L'ibuprofène réduit le niveau de testostérone chez les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques

Abstrait

Contexte : L'hyperandrogénie est une caractéristique centrale du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). In vitro, des études ont démontré que les stimuli inflammatoires favorisent alors que l'ibuprofène inhibe la production d'androgènes par les cellules théca-interstitielles ovariennes.

Objectif : Ce travail visait à déterminer les effets des inhibiteurs non sélectifs des cyclooxygénases COX-1 et COX-2 sur les niveaux de testostérone.

Méthodes : Une étude pilote prospective a eu lieu dans un hôpital universitaire auprès de femmes atteintes du SOPK défini selon les critères de Rotterdam (N=20). Les évaluations ont été prises au départ et après 3 semaines d'administration d'ibuprofène (400 mg deux fois par jour ou 400 mg 3 fois par jour, respectivement, chez les femmes ayant un poids < et supérieur ou égal à 70 kg). Le principal critère de jugement était la testostérone sérique totale.

Résultats : l'administration d'ibuprofène a été associée à une baisse de la testostérone totale de {{0}},75 ± 0.06 ng/mL à 0,59 ± 0,05 ng/mL (P { {8}} .008). Il n'y avait pas de changement statistiquement significatif dans les niveaux d'autres hormones pertinentes, y compris le sulfate de déhydroépiandrostérone, les gonadotrophines et l'insuline. L'analyse de régression multiple a identifié que la plus forte baisse de testostérone était prédite indépendamment par le niveau de testostérone de base (P=0,004) et par l'indice de sensibilité à l'insuline de base (P=0,03).

Conclusion : L'inhibition non sélective de la COX-1 et de la COX-2 entraîne une réduction sélective de la testostérone compatible avec un effet inhibiteur direct sur la stéroïdogenèse ovarienne.

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Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), le trouble endocrinien le plus courant chez les femmes en âge de procréer, est associé à un hyperandrogénie, un dysfonctionnement ovulatoire et une morphologie ovarienne polykystique [1-4]. Bien que la physiopathologie de ce syndrome soit encore mal connue, la caractéristique centrale du SOPK est la production excessive d'androgènes par les cellules de la thèque ovarienne [5]. Au cours des 2 dernières décennies, les preuves accumulées ont démontré que le SOPK est associé à une inflammation systémique de bas grade caractérisée par une concentration accrue de leucocytes, de protéine C-réactive et de plusieurs cytokines pro-inflammatoires [6-10].

Nos études récentes ont révélé que les femmes atteintes du SOPK ont des marqueurs sériques élevés d'endotoxémie : lipopolysaccharides (LPS) et protéine de liaison au LPS [11], probablement en raison d'une perméabilité accrue de la paroi intestinale et/ou d'un microbiome intestinal altéré [12]. Des expériences in vitro indiquent que des stimuli pro-inflammatoires peuvent contribuer à une synthèse accrue d'androgènes ; en effet, dans des études de cellules théca-interstitielles isolées de rat, nous avons constaté que le LPS et l'interleukine 1 stimulent directement la production d'androgènes en augmentant l'expression du gène clé régulant la synthèse des androgènes : Cyp17a1 [13].

De plus, des molécules aux propriétés anti-inflammatoires prononcées, telles que les statines et le resvératrol, inhibent l'expression de Cyp17a1 et réduisent la production d'androgènes dans les cellules theca-interstitielles [14, 15]. Dans les essais cliniques, les statines et le resvératrol ont réduit les niveaux de testostérone chez les femmes atteintes du SOPK [16-20].

Plus récemment, nous avons découvert qu'un anti-inflammatoire non stéroïdien, l'ibuprofène, inhibait la production d'androgènes par les cellules interstitielles de la thèque du rat, annulant les actions stimulatrices du LPS et de l'interleukine 1 [21]. Ces effets ont été observés à une concentration pharmacologique d'ibuprofène (0.1 mM ; études humaines sur des individus prenant 600 mg d'ibuprofène deux fois par jour pendant 6 semaines [22, 23]). Compte tenu des observations susmentionnées, nous avons réalisé un essai pilote chez des femmes atteintes du SOPK évaluant les effets de l'ibuprofène sur la testostérone sérique et d'autres hormones pertinentes.

Matériels et méthodes

Participants L'étude a été réalisée dans les services cliniques d'endocrinologie de la reproduction et d'infertilité de l'Université des sciences médicales de Poznan en Pologne. Tous les participants remplissaient les critères du SOPK tels que définis par le consensus de Rotterdam [24] et présentaient au moins 2 des éléments suivants : 1) des preuves cliniques ou de laboratoire d'hyperandrogénie ; 2) oligoménorrhée ou aménorrhée ; et/ou 3) des ovaires polykystiques déterminés par échographie transvaginale [25].

Les personnes atteintes d'hyperplasie congénitale des surrénales, d'hyperprolactinémie, de maladie thyroïdienne, de maladie de Cushing et de diabète sucré ont été exclues. Au cours des 2 mois précédant l'étude, aucun des participants à l'étude n'a utilisé une forme quelconque de thérapie hormonale telle que des pilules contraceptives. Le consentement écrit fut obtenu de tous les participants. L'approbation de l'étude a été obtenue auprès du comité d'examen institutionnel de l'Université des sciences médicales de Poznan.

Procédures

L'organigramme de cette étude est présenté à la Fig. 1. Tous les participants ont été évalués au départ et après 3 semaines d'administration d'ibuprofène (400 mg deux fois par jour chez les femmes pesant < 70 kg et 400 mg 3 fois par jour chez les femmes pesant plus). supérieur ou égal à 70 kg). Cet ajustement des doses quotidiennes en fonction du poids était basé sur la preuve que les personnes lourdes présentent une clairance accrue de l'ibuprofène et nécessitent des doses plus élevées pour atteindre une concentration plasmatique adéquate [26].

Les évaluations cliniques comprenaient des déterminations de l'indice de masse corporelle (IMC), du rapport taille-hanche (WHR) et de l'hirsutisme (à l'aide du score de Ferriman-Gallwey). Les évaluations échographiques transvaginales ont été réalisées à l'aide d'un Voluson S8 Touch (General Electric Co). Le volume ovarien a été calculé à l'aide de la formule de l'ellipsoïde allongé. Le sang veineux a été prélevé après une nuit de jeûne. Les échantillons de sérum ont été stockés à -70 degrés jusqu'à ce que l'analyse soit effectuée.

Un test de tolérance au glucose oral (OGTT) de 2- heures a été réalisé avec des déterminations de glucose et d'insuline à jeun ainsi qu'après une charge de glucose de 75- g à 60 et 120 minutes. Le glucose a été déterminé par la méthode à l'hexokinase en utilisant un analyseur immunitaire Roche Cobas e6001 (Roche Polska sp z oo). L'insuline, la testostérone totale, l'hormone lutéinisante (LH), l'hormone folliculo-stimulante (FSH), la globuline liant les hormones sexuelles, la 17-hydroxyprogestérone et le sulfate de déhydroépiandrostérone ont été déterminées à l'aide de tests d'électrochimiluminescence spécifiques (analyseur immunitaire Roche Cobas e6001 ; Roche Polska sp z oo).

L'indice de sensibilité à l'insuline (ISI) a été calculé à partir des taux de glucose et d'insuline obtenus lors d'une HGPO comme décrit par Matsuda et DeFronzo [27] : ISI=(10 000/racine carrée de [(glycémie à jeun × insuline) × (glycémie moyenne × insuline moyenne pendant l'HGPO)].

Analyses statistiques

L'analyse a été réalisée à l'aide du logiciel statistique JMP Pro 15 (SAS Institute). Les valeurs de P inférieures à 0,05 ont été considérées comme statistiquement significatives. Les comparaisons des valeurs initiales et de suivi ont été effectuées à l'aide du test t apparié. En l'absence de distribution normale (testée par le test d'AndersonDarling), un test de rang signé de Wilcoxon a été effectué.

Les corrélations entre les variables ordinales ont été réalisées à l'aide du test des rangs de Spearman. La modélisation par régression multiple a été réalisée en utilisant une approche pas à pas vers l'arrière. L'analyse de puissance a révélé que l'évaluation de 20 participants aura une puissance supérieure à 90 % pour détecter une réduction de 20 % de la testostérone totale avec un coefficient de variation de 100 % et une erreur de 0,05.

Résultats

L'organigramme CONSORT de l'étude (voir Fig. 1) démontre que 20 personnes ont terminé l'essai de 3- semaines, comme prévu au moment de l'inscription de l'étude aux essais cliniques. gouv. L'âge moyen et l'IMC des participants étaient respectivement de 26,7 ± 0,8 ans et 27,3 ± 1,1 (moyenne ± SEM).

Avant le début du traitement à l'ibuprofène, 95 % (19/20) des participants qui ont ensuite terminé l'essai présentaient des signes d'hyperandrogénie clinique ou biochimique : un total de 90 % (18/20) avaient une testostérone totale supérieure à 0,5 ng/mL, et 80 % (16/20) avaient de l'hirsutisme (score de Ferriman Gallwey supérieur ou égal à 8).

Effets du traitement

Le tableau 1 présente les niveaux des variables testées au départ et à la fin de la 3- semaine de traitement par l'ibuprofène. Le résultat principal, le niveau de testostérone, a diminué de 21 ± 7 % (P=.008) parallèlement à une diminution de 28 ± 11 % de la testostérone libre (P=.01). En revanche, il n'y avait pas de changement statistiquement significatif dans les niveaux d'autres hormones testées, y compris le sulfate de déhydroépiandrostérone, les gonadotrophines et les mesures de sensibilité à l'insuline.

L'analyse des sous-groupes de femmes recevant des doses plus faibles d'ibuprofène (400 mg deux fois par jour) par rapport à des doses plus élevées (400 mg 3 fois par jour) a révélé une tendance non significative à une réduction plus importante du taux de testostérone chez les personnes recevant la dose la plus faible du médicament (–0.25 ± 0,09 ng/mL ; 29 ± 10 %) par rapport à la dose la plus élevée (–0,10 ± 0,07 ng/mL ; 15 ± 10,0 pour cent) (P=0,17). Les femmes recevant des doses plus faibles d'ibuprofène avaient un IMC statistiquement significativement inférieur (P=0,008).

Le tableau 2 démontre que la baisse de la testostérone était significativement corrélée avec le WHR, les niveaux de base de la testostérone totale et la testostérone libre. Notamment, puisque la variable dépendante est définie comme "déclin", la valeur la plus négative, c'est-à-dire la plus forte baisse de testostérone, corrélée avec un WHR plus faible, une testostérone totale plus élevée et une testostérone libre plus élevée. L'analyse de régression multiple a révélé la plus forte baisse de testostérone corrélée indépendamment avec le niveau de testostérone de base et l'ISI de base ; ces 2 variables expliquaient 50 % de la variance (R2 ajusté) dans ce modèle (tableau 3).

Discussion

La présente étude démontre qu'une courte 3-semaine de cure d'un agent anti-inflammatoire non stéroïdien, l'ibuprofène, a entraîné une réduction statistiquement significative des taux de testostérone circulante chez les femmes atteintes du SOPK. Cette observation apporte un éclairage nouveau sur la compréhension du mécanisme régulant la production d'androgènes et peut servir de base à la recherche de nouvelles approches thérapeutiques visant le contrôle de l'hyperandrogénie. Nous n'avons pas connaissance de publications antérieures décrivant les effets des anti-inflammatoires non stéroïdiens sur les aspects reproductifs de la physiologie féminine ; cependant, une étude antérieure chez l'homme a révélé que l'administration d'ibuprofène entraînait un "hypogonadisme compensé" [22].

Dans cette étude, les taux plasmatiques de LH et d'ibuprofène étaient positivement corrélés et le rapport testostérone/LH était réduit. Les concepts actuels décrivant la régulation de la production d'androgènes ovariens se concentrent sur les actions directes de la LH sur les cellules de la thèque ovarienne, entraînant une expression régulée à la hausse d'enzymes clés, notamment Cyp11a1 et Cyp17a1 [28-30]. Un autre stimulateur endocrinien bien connu de la synthèse des androgènes est l'insuline agissant seule ou en synergie avec la LH [31, 32].

Dans la présente étude, une baisse des taux de testostérone après un traitement à l'ibuprofène n'était pas associée à des changements statistiquement significatifs des taux de LH ou d'insuline, ce qui suggère que les actions de l'ibuprofène ne sont pas médiées par ces hormones et peuvent être dues à des actions directes au niveau de l'ovaire. En effet, dans nos expériences précédentes sur des cellules théca-interstitielles de rat, nous avons constaté que l'ibuprofène réduit profondément la production d'androgènes et inhibe l'expression d'ARN de Cyp11a1 et Cyp17a1 [21].

L'ibuprofène est un inhibiteur non sélectif des cyclooxygénases COX1 et COX 2, les enzymes responsables de la conversion de l'acide arachidonique en prostaglandines actives, y compris la prostaglandine pro-inflammatoire E2 (PGE2), un médiateur paracrine important dans l'ovaire. En effet, les cellules de la granulosa des femmes atteintes du SOPK produisent et libèrent de plus grandes quantités de PGE2 que les cellules des femmes sans SOPK [33]. Dans des études animales, il a été démontré que la PGE2 stimule la production de testostérone [28].

Compte tenu des considérations susmentionnées et des présents résultats, nous émettons l'hypothèse que l'ibuprofène inhibe directement la production de PGE2 ovarienne et réduit donc la synthèse des androgènes. Compte tenu des effets secondaires de l'ibuprofène, son utilisation à long terme chez les patients hyperandrogènes ne peut être recommandée. De plus, le processus de l'ovulation impliquant l'activation des voies inflammatoires [34], l'administration d'anti-inflammatoires non stéroïdiens doit être évitée chez les femmes souhaitant ovuler. Cependant, les présents résultats indiquent le potentiel de nouveaux traitements de la production excessive d'androgènes par le développement de nouveaux traitements ciblant l'inflammation, ou éventuellement l'inhibition sélective de la production et/ou de l'action de PGE2.

Une autre observation potentiellement pertinente sur le plan clinique est la relation entre l'ISI et la réponse au traitement à l'ibuprofène (voir tableau 3), selon laquelle les femmes les plus sensibles à l'insuline ont connu une baisse plus importante de la testostérone. En d'autres termes, les personnes présentant une résistance à l'insuline, et donc une hyperinsulinémie compensatoire, étaient moins susceptibles de répondre à l'ibuprofène, ce qui suggère que la synthèse des androgènes médiée par l'insuline est moins sensible à l'inhibition des voies pro-inflammatoires.

La présente étude, tout en présentant des résultats intéressants, présente des limites notables, notamment un petit nombre de participants relativement jeunes avec, en moyenne, un IMC modérément élevé. Par conséquent, d'autres essais cliniques plus importants sur des populations plus diverses de femmes atteintes du SOPK sont justifiés. En résumé, cette étude pilote soutient le concept selon lequel l'hyperandrogénie peut être réduite par la suppression des voies pro-inflammatoires.

Le mécanisme de Cistanche booste l'effet testostérone

Cistanche a été trouvé pour augmenter les niveaux de testostérone de plusieurs façons. Premièrement, il contient des composés connus sous le nom d'échinacoside et d'actéoside, dont il a été démontré qu'ils améliorent la production d'hormone lutéinisante (LH) dans l'hypophyse. La LH stimule les cellules de Leydig dans les testicules pour produire de la testostérone. Cistanche contient également des polysaccharides et des glycosides phényléthanoïdes, qui ont des propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires. Cela peut aider à réduire le stress oxydatif et l'inflammation des testicules, ce qui peut altérer la production de testostérone. En outre, il a été constaté que Cistanche augmente l'expression des gènes impliqués dans la synthèse de la testostérone et réduit l'activité des enzymes qui décomposent la testostérone, telles que {{1} }alpha-réductase. Dans l'ensemble, on pense que la combinaison de ces mécanismes contribue aux effets stimulants de la testostérone de Cistanche.

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