La signification statistique a été analysée avec des tests T ou des tests du chi carré à l'aide de SPSS

S'il vous plaît contactezoscar.xiao@wecistanche.compour plus d'informations

Résumé:La protéine Klotho est une protéine anti-âge et joue de multiples rôles dans la régulation des ions, le stress anti-oxydant et le métabolisme énergétique par diverses voies. Le syndrome métabolique est une combinaison de plusieurs conditions qui composent plusieurs facteurs de risque de maladies cardiovasculaires et de diabète de type 2. La régulation des gènes et l'expression des protéines sont associées au syndrome métabolique. Nous avons cherché à déterminer la corrélation entre la protéine Klotho et le syndrome métabolique chez des adultes généralement en bonne santé. Une étude transversale de 9 976 répondants âgés de 18 ans ou plus dans le cadre de l'enquête américaine sur la santé et la nutrition (2007-2012) en utilisant leurs concentrations de protéines Klotho solubles. Des modèles de régression linéaire multivariée ont été utilisés pour analyser l'effet de la protéine Klotho soluble sur la prévalence du syndrome métabolique. La concentration de la protéine Klotho soluble était inversement corrélée à la présence de syndromes métaboliques (p=0.013) et à un certain nombre de composants répondant à la définition du syndrome métabolique (p<0.05).>extrait de cistanche tubulosaLa concentration de la protéine Soluble Klotho était négativement associée à l'obésité abdominale et à un taux élevé de triglycérides (TG) dans le modèle ajusté (p<0.05). soluble="" klotho="" protein="" is="" correlated="" with="" changing="" metabolic="" syndrome="" components="" in="" adults,="" especially="" central="" obesity="" and="" high="" tg="" levels.="" despite="" conventional="" function="" as="" a="" co-factor="" with="" fibroblast="" growth="" factor-23="" (fgf23)="" that="" regulates="" phosphate="" and="" vitamin="" d="" homeostasis,="" fgf23-independent="" soluble="" klotho="" protein="" may="" act="" on="" multiple="" signal="" pathways="" in="" different="" organs="" and="" tissue="" in="" roles="" of="" anti-aging="" and="" protection="" from="" metabolic="">

Mots clés:Klotho ; FGF23; syndrome métabolique

1. Introduction

Le gène klotho a été identifié à l'origine comme un gène qui a hérité d'un syndrome ressemblant au vieillissement humain, codant pour la protéine Klotho et s'exprimant principalement dans les reins, le cerveau et les glandes parathyroïdes [1-5]. Les protéines Klotho sont des composants essentiels des complexes récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes endocriniens (FGF), car elles sont nécessaires à la liaison à haute affinité des FGF19, FGF21 et FGF23 à leurs récepteurs FGF apparentés (FGFR). Il existe trois sous-familles de Klotho∶ -Klotho, -Klotho et -Klotho. -Klotho active FGF23, et -Kotho active FGF19 et FGF21 [6]. Le mot "Klotho" signifie généralement c-Klotho. Klotho peut exister sous une forme liée à la membrane, une forme soluble, circulante ou sécrétée, fonctionnant potentiellement comme un facteur endocrinien [3]. Classiquement, la protéine Klotho est un cofacteur du FGF23, qui régule l'homéostasie du phosphore et de la vitamine D [2,3,7-10]. Il a été postulé que le domaine extracellulaire de la protéine Klotho est clipsé à la surface de la cellule et sécrété dans la circulation sanguine, sous la forme de protéine Klotho soluble, agit de diverses manières sur les tissus cibles et joue un rôle dans la fonction hormonale, et régit de multiples processus métaboliques chez les mammifères. [2,3,5,7,8,10].

Veuillez cliquer ici pour en savoir plus

Metabolic syndrome is the combination of several metabolic abnormalities that are highly associated with increased risks of developing diabetes, stroke, and cardiovascular disease (CVD). The components of metabolic syndrome include central obesity (waist circumference over 35 inches or 88 cm of women and over 40 inches or 102 cm of men), insulin resistance(fasting serum glucose over 100 mg/dL or under-treatment of diabetes), hypertension (SBP>130 mmHg or DBP>85 mmHg or under medical treatment of hypertension), high triglycerides(TG>150), et le cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL) (HDL<40 in="" men="" or=""><50 in="" women).="" the="" national="" cholesterol="" education="" program's="" adult="" treatment="" panel="" ii="" (ncep="" atp="" iii)="" defines="" metabolic="" syndrome="" as="" having="" three="" or="" more="" of="" the="" above="" traits="">

Cistanche peut anti-âge

À mesure que l'âge augmente, la réduction de la protéine Klotho entraîne plusieurs maladies et les problèmes de santé augmentent avec l'âge. Plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire, dont l'hypertension, le diabète, l'obésité et l'hyperlipidémie, ont été découverts dans un modèle de rat [12]. D'autre part, la prévalence du syndrome métabolique augmente avec l'âge, le degré d'obésité et la propension au diabète de type 2. Étant donné que la protéine Klotho est connue comme une protéine anti-âge, elle a beaucoup à voir avec le métabolisme énergétique. Notre étude visait à déterminer la corrélation entre la concentration de Klotho et le syndrome métabolique.

2. Matériels et méthodes

2.1. Conception de l'étude et sélection des participants

Study participants were adults aged 20 and over enrolled in the National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES), which is a nationally representative, complex sampling survey that combines interviews and the results of physical examinations. From the 2007-2008, 2009-2010, and 2011-2012 study cycles, 11,128 respondents were screened, and those with missing data were excluded. Finally, 9976 participants were recruited. All data were acquired from the NHANES website. The use of the NHANES data was approved by the National Center for Health Statistics (NCHS) Research Ethics Review Board, and all participants provided written informed consent. Participants were divided into 2 groups based on the presence or absence of metabolic syndrome. Definition of metabolic syndrome is according to the NCEP ATP IⅢI panels, in the presence of 3 or more of the following criteria: waist circumferences(>102 cm in men or >88 cm in women), hyperglycemia (fasting serum glucose over 100mg/dL or under-treatment of diabetes), hypertension (SBP≥ 130 mmHg or DBP ≥85 mmHg or under medical treatment of hypertension), high triglycerides(TG>150 mg/dL) et un faible taux de cholestérol HDL (HDL<40 mg/dl="" in="" men="" or="" hdl=""><50 mg/dl="" in="" women)="">

2.2. Mesure de la protéine Klotho

L'étude a mesuré la protéine soluble -Klotho, qui est une protéine pléiotropique qui agit sur plusieurs cibles. Des échantillons de sérum vierges ont été obtenus par le laboratoire du NHANES National Center for Health Statistics, entre pour le contrôle et la prévention des maladies. Les échantillons ont été reçus sur de la neige carbonique et stockés à -80 degrés Celsius jusqu'à ce qu'ils soient fournis pour analyse. L'analyse a été effectuée par un kit ELISA commercial produit par IBL International, Japon. Il n'y a pas de point de coupure spécifique de Klotho qui puisse indiquer l'âge biologique d'un humain. Les échantillons avec des concentrations élevées et très élevées de Klotho ont utilisé différentes dilutions. La valeur attendue et la valeur obtenue ont montré une bonne linéarité dans la plage de mesure (R2=0.998 et 0.997, respectivement). La précision intra-essai a présenté un coefficient de variation (CV) de 3,2 % et 3,9 % pour 2 échantillons recombinants et de 2,3 % et 3,3 % pour 2 échantillons humains. Le CV inter-essai de 2,8 % et 3,5 % ; 3,8 % et 3,4 %, respectivement. Le même échantillon sera analysé deux fois, et le résultat sera la moyenne des 2 valeurs.avis sur cistanche tubulosaDes échantillons de contrôle de qualité avec des concentrations faibles et élevées ont également été analysés en double dans chaque kit ELISA. Si la valeur de l'échantillon de contrôle qualité n'est pas dans la plage 2SD, tous les résultats d'analyse seront rejetés et les analyses répétées. La sensibilité du dosage obtenue était de 6 pg/mL. La valeur de référence des niveaux de -Klotho variait de 285,8 à 1638,6 pg/mL (moyenne : 698,0 pg/mL) [13].

2.3. Profils biochimiques

Les profils biochimiques standard ont été échantillonnés à partir de la base de données 2007-2008 NHANES. Y compris les taux d'aspartate aminotransférase (AST), de créatinine (Cr), de cholestérol et de glucose, les 21 analytes constituaient le profil biochimique de routine. L'échantillon de sérum a été stocké dans des conditions de -30 degrés C jusqu'à ce qu'il soit testé par le National Center for Environmental Health. Le système DxC800 utilise une méthode de taux enzymatique pour déterminer l'AST, une méthode de taux de Caffe pour la créatinine et une méthode de taux d'oxygène pour mesurer le glucose dans le sérum. L'Université du Minnesota, Minneapolis, MN a effectué les tests des taux de lipides sanguins, y compris le cholestérol HDL et les triglycérides. L'analyseur chimique Roche Modular P a été utilisé pour déterminer le cholestérol HDL et les TG par méthode enzymatique avec réaction au point final. La plage linéaire de la méthode :0-120 mg/dL pour le cholestérol HDL. La plage de mesure analytique des TG était de 0-1000 mg/dL.

2.4.Autres covariables

Les covariables comprenaient : l'âge, le sexe, la race/l'origine ethnique, l'indice de masse corporelle obtenu à partir de la variable démographique et l'examen des mesures corporelles. Les diagnostics autodéclarés ont été identifiés par la question « un médecin ou un autre professionnel de la santé vous a-t-il déjà dit que vous aviez (maladie coronarienne et angine de poitrine/angine de poitrine) » (oui/non).cistancheLes participants avec des médicaments utilisés pour l'hypertension artérielle et le diabète ont été identifiés à partir des données du questionnaire sur les médicaments sur ordonnance. Les données sur le tabagisme ont été fournies à partir du questionnaire sur l'usage de la cigarette.

2.5.Analyse statistique

Les variables continues ont été exprimées en moyenne ± SD. De plus, les variables de catégorie ont été exprimées en nombres et en pourcentages. La signification statistique a été analysée avec des tests t ou des tests du chi carré à l'aide de SPSS 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) pour Windows. Une analyse de régression linéaire multivariée a été utilisée pour les concentrations de protéines Klotho et les variables continues pour chaque composant (tour de taille, pression artérielle, glucose et profils lipidiques). Le modèle 1 n'a pas été ajusté, tandis que le modèle 2 a été ajusté en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, de l'IMC, de l'AST sérique, de la créatinine sérique, de la maladie coronarienne, de l'angine de poitrine/angine de poitrine et du tabagisme. p<0.05 indicates="" a="" statistically="" significant="">

3. Résultats

3.1. Caractéristiques des participants à l'étude

Un total de 9976 adultes ont été inclus dans l'étude et séparés dans le groupe du syndrome métabolique (N=3906) et le groupe du syndrome non métabolique (N=6070). Il y avait des différences significatives entre les deux groupes en ce qui concerne les caractéristiques de base (tableau 1). L'âge moyen du groupe syndrome métabolique à l'inclusion était de 58,93 ans (écart-type 10,84) et de 56,64 ans (écart-type 10,83) pour le groupe syndrome non métabolique. En ce qui concerne la répartition par sexe, 48,1 % et 50,3 % étaient des hommes du groupe syndrome métabolique et du groupe syndrome non métabolique.

3.2. Association entre la protéine Klotho et les composants du syndrome métabolique

Le tableau 2 fournit les concentrations de protéines Klotho et la présence du syndrome métabolique. Dans le modèle ajusté, la concentration de protéine Klotho était inversement associée à la présence du syndrome métabolique (p=0.013). Le tableau 3 montre la corrélation entre la concentration de protéine Klotho et les composants du syndrome métabolique. Dans le modèle ajusté, la concentration de protéine Klotho était inversement corrélée au nombre de composants du syndrome métabolique (3:p<0.001 and="" 4-5:p="0.002).In" statistical="" analysis="" of="" each="" component,="" klotho="" protein="" concentrations="" were="" inversely="" correlated="" with="" abdominal="" obesity=""><0.001) and="" high=""><0.001). a="" positive="" correlation="" was="" noted="" between="" klotho="" protein="" concentration="" and="" high="" glucose.="" (p="">

4. Discussion

Il s'agit de la première étude à démontrer l'association entre le syndrome métabolique et la concentration de protéines Klotho solubles chez des adultes généralement en bonne santé. Selon nos résultats, il existe une association négative significative entre la prévalence du syndrome métabolique et la concentration de la protéine Klotho. Parmi les composants du syndrome métabolique, des associations négatives ont été révélées pour l'obésité abdominale, ainsi que des taux élevés de triglycérides.

4.1.Le rôle biologique fondamental de la protéine Klotho

Avec l'âge, la réduction de la protéine Klotho in vivo, qui entraîne plusieurs maladies et problèmes de santé, augmente avec l'âge. Dans un modèle de rat présentant de multiples facteurs de risque cardiovasculaire, notamment l'hypertension, le diabète, l'obésité et l'hyperlipidémie, la délivrance in vivo du gène Klotho peut améliorer la dysfonction endothéliale vasculaire [12]. La contribution de Klotho conduit au rétrécissement des sociétés de la fonction endothéliale avec une diminution de l'oxyde nitrique (NO) et une amélioration de la vasoconstriction. La calcification des parois vasculaires et la réduction de l'élasticité vasculaire peuvent être des raisons importantes de l'incidence de l'hypertension chez les personnes âgées [14]. L'expression et la production de Klotho ont été supprimées chez les rats spontanément hypertendus et les effets rénaux protégés [15]. Les protéines c-Klotho, -Klotho, FGF21 et FGF23 sont exprimées dans les cardiomyocytes. En comparant des sujets classés par risques cardiovasculaires, des échantillons de biopsie d'oreillettes cardiaques ont révélé une réduction de l'expression de Klotho cardiaque, et une expression élevée de FGF cardiaques était associée à des risques cardiovasculaires CV plus élevés [16].

4.2. Protéine Klotho et métabolisme du glucose et des lipides

Le vieillissement est considéré comme associé à une altération de la tolérance au glucose et au diabète sucré de type 2. La souris mutante Klotho est un nouveau modèle animal non obèse pour la diminution de la sécrétion et de la production d'insuline |17]. -Les souris Klotho knock-out subissent une atrophie dans de nombreux organes métaboliques, y compris le tissu adipeux et le foie [18]. De plus, le knock-out du gène Klotho chez les souris déficientes en leptine réduit l'obésité et augmente la sensibilité à l'insuline [10]. L'obésité est considérée comme l'un des principaux facteurs de risque du syndrome métabolique. Bien qu'il n'y ait eu aucun changement dans l'apport alimentaire, le poids corporel ou la glycémie, les souris traitées avec -Klotho présentaient une obésité réduite, une masse maigre accrue et une dépense énergétique accrue corrélations avec le poids corporel et une capacité à augmenter la dépense énergétique [20]. Le Klotho soluble améliore l'homéostasie des glucolipides hépatiques pour améliorer les phénotypes diabétiques et l'accumulation de lipides dans le modèle de souris atteintes de diabète sucré de type 2 en comparant le groupe transgénique Klotho de type sauvage, hétérozygote soluble et Klotho soluble [21]. L'examen histologique suggère que les souris Klotho possèdent moins de stockage d'énergie que les souris de type sauvage en ce qui concerne le glycogène dans le foie et les lipides dans le tissu adipeux brun [22]. L'association positive entre l'hyperglycémie et Klotho a été jugée significative dans notre étude. Dans la revue de la littérature, une hypothèse a suggéré qu'en cas de surnutrition, la protéine Klotho pourrait induire une résistance à l'insuline pour s'opposer aux conséquences abréviations de la lipotoxicité et de la lipoapoptose [23]. Klotho interfère avec la phosphorylation médiée par l'insuline, bloque l'absorption de glucose stimulée par l'insuline et diminue le malonyl CoA, favorisant ainsi l'oxydation des acides gras, réduisant la teneur en lipides intracellulaires, augmentant le seuil apoptotique et prolongeant la durée de vie des cellules [24]. L'équilibre de la régulation par Klotho de la résistance à l'insuline ou de la sensibilité à l'insuline n'est pas clair, tandis que le mécanisme de signalisation responsable des modifications médiées par o-Klotho dans l'expression des gènes liés aux lipides est encore inconnu. À l'heure actuelle, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour explorer le rôle de la protéine Klotho dans différents organes terminaux et la relation entre le métabolisme du glucose et des lipides.

4.3. Protéine Klotho et signalisation intracellulaire

Des données antérieures indiquent que les taux de Klotho soluble ne sont pas affectés chez les patients diabétiques de type 2 avec et sans maladie macrovasculaire [25]. De plus, l'hyperglycémie n'affecte pas la production rénale de Klotho. Les niveaux de Klotho soluble ne sont pas associés à une fonction rénale détériorée chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique et ont une faible valeur prédictive de la mortalité toutes causes confondues après un suivi de 2- ans [25]. Un rôle pour -Klotho dans la régulation de la fonction mitochondriale des cellules progénitrices musculaires et implique que -Klotho décline en tant que moteur de la régénération musculaire altérée avec l'âge [26]. Les analyses d'expression génique et protéique montrent que -Klotho est abondamment exprimé chez les rongeurs et les humains dans les reins et le plexus choroïde du cerveau, et dans une moindre mesure dans des zones telles que la glande parathyroïde, la glande thyroïde, le pancréas et les organes sexuels [7 ]. La signalisation Wnt inhibe l'accumulation de lipides, favorise la fonction lysosomale et le trafic de cholestérol intracellulaire, régule la pression artérielle et améliore le signal de l'insuline [27,28]. -Klotho se lie à différents types de ligands Wnt pour supprimer la transduction de signalisation en aval, et le knock-out -Klotho augmente la signalisation Wnt chez la souris [4,29,30]. La protéine Klotho régule l'activité de plusieurs glycoprotéines à la surface des cellules, y compris les canaux ioniques et les récepteurs des facteurs de croissance tels que les récepteurs de l'insuline/du facteur de croissance analogue à l'insuline-1(IGF-1), ce qui entraîne une suppression du stress oxydatif [2,7]. Soluble Klotho pourrait inhiber la signalisation PI3K/AKT/mTORC1 pour réguler à la hausse l'expression du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARo) en interagissant directement avec le récepteur du facteur de croissance analogue à l'insuline de type 1 (IGF1) chez les souris diabétiques de type 2 nourries avec un régime riche en graisses [10 ].

4.4. Protéine Klotho et famille FGF

La protéine transmembranaire Klotho est un cofacteur avec le FGF23, qui régule le métabolisme du phosphore et de la vitamine D. Certaines études ont soutenu l'hypothèse que le vieillissement est dû à un métabolisme dérégulé du phosphate, ce qui entraîne une calcification massive dans la plupart des tissus et organes [9]. Une étude de cohorte transversale a mesuré le FGF23 en circulation et a découvert la corrélation entre le FGF23 et la composition corporelle et le profil lipidique. Les niveaux de FGF23 étaient plus élevés chez les sujets atteints du syndrome métabolique par rapport à ceux sans et associés à un risque accru d'avoir le syndrome métabolique [31]. Les taux sériques de FGF23 sont élevés chez les personnes obèses, en particulier celles souffrant d'obésité abdominale. La présence d'obésité abdominale et l'augmentation des taux sériques de FGF23 chez les hommes et les femmes ménopausées [32]. Le récepteur FGF (FGFR) pourrait être directement activé par le FGF23 en l'absence de Klotho [33]. La liaison du FGF23 indépendant de Klotho au FGFR4 stimule la cascade PLCy/calcineurine/NFAT, qui est associée à l'induction de l'expression des cytokines inflammatoires dans les cellules hépatiques et cardiaques [34,35]. Indépendamment de la famille FGF, l'expression de la protéine Klotho dans le système cardiovasculaire (CV) et les cellules immunitaires implique la modulation de l'inflammation, y compris l'inhibition de l'activité NF-kB, la suppression de l'activité biologique Wnt et la régulation de la génération intrinsèque d'espèces réactives de l'oxygène. (ROS)[29,30,33,36,37].D'autre part, Klotho présente l'activité -glucuronidase et sialidase et modifie la fonction des transporteurs dans le rein et l'intestin [38]. Puisque le FGF23 peut être un indicateur du risque de syndrome métabolique, la protéine Klotho implique son rôle contre les maladies métaboliques. Actuellement, aucune preuve d'un récepteur spécifique de la protéine Klotho n'a été trouvée. D'autres données in vivo sont nécessaires pour étayer les contributions physiologiques de la protéine Klotho soluble indépendante du FGF23 dans le mécanisme du syndrome métabolique.

4.5.Limitation

Comme pour la majorité des études, la conception de l'étude actuelle est soumise à des limites. Premièrement, il s'agit d'une étude transversale, elle n'a pas pu accéder à la causalité entre Klotho et le syndrome métabolique. Bien que la NHANES se propose de recruter un échantillon représentatif randomisé de la population américaine, ceux qui ont participé à la visite de recherche peuvent différer de manière subtile de ceux qui ne l'ont pas fait, ce qui peut affecter les résultats de cette étude. Deuxièmement, la valeur de la protéine Klotho dans cette étude est la protéine x-Klotho soluble mesurable. Le sérum Klotho présente des variations circadiennes et les échantillons de sang n'ont pas été obtenus à un certain moment. La fonction de différents sous-types de protéine Klotho, la protéine Klotho transmembranaire, joue un rôle dans différentes voies de signal, ce qui, dans l'étude des souris, est plus important dans le développement que le Klotho soluble. Cependant, notre étude n'a pas pu mesurer les effets du Klotho transmembranaire. De plus, des informations limitées sur le pourcentage de Klotho soluble pourraient représenter les niveaux totaux de Klotho. Troisièmement, l'effet de la famille FGF et la carence en vitamine D ont été considérés comme associés au syndrome métabolique. Des données limitées fournies dans les cycles d'étude NHANES ont pu être obtenues [39]. Ainsi, nous ne sommes pas en mesure de fournir les résultats avec correction pour la concentration de FGF et de vitamine D des répondants.

5. Conclusions

Notre étude a montré la corrélation inverse entre la protéine Klotho et la présence de certains composants du syndrome métabolique (obésité abdominale et taux élevés de TG dans une population adulte généralement en bonne santé. La prévalence des syndromes métaboliques augmente avec l'âge. La protéine Klotho est connue pour être un anti- protéine de vieillissement, découverte pour la première fois dans le tubule rénal et dont on a découvert qu'elle influençait plusieurs organes et tissus.Les rôles biologiques des protéines Klotho comprennent le stress antioxydant, la suppression du signal des processus inflammatoires, la régulation du métabolisme du phosphate et de la vitamine D et le métabolisme énergétique Le résultat de cette étude renforce le potentiel des rôles protecteurs de la protéine Klotho et la possibilité d'indépendance vis-à-vis des familles FGF dans le syndrome métabolique et une stratégie thérapeutique plus poussée.

Cet article est extrait de Biomolecules 2022, 12, 70. https://doi.org/10.3390/biom12010070 https://www.mdpi.com/journal/biomolecules