Hypercalcémie maligne due à la production ectopique de calcitriol par un liposarcome abdominal
Jun 15, 2023
Abstrait
L'hypercalcémie maligne (HM) est une forme courante de syndrome paranéoplasique associée à un mauvais pronostic de la maladie. Dans les tumeurs solides, l'HM survient principalement en raison de la production de peptides liés à l'hormone parathyroïdienne (PTHrP). Nous présentons le cas d'un garçon de 60- ans atteint d'un liposarcome rétropéritonéal de 25 cm diagnostiqué avec une hypercalcémie sévère (16,8 mg/dL) par un prélèvement sanguin préopératoire. Le bilan d'hypercalcémie a montré une suppression de l'hormone parathyroïdienne (PTH), une PTHrP normale et des taux sériques élevés de 1,25-dihydroxy vitamine D (1,25(OH)2D).
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Après la chirurgie, les taux d'hypercalcémie et de calcitriol se sont normalisés. L'analyse immunohistochimique de la tumeur a montré l'expression de la 1 -hydroxylase par les cellules tumorales. A notre connaissance, il s'agit du premier cas d'hypercalcémie associée au liposarcome causée exclusivement par la production ectopique de calcitriol. Bien qu'il s'agisse d'une cause rare d'hypercalcémie, la mesure de la 1,25(OH)2D doit être envisagée dans le bilan d'un patient présentant des taux élevés de calcium sérique, une PTH supprimée et une PTHrP normale.
Introduction
L'hypercalcémie survient chez jusqu'à 30 % des patients atteints de malignité, étant associée à une maladie avancée et à un mauvais pronostic [1]. C'est l'une des formes les plus courantes de syndromes paranéoplasiques, avec une incidence de 15 cas pour 100 000 personnes par an [2]. L'hypercalcémie maligne (HM) survient dans de nombreux types de cancer, avec une fréquence plus élevée dans le cancer du sein, le cancer du poumon et le myélome multiple [3].
Plusieurs mécanismes sont responsables de l'HM, notamment une sécrétion accrue de peptide lié à l'hormone parathyroïdienne (PTHrP), une hypercalcémie ostéolytique locale, une production extrarénale excessive de 1,25-dihydroxy vitamine D (1,25 (OH)2D), et la sécrétion primaire ou ectopique d'hormone parathyroïdienne (PTH) [1]. L'hypercalcémie médiée par la PTHrP représente 80 % des cas de HM et est principalement associée aux carcinomes épidermoïdes du poumon, de la tête, du cou et de l'œsophage ou aux cancers du sein, du rein, de la prostate et de la vessie, mais virtuellement, n'importe quelle tumeur peut provoquer ce syndrome. [4].
La sécrétion de 1,25(OH)2D représente environ 1 % des cas de HM [1]. Il est principalement associé à des hémopathies malignes telles que les lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens, mais a également été rapporté dans certaines tumeurs solides telles que le dysgerminome ovarien, la tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) et les séminomes [1,5]. Ici, nous présentons un patient avec un liposarcome abdominal et un HM causé par la production de 1,25(OH)2D.
Présentation du cas
Un homme de 60- ans, sans antécédent médical pertinent, a été diagnostiqué en juin 2019 avec une masse rétropéritonéale de 25 cm suite à une augmentation progressive du volume scrotal et abdominal sur six mois (Figure 1). Une biopsie guidée par tomodensitométrie (TDM) était évocatrice d'un liposarcome et une intervention chirurgicale a été proposée.
Des tests sanguins préopératoires ont montré une calcémie de 16,8 mg/dL (intervalle normal (NR) : 8,4-10,2 mg/dL), ce qui a conduit à une référence urgente dans notre service. Il a commencé un remplacement hydrique intensif, des diurétiques de l'anse et des glucocorticoïdes. L'électrocardiogramme était normal. Le traitement par bisphosphonate n'a pas été réalisé puisque le débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) était de 21,7 mL/minute/1,73 m2. Il a signalé des symptômes non spécifiques tels que fatigue, myalgie, anorexie et changements d'humeur au cours des dernières semaines.
L'hypercalcémie d'origine médicamenteuse a été exclue car il a nié la prise de tout médicament avant son admission. L'enquête initiale a montré un taux de calcium corrigé de l'albumine de 16,8 mg/dL, du phosphore de 6,3 mg/dL (NR : 2,3-4,7 mg/dL), de la PTH< 3 pg/mL (NR: 12-65 pg/mL), 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) of 18 ng/mL (NR: 8-56 ng/mL), and alkaline phosphatase of 91 UI/L (NR: 40-150 UI/L) (Table 1). Bone scan scintigraphy was negative, and multiple myeloma was excluded by serum and urine protein electrophoresis.
À ce moment, les taux sériques de PTHrP et de 1,25(OH)2D ont été demandés, mais les résultats n'ont été disponibles que quelques semaines plus tard. Au bout de cinq jours, il est sorti de l'hôpital avec une calcémie de 12,3 mg/dL, cliniquement asymptomatique, et avec la recommandation d'augmenter l'apport liquidien par voie orale.
Deux semaines plus tard, il a été réadmis en raison d'un taux de calcium corrigé de 19,2 mg/dL. À ce moment, il se plaint de fatigue, de douleurs musculo-squelettiques, d'anorexie et de constipation. Le bilan électrocardiographique était normal. Puisqu'il maintenait un DFGe < 30 mL/minute/1,73 m2, le dénosumab 120 mg a été administré par voie sous-cutanée les jours 1, 8, 15 et 29, puis toutes les quatre semaines.
Après quatre jours de la première administration, le calcium sérique a diminué à 11,6 mg/dL et le patient est sorti de l'hôpital. Il a maintenu un suivi étroit dans notre clinique, avec des niveaux de calcium sérique entre 11,6 mg/dL et 15,8 mg/dL (Figure 2). Cette dernière valeur s'est produite entre la deuxième et la troisième administration de denosumab, et à ce moment, le patient a reçu de la prednisolone 40 mg par voie orale pendant trois jours, jusqu'à la prochaine administration de denosumab, et les niveaux de calcium ont chuté à 12,1 mg /dL. Les résultats du bilan initial sont devenus disponibles, montrant une PTHrP de 0,9 pmol/L (NR : PTHrP < 2,5 pmol/L) et une augmentation substantielle des taux sériques de 1,25 (OH)2D à 224 pg/mL (NR : {{19 }} pg/mL).
Une résection chirurgicale de la tumeur a été réalisée en septembre 2019 et la pathologie a révélé un liposarcome dédifférencié mesurant 45 × 40 × 29 cm (Figure 3A). Immédiatement après l'intervention chirurgicale, les taux sériques de calcium et de 1,25(OH)2D sont tombés à la normale (8,66 mg/dL et 54 pg/mL, respectivement). La stadification après la chirurgie a montré une résection complète, et lors du suivi, il n'y avait aucun signe de maladie jusqu'à 33 mois plus tard (près de trois ans), lorsque l'hypercalcémie est revenue (11,9 mg/dL), et un scanner a montré une récidive locale de la tumeur .
Une enquête plus approfondie a montré un phosphore de 3,8 mg/dL, PTH < 3 pg/mL, 25(OH)D de 34 ng/mL, 1,25(OH)2D de 169 pg/mL et PTHrP < 0. 5 pmoles/L. L'acide zolédronique 3,3 mg (dose ajustée à un DFGe de 49 mL/minute) a été administré par voie intraveineuse, avec une amélioration des taux de calcium sérique (9,9 mg/dL) sept jours après le traitement. La doxorubicine intraveineuse 75 mg/m2 a été initiée en monothérapie, tous les 21 jours, mais a été arrêtée après cinq cycles, fin juillet, en raison de la progression de la maladie. Les taux de calcium sérique sont restés dans la fourchette normale, mais la deuxième administration d'acide zolédronique a été nécessaire en août, en raison d'un taux de calcium sérique de 12,5 mg/dL. Un traitement de deuxième ligne avec la trabectédine 1,5 mg/m2 est actuellement à l'étude.
Immunohistochimie pour 1 -hydroxylase
Des coupes de tissu tumoral ont été colorées avec un antisérum dirigé contre la 1 -hydroxylase rénale de lapin par le système Ventana BenchMark ULTRA IHC (Roche Diagnostics, Bâle, Suisse). Les anticorps primaires antiCYP27B1 (référence polyclonale PA5-26065, 1:15/28 minutes) (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) et anti-MDM2 (référence MAD-000682QD-7 , PD/16 minutes) (Vitro Master Diagnostic Mouse Monoclonal IF2) ont été utilisés avec la méthode peroxydase-indirect-polymer Ventana Optiview DAB refª 760-700. Des coupes de 3 μm d'épaisseur ont été coupées sur des lames Superfrost plus à partir de blocs de tissus de routine inclus en paraffine.
La récupération d'antigène à médiation thermique était Ventana CC1 pendant 64 minutes pour l'anti-CYP27B1 et 48 minutes pour l'antiMDM2 (figure 3B). Pour les contrôles positifs et négatifs, un rein et une amygdale ont été utilisés, respectivement. L'analyse immunohistochimique avec l'antisérum pour la 1 - hydroxylase a montré l'expression de l'enzyme dans les cellules de liposarcome (figure 3C) et les cellules épithéliales des tubules rénaux proximaux (figure 3D). En revanche, aucune coloration pour la 1 -hydroxylase n'a été observée dans le tissu des amygdales (données non présentées).
Discussion
Nous décrivons ici le cas d'un patient atteint d'un liposarcome dédifférencié et d'un HM associé à une production exclusive de 1,25(OH)2D. La plupart des cas de HM sont causés soit par la sécrétion de PTHrP, soit par des métastases osseuses ostéolytiques [3]. La production ectopique de 1,25(OH)2D est une cause rare de HM et peut survenir dans la sarcoïdose et d'autres granulomatoses non malignes, ainsi que dans les tumeurs malignes, comme dans les lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens [3,4]. Il existe peu de cas rapportés dans la littérature de HM associée à des sarcomes [6-9].
La production de 1,25(OH)2D comme cause de HM a été rapportée dans un cas de liposarcome abdominal dédifférencié, dans lequel il y avait une coproduction de 1,25(OH)2D et de PTHrP par la tumeur [10]. Dans notre étude de cas, le traitement définitif de l'hypercalcémie était la résection chirurgicale de la tumeur. Jusqu'à l'intervention chirurgicale, l'hypercalcémie sévère était prise en charge par le dénosumab car les bisphosphonates sont contre-indiqués chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Hu et al. ont montré que le dénosumab pouvait être utilisé pour réduire la calcémie chez les patients atteints de HM réfractaire aux bisphosphonates [11].
Sur la base de cette étude, nous appliquons le même schéma thérapeutique, avec l'amélioration du taux de calcium après quatre jours d'initiation du denosumab. Cependant, entre les administrations, les niveaux de calcium sérique avaient tendance à augmenter, étant connus pour une amélioration avec l'ajout de prednisolone, qui favorise rétrospectivement la production ectopique de calcitriol. Le mécanisme exact de la production de 1,25(OH)2D dans HM est inconnu et a été étudié. Chez notre patient, la résolution définitive de l'hypercalcémie après résection chirurgicale favorise l'hypothèse que la tumeur abritait les cellules responsables de l'hypercalcémie médiée par le calcitriol, et l'expression immunohistochimique de la 1 -hydroxylase dans les cellules tumorales le confirme (Figure 3C).
Hewison et al. ont rapporté le cas d'un homme de 75- ans atteint d'hypercalcémie et de lymphome de Hodgkin qui a été soumis à une splénectomie avec résolution de l'hypercalcémie [12]. L'analyse immunohistochimique des coupes de tissu splénique a montré une expression négative de la 1 -hydroxylase dans le lymphome et les cellules spléniques normales, mais une positivité dans les macrophages environnants.
Evans et al. ont également étudié l'expression de la 1 -hydroxylase dans une collection de 12 dysgerminomes par analyse RT-PCR, dosages enzymatiques et études d'immunolocalisation, tous montrant une expression accrue de cette enzyme à la fois dans les cellules tumorales et les macrophages infiltrés [13]. Bien que l'impact de l'expression de la 1 -hydroxylase sur la tumeur soit inconnu, il est postulé qu'elle pourrait faire partie d'un mécanisme endogène de défense tumorale, puisque le calcitriol a des effets immunosuppresseurs sur les cellules du système immunitaire [9,13] .
conclusion
Nous avons présenté un cas unique de HM associé à la production de calcitriol par un liposarcome dédifférencié qui a été temporairement résolu par résection tumorale. Chez notre patient, l'hypercalcémie représentait un biomarqueur précis de la récidive tumorale près de trois ans après la chirurgie primaire. Bien qu'il s'agisse d'une cause rare d'hypercalcémie, la production ectopique de 1,25(OH)2D doit toujours être prise en compte dans le bilan de l'HM lorsque la production de PTHrP a déjà été exclue.
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Les références
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