénine et la voie NF-kB semble également être un mécanisme clé pour réduire la sécrétion de plusieurs facteurs SASP (par exemple, IL-6 et IL-8) dans les fibroblastes humains induits à subir une sénescence par bléomycine [62]. De plus, l'administration topique d'apigénine à des souris exposées aux rayons UVB a réduit l'inflammation cutanée en induisant l'expression de la thrombospondine 1 (TSP-1) et en réprimant les niveaux d'IL-6 et d'IL-12 et les infiltrats inflammatoires [72] .

Le vieillissement est associé à une augmentation des taux de protéine 10 inductible par l'interféron-y (IP10) qui peuvent provoquer des réponses immunitaires anormales chez les personnes âgées [73]. Fait intéressant, l'apigénine inhibe la production d'IP10, un composant de SASP sécrété par les fibroblastes sénescents. IP10 et d'autres chimiokines (CXCL9 et CXCL11) favorisent une réponse Th1 aux dommages cellulaires. L'apigénine protège la peau contre la destruction induite par les rayons UVA et UVB de la matrice de collagène, qui entraîne une perte d'élasticité et un dessèchement de la peau, en diminuant l'activité des MMP-1. Il induit également la synthèse de novo de collagène de type I et III dans les fibroblastes dermiques in vitro et augmente l'épaisseur dermique et le dépôt de collagène dans le derme in vivo chez la souris [74,75]. Ces effets anti-âge de l'apigénine ont été confirmés dans des essais cliniques ; son application topique améliore les marqueurs du vieillissement cutané, tels que la fermeté, l'élasticité et les rides fines, et maintient l'hydratation [70,76].

5.1.2.Baicaline

La baicaline est une flavone isolée des racines de Scutellaria lateriflora Georgi (Huang Qin en Chine) qui joue un rôle dans la protection de la peau contre les photodommages induits par les UVB [7]. Cette fonction est liée à ses propriétés anti-inflammatoires et antioxydantes en modulant l'activité du NF-KB, de la COX-1 et de l'oxyde nitrique synthase inductible (iNOS) [78]. En inhibant la génération induite par les UV de fibroblastes ROSin, la baicaline empêche l'activation des facteurs de transcription (par exemple, la protéine activatrice 1, AP-1) ​​responsables de la transcription des gènes codant pour les MMP et de la dégradation ultérieure du collagène. Les propriétés analytiques de la baicaline ne se limitent pas à ses effets sur la SASP. Cette flavone peut également diminuer le pourcentage de cellules positives à la galactosidase et l'expression de p16, p21 et p53 dans les cultures de fibroblastes traités aux UVB [79]. De plus, le traitement des fibroblastes cutanés avec de la baicaline réduit le nombre de cassures double brin de l'ADN induites par les UVB [79]. Des propriétés anti-mutagènes de la baicaline ont également été mises en évidence dans les kératinocytes, où cette flavone a empêché la formation d'adduits oxydatifs induits par les UVC [21]. Cependant, il convient de souligner que la baicaline n'affecte pas les cellules qui n'ont pas été exposées à une irradiation UV.

5.1.3.Lutéoline

La flavone lutéoline est un glycoside présent dans les fleurs, les herbes, les légumes et les épices. Après consommation, il est métabolisé en aglycone actif, qui possède des propriétés antioxydantes en raison de la structure chimique unique de la lutéoline. La double liaison C2-C3 donne un hydrogène/électron et stabilise l'espèce radicalaire et le groupe oxo en C4 qui lie les ions métalliques de transition (par exemple, le fer et le cuivre) pour prévenir les dommages oxydatifs. En diminuant la production de ROS, la lutéoline module plusieurs voies cellulaires, y compris MAPK et NF-KB, et plusieurs gènes en aval (par exemple, COX-2, IL-6, IL-1, TNF-a) , produisant un effet anti-inflammatoire [80]. Ces propriétés revêtent une importance particulière dans le cadre du photovieillissement cutané. La lutéoline réduit la production de ROS induite par les UV et la libération ultérieure de cytokines pro-inflammatoires (par exemple, IL-6 et IL-20) des kératinocytes et MMP-1 des fibroblastes [81,82]. En diminuant la production de ROS, la lutéoline empêche une dégradation accrue de l'acide hyaluronique qui, avec le collagène, est le principal composant non fibreux de la matrice extracellulaire du derme et de l'épiderme [83]. De plus, la lutéoline seule ou en combinaison avec l'apigénine peut inhiber directement la production de MMP -1 induite par les UVB dans les fibroblastes en inhibant l'influx de Ca2t qui empêche la phosphorylation des MAPK dépendantes de Ca2t/calmoduline et la liaison de l'AP-1 facteur de transcription au promoteur du gène MMP-1 [84,85].

5.1.4. Wogonine

La wogonine est une flavone extraite de Scutellaria baicalensis avec une efficacité prouvée en tant que régulateur SASP dans le cancer [86]. En inactivant les voies de signalisation MAPK/AP-1 et NF-kB/IKBa, la wogonine régule à la baisse l'expression de COX-2 et d'iNOS dans les fibroblastes cutanés et MMP-1 et IL-6 dans les UVB kératinocytes induits [87,8]. De plus, le traitement avec la wogonine restaure efficacement les niveaux de procollagène de type I et augmente l'expression des antioxydants cytoprotecteurs (par exemple, l'hème oxygénase-1 [HO-1] et la NAD(P)H déshydrogénase[quinone] 1 [NQ- O1]) dans les kératinocytes en activant la voie du facteur de croissance tumorale (TGF-)/Smad [88]. La wogonine réduit également les niveaux de prostaglandine E2 (PGE2), de TNF-x, de molécule d'adhésion intercellulaire -1 (ICAM1) et d'IL-1 dans un modèle animal d'inflammation cutanée lorsqu'elle est appliquée par voie topique [87,89,90 ].

5.2.Flavonols

Les flavonols sont les flavonoïdes les plus omniprésents dans les aliments, y compris les fruits, les légumes, le vin rouge et le thé, et sont représentés par la quercétine, le kaempférol et la fisétine. Comme les autres flavonoïdes, les flavonols s'accumulent dans les tissus végétaux sous des formes glycosylées liées à des mono-, di- et tri-saccharides. En raison de leurs propriétés antioxydantes, anti-inflammatoires, anticancéreuses et vasodilatatrices, les flavonols présentent de nombreux avantages pour la santé humaine, notamment leurs effets sur la sénescence [91]. 5.2.1.Quercétine

La quercétine est présente dans le vin rouge, les fruits et les légumes. Il peut interagir avec la protéine kinase C (PKC) S et la Janus kinase 2 (JAK2) pour bloquer l'expression induite par les UV de COX-2 et MMP-1 et la dégradation du collagène dans la peau humaine et les fibroblastes cutanés [92] .JAK2 ki-nase est un régulateur en amont de STAT3. La voie STAT3 est impliquée dans la stimulation des réponses inflammatoires. À son tour, PKCS est un régulateur des voies de signalisation MAPK et Akt et module l'expression des gènes du collagène dans les cellules de la peau [93]. Des résultats similaires sont venus de l'étude avec des nanoparticules de FegOa fonctionnalisées en surface par la quercétine (MNPQ). L'activité de la protéine kinase activée par 5'AMP stimulée par le MNPQ (AMPK) dans les fibroblastes cutanés s'accompagne d'une diminution du nombre de cellules sénescentes induites par le stress et de la suppression de la sécrétion associée à la sénescence des médiateurs inflammatoires IL-8 et de l'interféron - [9]. Dans les kératinocytes, la quercétine diminue l'activation induite par les UV de NF-kB, entraînant la suppression de l'expression de IL-1, IL-6, IL-8 et TNF-. Il n'a pas affecté l'activation médiée par les UV de ERK, JNK ou p38. De plus, l'induction de gènes cibles AP-1 (par exemple, MMP-1 et MMP-3) n'est pas supprimée par la quercétine [95]. En plus d'être hémostatique, la quercétine possède également des propriétés sénolytiques. La combinaison de dasatinib et de quercétine élimine efficacement les fibroblastes sénescents in vitro et réduit la sénescence des fibroblastes embryonnaires primaires de souris (MEF) in vivo chez des souris chronologiquement âgées ou exposées aux radiations ainsi que des modèles de souris progéroïdes [8].

5.2.2.Kaempférol

Le flavonol kaempférol se trouve dans de nombreuses plantes comestibles ou médicinales traditionnelles et possède des propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires en inhibant les voies iNOS, COX-2 et NF-kB[96]. L'administration de kaempférol à des rats âgés (24- semaines) réduit l'accumulation de produits finaux de glycation avancée (AGE) dans différents organes et diminue l'expression du récepteur AGE (RAGE) et des espèces réactives induites par l'AGE (RS). Étant donné que les RS sont de puissants activateurs de NF-KB, les fibroblastes et les animaux traités au kaempférol ont une expression plus faible de MMP-9, de molécules d'adhésion (par exemple, ICAM-1) et de plusieurs gènes pro-inflammatoires. Ainsi, dans les fibroblastes sénescents induits par la bléomycine et chez les rats âgés, le kaempférol inhibe l'induction d'un sous-ensemble d'ARNm de SASP et l'activation de la voie NF-KB [62].

5.2.3.Fisetin

La fisétine est un flavonol avec une structure chimique similaire à la quercétine. Il est présent dans de nombreux fruits et légumes (p. ex. pommes, kakis, raisins, oignons et concombres) à des concentrations relativement faibles et à des concentrations élevées dans les fraises. La fisétine a démontré de puissantes propriétés sénolytiques et hémostatiques in vitro et in vivo. [97 ].

Dans le contexte du vieillissement cutané, la fisétine peut inhiber l'inflammation induite par le TNF- -et les dommages oxydatifs induits par le peroxyde d'hydrogène dans les kératinocytes humains [9]. Il peut également diminuer les dommages induits par les UVB en inhibant la génération de ROS et la voie de signalisation MAPK/AP-1/MP et en diminuant la dégradation du collagène et la réponse inflammatoire dans les fibroblastes de la peau humaine [99]. Lorsqu'elle est appliquée localement sur des souris sans poils, la fisétine inhibe iNOS, MMP-1, MMP-2 et COX-2 et augmente l'expression cutanée de la filaggrine et des aquaporines, protégeant les animaux de la photo-inflammation et assèchement de la peau[10]. Des essais cliniques sont actuellement en cours pour évaluer les bénéfices du traitement par la fisétine sur plusieurs aspects du vieillissement[101]. 5.3.Isoflavones

Les isoflavones sont des glycosides hydrophiles non actifs (par exemple, la daidzine et la génistéine dans le soja) ou des dérivés lipophiles méthylés (par exemple, la formononétine et la biochanine A dans le trèfle rouge) dans les plantes de la famille des légumineuses qui sont hydrolysés par les -glucosidases dans le tractus gastro-intestinal . Ces aglycones bioactifs (par exemple, la daidzéine et la génistéine formées à partir de la daidzine et de la génistine, respectivement) sont absorbés à travers l'épithélium intestinal et métabolisés en -glucuronides et esters de sulfate dans les cellules de la muqueuse intestinale. Ces métabolites sont ensuite excrétés dans le plasma et la bile [102].

Les effets pléiotropes des isoflavones dépendent de leur capacité à interagir avec plusieurs récepteurs nucléaires, dont les récepteurs aux œstrogènes (RE) ; les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR) a, S et y; récepteur de l'acide rétinoïde (RAR); et récepteur d'hydrocarbure arylique (AhR). Cependant, les isoflavones agissent également par des mécanismes indépendants des récepteurs nucléaires, notamment l'inhibition des protéines tyrosine kinases (par exemple, ERK1 / 2, cruciales pour la régulation de la prolifération et de la différenciation cellulaire), la réduction des niveaux de ROS, l'induction d'enzymes antioxydantes et l'inhibition de COX { {4}} et activité NF-kB et synthèse de thromboxane A2(TXA2). Toutes ces fonctions contribuent aux propriétés anti-inflammatoires des isoflavones[60]. Daidzein et Genistein

La daidzéine seule ou en association avec la génistéine inhibe l'expression de MMP-1 et de MMP-2 induite par les UV et la dégradation du collagène dans les fibroblastes cutanés humains in vitro et chez les souris sans poils in vivo [103]. Le rayonnement UV peut perturber la matrice de collagène de la peau en inhibant la voie du TGF [94]. La daidzéine augmente l'expression du TGF- et active ses récepteurs (transducteur de signal et activateur de la transcription 2/3—Smad2/3) dans les fibroblastes cutanés. Il est important de noter que la daidzéine n'affecte pas la viabilité des cellules cutanées [104]. De plus, grâce à son interaction avec le RAR dans les kératinocytes humains, la daidzéine peut inhiber l'expression de MMP-9, une métalloprotéinase impliquée dans le développement d'ulcères chroniques chez les patients diabétiques [105,106].

La génistéine empêche l'expression de la COX -2 dépendante des UV dans les kératinocytes humains in vitro et la libération de médiateurs pro-inflammatoires [107]. De plus, la génistéine topique ou son métabolite équol protège contre les dommages oxydatifs de l'ADN induits par les UVB (formation de dimères de pyrimidine d'ADN) et la production de ROS dans la peau des souris sans poils [108]. Comme la daidzéine, la génistéine augmente l'épaisseur des fibres de collagène de la peau en induisant l'expression du TGF- et en augmentant les niveaux de protéines tissulaires inhibitrices de la métalloprotéinase (TIMP) [109]. La génistéine et la daidzéine ont des effets anti-inflammatoires significatifs et favorisent la réparation de l'ADN génomique et mitochondrial dans les fibroblastes de la peau humaine exposés aux rayons UVB (REF). Ils agissent également en synergie pour produire un effet photoprotecteur [110,11]. De plus, la daidzéine et la génistéine stimulent la production d'acide hyaluronique dans la culture de kératinocytes humains transformés et la peau de souris sans poils [112].

Certaines études suggèrent que l'administration d'isoflavones peut inverser les symptômes du vieillissement cutané chez l'homme. Par exemple,12-un traitement systémique d'une semaine avec 40 mg d'aglycones d'isoflavones de soja a amélioré les rides fines et l'élasticité de la peau au milieu. femmes japonaises âgées [113]. Cependant, l'administration topique de génistéine pendant 24- semaines n'avait aucune supériorité sur l'estradiol et était moins efficace que cette hormone pour améliorer l'épaisseur de l'épiderme, le nombre de papilles dermiques, de fibroblastes et de vaisseaux chez les femmes post-ménopausées [114].

5.4.Flavanones

Les flavanones se trouvent principalement dans les agrumes ; la flavanone la plus abondante est la naringénine présente dans les pamplemousses, les citrons, les mandarines et les oranges. La naringénine possède de nombreuses propriétés pharmacologiques, notamment anti-athérogène, anticancéreuse, antioxydante et anti-inflammatoire. Dans le cadre du vieillissement cutané, la naringénine peut protéger les kératinocytes humains contre la carcinogenèse et le vieillissement induits par les UVB in vitro et le stress oxydatif et l'inflammation générés par les UVB in vivo [115,116]. La naringénine topique protège les souris sans poils des dommages cutanés induits par les UVB en inhibant la production de composants SASP (TNF-a, IL-1, IL-6 et IL-10) et d'hydroperoxydes lipidiques, tandis que maintenir l'expression des gènes antioxydants, y compris la glutathion peroxydase 1, la glutathion réductase et le facteur de transcription lié au facteur nucléaire érythroïde 2- facteur 2 (Nrf2) [117]. Ces effets sont en partie dus à la capacité de la naringénine à diminuer les niveaux de NF-kB, MMP-1 et MMP-3 [118].

Les mécanismes des actions hémostatiques et sénolytiques des différents sous-types de flavonoïdes dans le cadre du vieillissement cutané sont résumés dans le tableau 1.

6. Résumé et conclusions

Le ciblage des cellules sénescentes est devenu une thérapie alternative pour traiter diverses affections et maladies liées à l'âge. Ce ciblage peut être réalisé à deux niveaux : élimination spécifique des cellules sénescentes et inhibition de leur phénotype sécrétoire. Parce que les cellules sénescentes jouent un rôle important dans la physiologie et la physiopathologie de la peau, leur élimination peut avoir des effets indésirables imprévisibles. Par conséquent, la modulation de SASP peut être une stratégie plus sûre pour contrer la sénescence des cellules cutanées. Des études in vitro et in vivo suggèrent que l'administration de flavonoïdes à la fois par voie topique et systémique présente de nombreux avantages à cet égard. Cependant, en raison de l'hétérogénéité des protocoles d'étude, ces résultats précliniques ne peuvent pas être traduits directement en pratique clinique. Par conséquent, nous manquons encore d'études cliniques convaincantes pour confirmer l'efficacité et l'innocuité des flavonoïdes dans le traitement des modifications et des lésions cutanées liées à l'âge. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour optimiser le traitement approprié et évaluer les effets indésirables potentiels des applications de flavonoïdes. Les essais cliniques doivent être étayés par des résultats précliniques solides obtenus dans des modèles cellulaires et animaux appropriés. Il est également nécessaire de développer un schéma de traitement et des marqueurs cellulaires appropriés pour évaluer l'efficacité de la thérapie. De plus, les protocoles de recherche doivent être unifiés afin que les résultats obtenus avec différents modèles de recherche soient comparables et transposables à la pratique clinique.

Compte tenu de l'effet bénéfique potentiel des flavonoïdes sur le vieillissement cutané, une alimentation riche en légumes, fruits et céréales, source naturelle de ces composés, doit être recommandée dans la prise en charge anti-âge générale. Il est important de noter que les produits naturels constituent un mélange de divers flavonoïdes qui peuvent agir de manière globale et synergique et, par conséquent, sont plus efficaces que les composés évalués dans des contextes expérimentaux. De plus, comme les flavonoïdes dans les produits naturels sont présents à des concentrations légères/modérées, ils peuvent être administrés en toute sécurité sans risque de surdosage. De plus, des essais précliniques ont démontré une large gamme thérapeutique sûre de flavonoïdes. Par conséquent, les nutraceutiques et les compléments alimentaires contenant à la fois des flavonoïdes naturels ainsi que des composés semi-synthétiques et synthétiques avec une variété de substituants et une activité prouvée peuvent être considérés comme une méthode rationnelle de prévention du vieillissement cutané.

cet article est extrait de Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6814. https://doi.org/10.3390/ijms22136814 https://www.mdpi.com/journal/ijms