Expression des gènes immunitaires et réseaux fonctionnels dans des classes distinctes de néphrite lupique Ⅱ
Nov 08, 2023
RÉSULTATS
Caractérisation de la cohorte
De nos archivesBiopsies rénales FFPE, nous avons identifié 55 biopsies LN contenant suffisamment de tissu pour l'analyse. Les biopsies provenaient de patientes féminines et consistaient en des biopsies LN de classe III (n=11), de classe IV (n=23) et de classe V (n=21). Seules les biopsies LN de classe III et IV avec lésions actives ont été incluses (c'est-à-dire A ou A/C mais pas C). Nous avons utilisé la maladie TBM (n=14) comme contrôle. Nous avons également comparé la classe V LN avec la MN (n=9) étant donné des similitudes histologiques claires en microscopie optique mais des étiologies différentes. Les données démographiques, cliniques et de biopsie sont présentées dans le tableau 1. L'âge des biopsies variait de moins d'un an à plus de 11 ans. Des lésions glomérulaires actives, des croissants glomérulaires et des nécroses étaient présents dans les biopsies de classe III et IV mais pas dans les biopsies de classe V LN. Une thrombose glomérulaire n’a été identifiée que dans une biopsie de classe III. Des inclusions tubuparticulaires (TRI) ont été identifiées dans la plupart des biopsies de classe III (91 %), de classe IV (78 %) et de classe V (81 %). L'IFTA était faible dans toutes les classes.Créatinine sériqueet protéines urinaires :créatininele ratio était plus élevé en classe IV par rapport à la classe III ou à la classe V LN (tableau 1, figures supplémentaires en ligne 1A et B). L'albumine sérique était réduite dans toutes les classes par rapport au TBM (tableau 1, figure supplémentaire 1B en ligne). Les compléments C3 et C4 étaient significativement réduits en classe III et en classe IV par rapport à la classe V LN (tableau 1, figure supplémentaire 1C en ligne).
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Analyse de l'expression des gènes immunitaires dans les biopsies rénales LN
Nous avons d'abord comparé l'expression des gènes entre toutes les classes de LN et les échantillons de TBM et identifié 171 gènes (159 augmentés et 12 diminués) exprimés différentiellement (figure 1A, données supplémentaires en ligne S3). Les analyses de voies ont montré que la signalisation IFN de type I était fortement enrichie en LN par rapport aux contrôles en plus de la signalisation JAK-STAT, de la cascade du complément, du CMH II, de la liaison de l'intégrine, du NF-κB et des voies de l'apoptose (figure 1B, données supplémentaires en ligne S4 et S5). Regroupement hiérarchique utilisant des transcriptions avec un changement de pli log2 (FC) supérieur ou égal à 1 (n=49) ou inférieur ou égal à −0,5 (n=5) sur l'ensemble de la cohorte a révélé trois groupes principaux (figure 1C). De gauche à droite sur la figure 1C, le groupe 1 contenait uniquement des échantillons LN (n=16), le groupe 2 contenait tous les échantillons TBM sauf un (n=13TBM, n=3LN) et le groupe 3 était à dominante LN (n=36LN vs n=1TBM). Comme indiqué16, il n'existait pas de relation claire entre les groupes moléculaires et les classes histologiques de LN (figure 1C).
Comparaison des LN de classe V et des MN idiopathiques
La lésion histologique en classe V LN est une lésion membraneuse diffuseglomérulopathieavec des similitudes avec le MN idiopathique. Lorsque nous avons comparé des échantillons de classe V LN avec des échantillons MN, il y avait 26 gènes (23 d'expression supérieure et 3 d'expression inférieure) exprimés de manière différentielle (figure 2A, données supplémentaires en ligne S6). Le terme d'enrichissement principal était la signalisation IFN de type I (figure 2B, données supplémentaires en ligne S4 et S7). Un ensemble central de 67 gènes associés à l'IFN de type I est régulé positivement dans des sous-ensembles de leucocytes (neutrophiles, lymphocytes T CD4 et CD8 positifs, monocytes) dans le LED.24 Notre panel contenait des sondes ciblant 17 de ces gènes et 13 des 23 transcrits avec des valeurs plus élevées. l'expression faisait partie de cet ensemble de base, indiquant que la signature IFN de type I est une distinction moléculaire clé entre les classes V LN et MN.
Figure 1 DGE dans LN comparé à la maladie TBM. (A) Terrain volcanique illustrant le DGE de LN (n=55 biopsies) par rapport à la maladie TBM (n=14 biopsies). Benjamini-Hochberg a ajusté p=0.05 et le seuil FC log2=0.5. (B) Réseau d'interaction STRING pour les 171 gènes significativement exprimés de manière différentielle entre LN et TBM (score de confiance le plus élevé =0.9). Noeuds rouges – IFN de type I ; nœuds bleus : cascade complémentaire ; nœuds roses – MHC II ; nœuds jaunes : signalisation JAK-STAT ; nœuds violets : liaison d'intégrine ; nœuds vert clair : domaine NF-κB+TIR ; nœuds vert foncé - NF-κB et modulation de l'apoptose. (C) Carte thermique de tous les transcrits exprimés différentiellement augmentés de manière significative avec log2 FC supérieur ou égal à 1 (n=49) et de tous les transcrits significativement régulés négativement avec log2 FC inférieur ou égal à −0,5 (n=5 ) identifiés dans LN vs TBM, sur l'ensemble de la cohorte (LN n=55 biopsies, MN n=9 biopsies, TBM n=14 biopsies). DGE, expression différentielle des gènes ; FC, changement de pli ; LN, néphrite lupique ; MN, néphropathie membraneuse ; NS, non significatif ; TBM, fine membrane basale.
Le regroupement hiérarchique utilisant les 17 transcrits associés à l’IFN de type I séparait LN des échantillons MN et TBM (figure 2C). La proportion de biopsies LN dans le cluster IFN-positif (n=48, 87 %) était significativement supérieure à celle du cluster IFN-négatif (n=7, 13 %, p<0.0001, Fisher exact test). Within the IFNpositive cluster, the next hierarchy contained two clusters, with higher or lower IFN expression. The proportion of class V LN samples in the cluster with lower IFN expression (n=14, 74%) was significantly greater than that in the cluster with higher IFN expression (n=5, 26%, p=0.0009, Fisher exact test). TRIs in glomerular endothelial cells is frequent in LN and related to the type I IFN response. TRIs were present in 45 out of 54 LN biopsies (83%, data unavailable for one biopsy) and of the 47 biopsies in the IFN-positive cluster, 89% (n=42) had TRIs (figure 2C). We measured the blood type I IFN signature in 25 (46%) of the 55 patients with LN. A high blood IFN score was present in 13 (62%) of the 21 patients within the renal biopsy IFN-positive cluster and 1 of the 5 (20%) of patients within the renal biopsy IFN-negative cluster. There were no significant differentially expressed genes between MN and TBM samples (online supplemental figure 2, online supplemental data S15).
Analyse de l'expression génique au sein des classes histologiques LN
Nous avons ensuite effectué une DGE (figures 3A à C) et une analyse de parcours (figure supplémentaire en ligne 3 et données supplémentaires en ligne S4, S16 à S18) pour chaque classe LN. Par rapport à la maladie TBM, dans la LN de classe III, il y avait 63 gènes exprimés de manière différentielle (60 augmentés et 3 diminués, figure 3A, données supplémentaires en ligne S8) ; dans la classe IV LN 205 gènes différentiellement exprimés (189 augmentés et 16 diminués, figure 3B, données supplémentaires en ligne S9) et dans la classe V LN 95 gènes différentiellement exprimés (92 augmentés et 3 diminués, figure 3C, données supplémentaires en ligne S10). Il y avait 52 gènes significatifs exprimés de manière différentielle, communs à toutes les classes (figure 3D, tableau supplémentaire en ligne 2) et l'analyse des voies a montré un enrichissement pour les voies de signalisation de l'IFN de type I, du complément et du CMH II (figure 3E, données supplémentaires en ligne S4 et S11). Le FC était plus élevé en classe IV pour les 52 gènes par rapport à la classe V et pour 85 % des gènes par rapport à la classe III (tableau supplémentaire 2 en ligne).
Par rapport à la maladie TBM, 105 gènes étaient exprimés de manière significativement différentielle en classe IV, mais pas dans les biopsies de classe III ou V LN (figure 3D). L'analyse des voies a montré un enrichissement pour la signalisation NF-κB et le domaine de résistance Toll-IL1-, une régulation positive des processus métaboliques des espèces oxydantes réactives (ROS) et une régulation positive des voies d'activité de la peptidase (figure 3F, données supplémentaires en ligne S4 et S12 ). Lorsque nous avons tracé les tailles d'effet de tous les 205 transcrits de classe IV exprimés de manière significativement différentielle avec les tailles d'effet respectives pour la classe III (figure 3G) et la classe IV (figure 3H) LN. la plupart des changements étaient concordants. Cela indique que seul un petit nombre de transcriptions de notre ensemble de données étaient régulées de manière différentielle dans les biopsies de classe IV LN (c'est-à-dire que des tailles d'effet significatives dans les transcriptions de classe IV LN avaient des tailles d'effet faibles ou nulles en classe III ou en classe IV LN).
Pour explorer les différences entre les LN prolifératives et membraneuses, nous avons comparé la classe IV avec la classe V LN. Cela a montré 179 (167 expressions supérieures et 12 expressions inférieures) gènes exprimés différentiellement dans la classe IV (figure 4A, données supplémentaires en ligne S13). L'analyse des voies a montré un enrichissement pour la signalisation IFN de type I, la signalisation JAK-STAT, la cascade du complément, le MHC II, la liaison de l'intégrine, le NF-κB et les voies de l'apoptose (figure 4B, données supplémentaires en ligne S4 et S14). Bien que la plupart de ces voies aient également été identifiées dans notre analyse de sous-classe unique des classes IV et V par rapport à la maladie TBM (figure supplémentaire 3BC en ligne), nous avons observé une régulation positive et un enrichissement supplémentaires significatifs pour ces voies en classe IV par rapport à la classe V ( figure 4B).
Figure 4 Expression génique différentielle entre la classe IV et la classe V LN. Graphiques volcaniques illustrant l'expression génique différentielle (DGE) de classe IV (n=23 biopsies) par rapport à la classe V (n=21 biopsies). Benjamini-Hochberg a ajusté p=0,05 et le seuil log2 FC=0,5. (B) Réseau d'interaction STRING pour 167 gènes exprimés de manière différentielle significative avec une expression plus élevée en classe IV par rapport à la classe V (score de confiance le plus élevé =0.9). Noeuds rouges – IFN de type I ; nœuds bleus : cascade de compléments ; nœuds roses – MHC II ; nœuds jaunes : signalisation JAK-STAT ; nœuds violets : liaison d'intégrine ; nœuds vert clair : domaine NF-κB+TIR ; nœuds vert foncé - NF-κB et modulation de l'apoptose. FC, changement de pli ; LN, néphrite lupique ; NS, non significatif.
Par rapport à la maladie TBM, 105 gènes étaient exprimés de manière significativement différentielle en classe IV, mais pas dans les biopsies de classe III ou V LN (figure 3D). L'analyse des voies a montré un enrichissement pour la signalisation NF-κB et le domaine de résistance Toll-IL1-, une régulation positive des processus métaboliques des espèces oxydantes réactives (ROS) et une régulation positive des voies d'activité de la peptidase (figure 3F, données supplémentaires en ligne S4 et S12) . Lorsque nous avons tracé les tailles d'effet de tous les 205 transcrits de classe IV exprimés de manière significativement différentielle avec les tailles d'effet respectives pour la classe III (figure 3G) et la classe IV (figure 3H) LN. la plupart des changements étaient concordants. Cela indique que seul un petit nombre de transcriptions de notre ensemble de données étaient régulées de manière différentielle dans les biopsies de classe IV LN (c'est-à-dire que des tailles d'effet significatives dans les transcriptions de classe IV LN avaient des tailles d'effet faibles ou nulles en classe III ou en classe IV LN).
Pour explorer les différences entre les LN prolifératives et membraneuses, nous avons comparé la classe IV avec la classe V LN. Cela a montré 179 (167 expressions supérieures et 12 expressions inférieures) gènes exprimés différentiellement dans la classe IV (figure 4A, données supplémentaires en ligne S13). L'analyse de la voie a montré un enrichissement pour la signalisation IFN de type I, la signalisation JAK-STAT, la cascade du complément, le MHC II, la liaison de l'intégrine, le NF-κB etvoies de l'apoptose(figure 4B, données supplémentaires en ligne S4 et S14). Bien que la plupart de ces voies aient également été identifiées dans notre analyse de sous-classe unique des classes IV et V par rapport à la maladie TBM (figure supplémentaire 3BC en ligne), nous avons observé une régulation positive et un enrichissement supplémentaires significatifs pour ces voies en classe IV par rapport à la classe V ( figure 4B).
DISCUSSION
Notre étude et d'autres16 18 19 ont démontré la faisabilité de l'utilisation de la technologie NanoString pour quantifier l'expression des transcriptions surTissu de biopsie rénale FFPEet, chose remarquable, cela a été possible grâce à des biopsies datant de 11 ans maximum. Cette approche a une utilité clinique potentielle puisque le tissu FFPE fait partie intégrante de la voie diagnostique de la biopsie rénale. Dans notre comparaison de la LN avec la maladie TBM, 36 groupes de réseaux STRING significatifs ont été identifiés, les 10 principaux termes impliquant NF-κB (les 6 principaux groupes STRING, 8 sur 36 au total) ou la signalisation IFN alpha/bêta (6 sur 36 groupes STRING) . Le complément était également fortement représenté (6 des 36 clusters STRING). Conformément aux données publiées, nous avons pu détecter une signature IFN de type I dans les trois classes de LN.16 Cette signature transcriptomique associée à l'IFN était si bien représentée dans le LN qu'elle différenciait clairement les classes V LN et MN, malgré leurs similitudes morphologiques frappantes. Il est intéressant de noter qu’il n’y a pas eu d’augmentation significative des transcriptions lorsque nous avons comparé le MN au TBM.
Le profil moléculaire de la LN a été étudié pour la première fois à l'aide de glomérules capturés au laser à partir de tissus congelés provenant de patients atteints de LN proliférative (classes III et IV).17 Quatre groupes de gènes identifiant les cellules B, une réponse à l'IFN de type I, une lignée myéloïde et la production de cellules extracellulaires. matrice ont été décrites. Notamment, il existait une hétérogénéité marquée entre les biopsies (qui pouvait être due à des raisons à la fois techniques et biologiques) et aucun profil distinct entre les biopsies de classe III et IV. Dans une étude incluant des LN prolifératives, mixtes et de classe V et analysant séparément les compartiments glomérulaires et tubulo-interstitiels, l'abondance des transcrits d'ARN n'était en corrélation ni avec la classe histologique ni avec les indices d'activité et de chronicité de l'Institut national de la santé.16 De même, dans Dans une étude de 28 biopsies appariées de 14 patients atteints de LN, évaluées à l'aide d'un panel immunitaire NanoString analogue à notre étude, il n'y avait pas de groupes distincts lorsque l'abondance des transcrits d'ARN était analysée à partir des compartiments glomérulaires ou tubulo-interstitiels.18 L'un des principaux atouts de notre étude était la sélection de biopsies de classe III, IV et V bien définies sans lésions mixtes. Malgré cette approche, et en accord avec les études décrites ci-dessus, nous n'avons pas pu détecter de signature transcriptomique distincte pour chaque sous-type histologique.
Nous avons cependant identifié 52 gènes différentiellement exprimés dans les trois classes de LN. L’analyse STRING a démontré un enrichissement pour la signalisation IFN, le CMH II et l’activation classique du complément médiée par les anticorps. Le FC dans la classe IV LN était plus élevé pour la plupart de ces gènes par rapport à la classe III ou V. Il est à noter que l'expression intrarénale des gènes associés à l'IFN est influencée par la poussée de la maladie et le traitement, MX1, STAT1 et IRF7 étant tous régulés positivement. au moment de la poussée, et réduit ou encore élevé dans la biopsie post-traitement du traitement ou des non-répondeurs, respectivement. 19 Dans cette analyse et dans notre analyse, il n'a pas été possible de déterminer les contributions de la réponse à l'IFN des cellules endothéliales glomérulaires résidentes et des leucocytes infiltrants, le signal de ces derniers étant plus susceptible d'être influencé par le traitement anti-inflammatoire. Nous avons identifié 105 gènes exprimés de manière significativement différentielle dans la classe IV LN où tous les clusters d'enrichissement STRING identifiés étaient impliqués dans NF-κB et l'apoptose. De plus en plus de preuves impliquent le NF-κB dans la pathogenèse de la LN, y compris les lésions des podocytes,25 et l'expression des cytokines médiée par le NF-κB a été mise en évidence dans la non-réponse. 19 Des variantes de plusieurs gènes dans la signalisation TLR/NF-κB sont associées à LN, notamment TLR 3/7/9, MYD88, IRAK1, TNFAIP3 et TNIP1, 26 mais c'est la première fois que NF-κB est attribué à la classe IV. LN. VCAM-1 a été suggéré comme biomarqueur de l'activité LN27, avec une expression accrue entre la biopsie initiale et la biopsie poussée18 et la capacité de différencier la classe IV des autres classes. En accord, nous n’avons observé dans notre étude qu’une élévation significative des LN de classe IV. Notre analyse de classe IV a également mis en évidence la régulation des processus métaboliques des ROS, qui auraient un rôle dans le LED.21 CYBB, le gène qui code pour la chaîne bêta du cytochrome -245, une sous-unité du complexe enzymatique NADPH oxydase. , et le marqueur macrophage M2 CD163 étaient augmentés dans toutes les classes mais plus marqués dans la classe IV. CD163 a été suggéré comme biomarqueur urinaire de l'activité du LN.18 La présence de la signalisation de l'IFN de type I a été associée à des anomalies mitochondriales, conduisant à une insuffisance mitochondriale et à une mort cellulaire accrue en tant que mécanisme de régulation de la réponse persistante à l'IFN de type I.21. il a été démontré dans des modèles animaux qu'un dysfonctionnement métabolique altéré est un changement réversible dans les tissus affectés par le lupus, non provoqué par une exposition à l'IFN de type I et qu'une modulation correcte peut être restaurée après une immunosuppression dans des modèles animaux.28 Nous avons observé un réseau d'interaction STRING similaire dans notre classe IV vs classe V et notre analyse classe IV versus TBM. En fait, en comparant les deux, 71,4 % (135 sur 189) des gènes identifiés par rapport au TBM sont également significativement plus élevés lorsque l'on compare la classe IV à la classe V, avec des voies enrichies pour la signalisation IFN de type I, la signalisation JAK-STAT, la Cascade du Complément, MHC II, liaison de l'intégrine, NF-κB et apoptose. De cela, nous pouvons conclure que l’enrichissement immunologique en LN de classe IV est significativement régulé positivement par notre contrôle de la maladie (les biopsies au TBM) et par celui de classe V.
L'analyse exploratoire a identifié l'ostéopontine (OPN/SPP1), la fibronectine (FN1) et la galectine-3 (LGALS3) comme gènes d'intérêt en ce qui concerne l'activité de la maladie lupique.16 FN1 a également été associé à la poussée.18 Dans notre étude, LGALS3 n’a pas été significativement exprimé. Cependant, FN1 était significatif à la fois en classe IV et V. OPN n'était significatif qu'en classe IV, une observation non tirée de l'étude originale. L'OPN a été proposé comme marqueur candidat du LN16 agressif et prolifératif et a été associé à l'hypercellularité, à la prolifération cellulaire et à la formation de croissants dans le LN16 murin.29 Un objectif clé de notre étude était de fournirprofils transcriptomiques de rein entierpour les classes III, IV et V LN dans le but d’identifier les voies moléculaires et les molécules inflammatoires qui pourraient être ciblées pour une thérapie. Bien que nous n'ayons pas identifié de nouvelles voies de ciblage dans la LN, l'approbation récente de l'anifrolumab, un anticorps monoclonal humain bloquant la sous-unité 1 du récepteur de l'IFN de type I, pour le traitement du lupus offre l'occasion de comprendre comment la signature intrarénale de l'IFN pourrait influencer la réponse. L’inhibition du complément peut également être une thérapie potentielle dans la LN et l’utilisation de marqueurs rénaux du complément, tels que la combinaison de l’immunocoloration du complément et des profils transcriptomiques, peut être une méthode de sélection des patients pour des études de preuve de concept.30
Notre étude présente des limites importantes. L'analyse transcriptomique s'est limitée aux 750 transcriptions interrogées par notre panel NanoString. Cependant, le panel a été sélectionné pour sa capacité à interroger les transcriptions liées au système immunitaire et à l’inflammation, qui revêtent clairement une importance majeure dans la compréhension de la pathogenèse moléculaire de la LN. Nous avons utilisé des coupes entières de tissu rénal plutôt que de séparer les tissus glomérulaires et tubulo-interstitiels, de sorte que nous n'avons pas pu distinguer l'expression des différents compartiments rénaux. L’utilisation de tissus entiers présente l’avantage d’être l’approche la plus techniquement réalisable sur le plan expérimental et la plus pratique pour les applications cliniques en aval. Il s’agissait d’une étude rétrospective et les approches thérapeutiques étaient donc hétérogènes. Nous avons limité nos biopsies à des lésions bien définies de classe III, IV et V sans cicatrice significative pour renforcer notre capacité à détecter les différences entre les classes. La manière dont les signaux seraient affectés par des lésions mixtes ou des lésions présentant des lésions chroniques (par exemple, artériosclérose, IFTA et glomérulosclérose) nécessiterait une étude plus approfondie.
En résumé, nous avons fourni une analyse transcriptomique d’une section rénale entière de biopsies de classe III, IV et V LN à l’aide d’un panel de sondes génétiques immunitaires et inflammatoires. Nous avons identifié des voies communes aux trois classes et caractérisé les voies qui n'étaient modulées de manière significative que dans nos biopsies de classe IV. À mesure que des traitements plus ciblés sont développés pour la LN, il peut être possible d'utiliser l'analyse transcriptomique pour éclairer la sélection du traitement.
Remerciements Nous tenons à remercier nos patients collaborateurs pour leur implication dans le consortium MASTERPLANS (https://sites.manchester.ac.uk/masterplans/). Nous tenons également à remercier James E. Peters pour son aide en matière de codage, ses conseils statistiques et son soutien. Nous remercions l’University College London Nanostring Facility. Nous reconnaissons le soutien du Centre de recherche biomédicale de l’Institut national de recherche en santé basé à l’Imperial College Healthcare National Health Service Trust et à l’Imperial College de Londres, ainsi que du réseau de recherche clinique de l’Institut national de recherche en santé. L'INB est un chercheur émérite principal du National Institute for Health Research (NIHR) et est financé par le NIHR Manchester Biomedical Research Centre.
Contributeurs ACG a réalisé les expériences, analysé les données et co-écrit le manuscrit. HRW a fourni une aide pour l'acquisition d'échantillons et le phénotypage clinique. HTC a fourni son expertise en pathologie rénale. MB, LL, TDC et INB ont fourni une aide pour le phénotypage clinique et l'interprétation des données. MCP a supervisé le projet et co-écrit le manuscrit et en est le garant.
Financement Ce travail a été financé par le Conseil de recherches médicales, subvention MR/M01665X/1, « Maximiser le potentiel thérapeutique du LED par l'application d'approches nouvelles et systémiques et de l'ingénierie (MASTERPLANS) ».
Avertissement Les opinions exprimées sont celles des auteurs et pas nécessairement celles du National Health Service, de l'Institut national de recherche en santé ou du ministère de la Santé.
Intérêts concurrents Aucun déclaré.
Consentement du patient pour la publication Sans objet.
Approbation éthique L'approbation éthique a été obtenue par l'intermédiaire de la banque de tissus de l'Imperial College : MREC 12/WA/0196, projet : R16063. Les participants ont donné leur consentement éclairé pour participer à l’étude avant d’y prendre part.
Provenance et examen par les pairs Non commandé ; évalué par des pairs en externe.
Déclaration de disponibilité des données Les données sont disponibles sur demande raisonnable. Toutes les données pertinentes pour l'étude sont incluses dans l'article ou téléchargées à titre d'informations supplémentaires. Les données sont fournies dans le fichier Excel supplémentaire. Des fichiers de données brutes sont disponibles sur demande.
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