Intersections entre la pneumonie, le pourcentage de saturation en oxygène abaissé et l'activation immunitaire médient la dépression, l'anxiété et les symptômes de type syndrome de fatigue chronique dus au COVID-19 : une approche de réseau nomothétique

e Département de psychiatrie, Faculté de médecine, Université Chulalongkorn, Bangkok, Thaïlande

Pour plus d'informations:ali.ma@wecistanche.com

ABSTRAIT

Arrière plan

COVID-19est associée àneuropsychiatriquesymptômes, y compris une augmentation de la dépression, de l'anxiété etsyndrome de fatigue chronique (SFC) et symptômes psychosomatiques.

Objectifs

Pour délimiter les associations entre les symptômes affectifs et ceux de type SFC chezCOVID-19et la poitrine calculéeanomalies de tomodensitométrie (CCTA), saturation en oxygène (SpO2), interleukine (IL)-6, IL-10, protéine C-réactive(CRP), albumine, calcium, magnésium, enzyme de conversion de l'angiotensine soluble (ACE2) et soluble avancéproduits de glycation (sRAGE).

Méthode

Les biomarqueurs ci-dessus ont été évalués dans 60COVID-19patients et 30 témoins sains qui avaient measurements de la dépression de Hamilton (HDRS) et de l'anxiété (HAM-A) et de la fibromyalgie etFatigue chronique (FF) Échelles d'évaluation.

Résultats

L'analyse des moindres carrés partiels-SEM a montré que des vecteurs latents fiables pouvaient être extraits de a) la clésymptômes dépressifs et anxieux et psychosomatiques (le noyau physio-affectif ou AP), b) IL-6, IL-10, CRP, albumine, calcium et sRAGE (le noyau de la réponse immunitaire); et c) différents CCTA (y compris le verre dépoliopacités, consolidation et pavage fou) et réduit le pourcentage de SpO2 (lésions pulmonaires). PLS a montré que 70,0 % desla variance du noyau PA s'expliquait par la régression sur les vecteurs latents de la réponse immunitaire et des lésions pulmonaires.Un « noyau infection-immuno-inflammatoire (III) » commun sous-tend les ATCC associées à la pneumonie, abaisséesSpO2 et activation immunitaire, et ce noyau III explique 70 % de la variance dans le noyau PA, et une partie pertinente dela variance de la mélancolie, de l'insomnie et des symptômes neurocognitifs.

Discussion

L'infection aiguë par le SRAS-CoV-2 s'accompagne de lésions pulmonaires et d'une baisse de la SpO2 pouvant entraînervoies immunitaires-inflammatoires activées, qui médient les effets des premiers sur le noyau PA et d'autressymptômes neuropsychiatriques dus à une infection par le SARS-CoV-2.

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1. Introduction

Le coronavirus du SRAS 2 (SARS-CoV-2) a touché plus de 157 millions de personnes dans le monde fin novembre 2020, avec plus de 3,27 millions de décès jusqu'en mai 2021 (Coronavirus-Resource-Center, 2021). L'infection par le SARS-CoV-2 a une large portée clinique, allant d'une infection asymptomatique, une maladie bénigne, une maladie modérée des voies respiratoires supérieures, à une pneumonie virale sévère avec insuffisance respiratoire et même la mort (Krishnan et al., 2021 ; Montenegro et al., 2021 ; Zhou et al., 2020). L'imagerie thoracique, en particulier la tomodensitométrie (CT-scan), est essentielle pour le diagnostic, la gestion et le suivi de l'infection au COVID-19 (Fang et al., 2020 ; Zhang et al., 2020a). Des anomalies de tomodensitométrie thoracique (CCTA), y compris des opacités en verre dépoli (GGO), des zones de densification pulmonaire compatibles avec des lésions résiduelles, une consolidation pulmonaire et des tendances de pavage fou, sont observées dans 78,3 % des tests RT-PCR positifs au COVID{{26 }} patients et sont associés à une saturation périphérique en oxygène (SpO2) inférieure (Al-Hakeim et al., 2021). Le SRAS-CoV-2 peut provoquer une réponse immunitaire exagérée de l'hôte pouvant entraîner une pathologie pulmonaire (Huang et al., 2020 ; Hui et Zumla, 2019) et des dysfonctionnements d'organes causés par une lésion tissulaire induite directement par le virus, un réponse inflammatoire systémique et les effets synergiques des deux (Darif et al., 2021). Les lésions pulmonaires graves et l'inflammation pulmonaire dues au COVID-19 s'accompagnent de niveaux élevés de cytokines pro-inflammatoires, notamment l'interleukine-6 (IL-6) et les chimiokines (Liu et al., 2020a ; Mehta et al., 2020).

IL-6 est l'une des cytokines qui provoque la réponse de phase aiguë avec des niveaux accrus de protéines de phase aiguë positives et négatives, y compris des niveaux accrus de protéine C-réactive (CRP) et des niveaux réduits d'albumine (Tanaka et al. , 2014). Il convient de souligner que l'IL-6 et diverses protéines positives de phase aiguë ont des effets immunorégulateurs négatifs (Maes et Carvalho, 2018). Le SRAS-CoV-2 provoque également la libération de cytokines pro-inflammatoires T-helper (Th)−1 et Th-2 anti-inflammatoires et T-régulatrices, telles que IL-10, qui possède des propriétés protectrices contre les lésions pulmonaires (Huang et al., 2020 ; Lindner et al., 2021). Le COVID-19 et l'augmentation des ATCC s'accompagnent d'une augmentation de l'IL sérique-6, de la CRP et de l'IL-10, et d'une diminution du pourcentage d'albumine et de saturation en oxygène (SpO2) (Al-Hakeim et al., 2021 ). De plus, nous avons détecté des niveaux accrus de sRAGE (récepteur soluble pour les produits finaux de glycation avancée) et d'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) chez les patients COVID-19 (Al-Hakeim et al., 2021). Les sRAGE sont générés par protéolyse du domaine extracellulaire de RAGE ou par épissage alternatif de l'ARN (Sterenczak et al., 2009; Zhang et al., 2008). La liaison des AGE aux RAGE membranaires initie la transcription de facteurs de transcription pro-inflammatoires (Macaione et al., 2007 ; Tobon-Velasco et al., 2014) avec pour conséquence la production d'IL-6 et d'autres médiateurs inflammatoires (Wang et Liu, 2016). sACE2 est clivé de l'ACE2 associé à la membrane et est par conséquent libéré dans l'environnement extracellulaire (Lambert et al., 2005). Le virus COVID-19 peut se lier avec une haute affinité aux cellules humaines via les récepteurs ACE2 conduisant à l'endocytose du virus (Pouya et al., 2020 ; Vlachakis et al., 2020).

Le COVID-19 est fréquemment associé à des symptômes de santé mentale. La dépression est présente chez 27 % des patients COVID-19 admis, l'anxiété chez 67 % et les troubles du sommeil chez 63 % (Yadav et al., 2021). Une autre étude a signalé une prévalence accrue de la dépression (29,2 %) chez les patients qui ont été infectés par le COVID-19 (Zhang et al., 2020b). Les niveaux d'anxiété chez les patients atteints de COVID-19 sont associés à la gravité de la maladie et aux comorbidités (Yadav et al., 2021). Les effets du COVID-19 sur les symptômes de l'humeur sont souvent décrits comme étant la conséquence d'effets psychologiques. Ainsi, non seulement les personnes atteintes de COVID-19 mais aussi les personnes qui ont été en contact avec des personnes infectées par le COVID-19 présentent des niveaux accrus de dépression et d'anxiété (Cao et al., 2020 ; Oxley et al., 2020 ; Wang et al., 2020). De plus, l'auto-isolement pendant les confinements est associé à une prévalence accrue de symptômes dépressifs et anxieux et cela s'explique par des sentiments d'isolement (Gualano et al., 2020 ; Xiao et al., 2020a, b). Les patients souffrant de dépression majeure ou de trouble bipolaire présentent une détresse psychologique accrue en réponse à ces phénomènes associés au SRAS-CoV-2-(Van Rheenen et al., 2020). Xiang et al. (Xiang et al., 2020) ont rapporté que les patients COVID-19 sont plus susceptibles de souffrir de syndromes neuropsychiatriques en raison de la stigmatisation associée à la maladie et de l'anxiété suscitée par les effets de l'infection. Kornilaki (Kornilaki, 2021) a rapporté que des niveaux accrus de dépression, d'affects négatifs et d'anxiété sont le résultat des symptômes de la COVID-19 ou dus à l'état de quarantaine. Néanmoins, il est maintenant prouvé que les troubles de l'humeur, y compris la dépression et l'anxiété, ont un substrat organique et se caractérisent par des voies immunitaires-inflammatoires activées (Maes et al., 1990 ; Maes et Carvalho, 2018), y compris des niveaux accrus de pro-inflammatoires et d'anti-inflammatoires. des cytokines inflammatoires et une réponse de phase aiguë comme indiqué par des niveaux plus élevés de CRP et des niveaux abaissés d'albumine (Maes, 1993; Maes et al., 1993).

Il existe également des preuves que ces voies neuro-immunes ont des effets néfastes sur la neuroplasticité de la matière grise et blanche, induisant ainsi les changements biocomportementaux caractéristiques des troubles de l'humeur (Leonard et Maes, 2012). Par conséquent, il convient de postuler que les symptômes de l'humeur dus au COVID-19 sont médiés au moins en partie par des voies neuro-immunes. Les personnes atteintes de COVID-19 souffrent également fréquemment de fatigue mentale, de fatigue physique, d'une légère perte de concentration, de déficits neurocognitifs, de maux de tête et de myalgie (Borges do Nascimento et al., 2020 ; Liu et al., 2020b ; Zhang et al. ., 2020c ; Zhu et al., 2020), des symptômes qui rappellent l'encéphalomyélite myalgique/syndrome de fatigue chronique (EM/SFC) (Maes et Twisk, 2010). Comme pour les troubles de l'humeur, les patients atteints d'EM/SFC présentent des voies neuro-immunitaires activées avec des niveaux accrus de cytokines pro- et anti-inflammatoires, une réponse en phase aiguë et de multiples signes de dommages nitro-oxydatifs (Bjørklund et al., 2020b ; Morris et Maes, 2013). Néanmoins, aucune recherche n'a délimité les voies immunitaires des symptômes affectifs et de type EM/SFC chez les personnes atteintes de COVID-19. Par conséquent, le but de la présente étude était de délimiter les associations entre les symptômes affectifs et de type ME/SFC et a) les ATCC et la SpO2, et b) l'IL-6, l'IL-10, la CRP, l'albumine, calcium, magnésium, sACE2 et sRAGE dans COVID-19. L'hypothèse spécifique est que l'humeur et les symptômes de type ME/SFC dans COVID-19 sont associés de manière significative et positive aux CCTA, IL-6, IL-10, CRP, sACE2 et sRAGE, et négativement avec la SpO2, l'albumine, le calcium et le magnésium.

2. Sujets et méthodes

2.1. Sujets

2.1.1. Mesures cliniques

Un psychiatre senior a évalué le score de l'21-élément Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) (Hamilton, 1960). Nous avons évalué les 17 premiers éléments pour mesurer la gravité de la maladie, tandis que l'élément 18 (variation diurne) a été utilisé dans les scores composites (voir ci-dessous). La sévérité des symptômes d'anxiété a été mesurée à l'aide de l'échelle d'évaluation de l'anxiété de Hamilton (HAM-A) (Hamilton, 1959). De plus, trois scores HDRS et deux sous-domaines HAM-A ont été calculés comme expliqué précédemment (Almulla et al., 2021). Le sous-domaine HDRS était a) le domaine des symptômes dépressifs clés (HDRS clé), à savoir la somme de l'humeur dépressive plus les sentiments de culpabilité plus les idées suicidaires (mais sans perte de travail et d'activités) ; b) le domaine des symptômes psychosomatiques (HDRS psychosomatiques), à savoir la somme des symptômes anxieux somatiques et somatiques, des symptômes gastro-intestinaux et somatiques, des symptômes généraux et génitaux et de l'hypocondrie ; et c) le domaine des symptômes mélancoliques (mélancolie HDRS), à savoir la somme de l'insomnie tardive plus le retard psychomoteur plus la variation diurne plus la perte de poids. Les scores du sous-domaine HAM-A étaient a) le domaine clé des symptômes d'anxiété (clé HAM-A), à savoir la somme de l'humeur anxieuse plus la tension plus les peurs plus le comportement anxieux lors de l'entretien ; et b) le domaine des symptômes psychosomatiques HAM-A (HAM-A psychosomatique), à ​​savoir la somme des symptômes musculaires somatiques plus sensoriels somatiques plus cardiovasculaires plus les symptômes gastro-intestinaux plus les symptômes génito-urinaires plus les symptômes autonomes (mais pas les symptômes respiratoires).

Le même psychiatre senior a également évalué l'échelle d'évaluation de la fibromyalgie et du syndrome de fatigue chronique (FF) (Zachrisson et al., 2002). Cette échelle évalue 12 symptômes FF, à savoir FF1 : douleurs musculaires, FF2 : tensions musculaires, FF3 : fatigue, FF4 : difficultés de concentration, FF5 : mémoire défaillante, FF6 : irritabilité, FF7 : tristesse, FF8 : troubles du sommeil, FF9 : troubles du système autonome, FF10 : intestin irritable, FF11 : mal de tête et FF12 : malaise pseudo-grippal. Nous avons utilisé la somme totale de tous les éléments comme indice de la gravité globale des symptômes physio-somatiques (Kanchanatawan et al., 2018). Nous avons également calculé un score FF psychosomatique pur (FF psychosomatique) comme la somme de FF1 plus FF2 plus FF3 plus FF9 plus FF10 plus FF11 plus FF12. Par conséquent, nous avons calculé la somme de tous les scores psychosomatiques, à savoir le score z de HDRS psychosomatique plus z HAM-A psychosomatique plus z FF psychosomatique. De plus, nous avons calculé les scores composites z reflétant les troubles cognitifs comme z HAM-A item 5 plus z FF4 plus z FF5. Enfin, nous avons également calculé un score composite d'insomnie z comme z éléments HDRS 4, 5 et 6 plus z HAMA élément 4 plus z FF8. Le diagnostic de trouble du tabagisme (TUD) a été posé en utilisant les critères du DSM-IV-RT. L'indice de masse corporelle (IMC) a été déterminé en divisant le poids en kilogrammes par la taille en mètres carrés.

2.1.2. Mesures de biomarqueurs

Les tests RT-PCR ont été effectués à l'aide du système de PCR en temps réel Applied Biosystems® QuantStudio™ 5 (Thermo Fisher Scientific) fourni par Life Technologies Holdings Pte Ltd. (Marsiling Industrial Estate, Singapour) à l'aide du Lyra® Direct SARS-CoV{{4 }} kits de test RT PCR en temps réel (Quidel Corporation, CA, USA). Ce kit offre un test RT-PCR en temps réel pour détecter le SARS-CoV-2 humain dans l'ARN viral isolé à partir d'échantillons d'écouvillons nasaux, nasopharyngés ou oropharyngés. Le test est conçu pour détecter la polyprotéine non structurelle (pp1ab) du virus SARS-CoV-2. Les procédures ont été effectuées comme indiqué dans le manuel d'instructions du kit. Les CCTA ont été mesurés à l'aide du SOMATOM Concept AS (Siemens, Munchen, Allemagne). Nous avons utilisé la nomenclature standard mondiale (Franquet, 2011 ; Hansell et al., 2008) pour évaluer les GGO, les régions de densification pulmonaire associées aux lésions latentes, la consolidation pulmonaire et les tendances de pavage fou (Kwee et Kwee, 2020) Après une nuit de jeûne (au moins 10 h) et avant de prendre le petit déjeuner, nous avons prélevé du sang entre 7h30 et 9h00. Des échantillons de sang veineux (5 mL) ont été prélevés et placés dans des tubes stériles simples. Les échantillons qui avaient été hémolysés ont été rejetés. Les échantillons de sang coagulé ont été centrifugés pendant cinq minutes à 3000 rpm après dix minutes, et le sérum a été retiré et transféré dans trois tubes Eppendorf frais. Les IgG et IgM ont été mesurés dans le sérum des patients et des témoins à l'aide d'un dépistage rapide qualitatif ACON® COVID-19 IgG/IgM. Les kits ont une sensibilité de 99,1 % et une fiabilité de 98,2 %. Nous n'avons inclus que les patients avec des tests IgM positifs. La CRP a été mesurée qualitativement et semi-quantitativement dans le sérum humain à l'aide d'un test sur lame de latex C-Reactive Protein (CRP) (Spin react®, Barcelone, Espagne). Nous avons utilisé les kits ELISA Melsin Medical Co. (Jilin, Chine) pour mesurer l'IL -6 sérique, l'IL -10, le sRAGE et le sACE2. Tous les analytes ont montré un CV inter-essai de < 12="" %="" .="" biolabo®,="" maizy,="" france,="" a="" fourni="" des="" kits="" spectrophotométriques="" pour="" tester="" le="" calcium="" total,="" l'albumine="" et="" le="">

2.2. analyses statistiques

Nous avons utilisé l'analyse de la variance (ANOVA) pour vérifier s'il y avait des différences dans les variables d'échelle entre les groupes de diagnostic. L'analyse des tableaux de contingence (le test χ{{0}}) a été utilisée pour vérifier s'il existait des associations significatives entre les variables nominales. Pour examiner les associations entre les biomarqueurs et les scores cliniques, nous avons utilisé des matrices de corrélation basées sur les coefficients de corrélation produit-moment de Pearson. Pour délimiter les associations entre le diagnostic et les biomarqueurs, nous avons utilisé un modèle linéaire généralisé univarié (GLM). Par conséquent, nous avons effectué des comparaisons protégées par paires entre les moyens de traitement. La correction p du taux de fausses découvertes a été utilisée pour corriger les comparaisons multiples (Benjamini et Hochberg, 1995). Une analyse de régression multiple a été utilisée pour déterminer les biomarqueurs les plus importants, qui prédisent les scores de l'échelle d'évaluation tout en tenant compte des effets des données démographiques (par exemple, l'âge et l'éducation). Nous avons utilisé une méthode automatisée par étapes avec un p-to-entry de 0.05 et un p-to-remove de 0,06. Nous avons vérifié les changements de R2, la normalité multivariée (distance de Cook et effet de levier), l'homoscédasticité (avec les tests de White et de Breusch-Pagan modifiés) et la multicolinéarité (en utilisant la tolérance et le facteur d'inflation de la variance). Tous les résultats des analyses de régression ont été amorcés (5,000 échantillons) et ces derniers résultats sont affichés si les résultats ne sont pas concordants. Tous les tests étaient bilatéraux et la signification a été fixée à p=0.05. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide d'IBM SPSS windows version 25, 2017.

Nous avons utilisé l'analyse de chemin Smart Partial Least Squares (SmartPLS)-SEM (Ringle et al., 2{{10}}12) pour évaluer les chemins à médiation multiple en plusieurs étapes entre les variables d'entrée (biomarqueurs et CCTA) et les scores de l'échelle d'évaluation clinique. Ce dernier a été saisi comme un vecteur latent extrait des différents scores totaux et sous-domaines. Les variables de sortie qui ne pouvaient pas être combinées dans des vecteurs latents ont été saisies comme des indicateurs uniques. Les principales variables d'entrée ont été saisies (si possible) sous la forme d'un vecteur latent comprenant les CCTA, les GGO, la consolidation ou d'autres CCTAS et la SpO2 (étiquetée COVID-19 pneumonie). Les données sur les biomarqueurs ont été considérées comme médiant (partiellement) les effets de la pneumonie COVID-19 sur les domaines de symptômes. Les variables de biomarqueurs d'entrée ont été (si possible) combinées dans un vecteur latent reflétant l'activation immunitaire (par exemple, IL-6, CRP, IL-10, sRAGE, albumine, calcium), et les autres biomarqueurs ont été saisis comme un seul indicateurs. Les vecteurs latents ont été conceptualisés comme des modèles réflexifs. Nous avons effectué une analyse SmartPLS complète à l'aide d'échantillons bootstrap 5.000 uniquement lorsque les modèles internes/externes étaient conformes à des données de qualité spécifiques : a) L'analyse confirmatoire Tetrad confirme que les vecteurs latents ne sont pas spécifiés à tort en tant que modèles réfléchissants ; b) l'ajustement global du modèle de voie est adéquat avec SRMR < 0.08 ;="" c)="" les="" chargements="" vectoriels="" latents="" du="" modèle="" externe="" sont=""> 0.666 à p < 0.001 ;="" et="" d)="" les="" vecteurs="" latents="" montrent="" une="" validité="" conceptuelle="" précise,="" comme="" indiqué="" par="" une="" variance="" extraite="" moyenne="" (ave)=""> 0,5, alpha de Cronbach > 0,7, rho_A > 0,8 et fiabilité composite > 0,7. Par conséquent, nous avons effectué une analyse complète du chemin PLS sur 5.000 échantillons bootstrap et calculé les coefficients de chemin (avec valeur p), les chargements externes du modèle et les effets indirects et totaux spécifiques. Nous avons utilisé Blindfolding et PLSpredict avec une validation croisée 10- fois pour vérifier les performances prédictives du modèle (Shmueli et al., 2019). L'analyse de segmentation orientée vers la prédiction, l'analyse multi-groupes et l'évaluation de l'invariance des mesures ont été utilisées pour évaluer l'invariance de la composition.

3. Résultats

3.1. Données socio-démographiques et cliniques

Le tableau 1 présente les données sociodémographiques des témoins et de deux groupes de patients COVID-19 répartis entre ceux dont les valeurs de SpO2 sont normales à modérément réduites (supérieurs ou égaux à 76 %) et ceux dont les valeurs de SpO2 sont extrêmement faibles (< 76%).="" patients="" with="" spo2="" <="" 76%="" are="" somewhat="" older="" than="" the="" other="" groups.="" no="" significant="" differences="" among="" these="" study="" groups="" were="" detected="" in="" bmi,="" education,="" residency,="" marital="" status,="" employment,="" and="" tud.="" patients="" with="" spo2="" <="" 76%="" had="" higher="" total="" cctas,="" ggo,="" consolidation,="" crazy-paving,="" and="" other="" chest="" abnormalities="" than="" covid="" patients="" with="" spo2="" ≥="" 76.="" the="" differences="" in="" ccta,="" crazy-paving,="" and="" other="">

3.4. Corrélations entre les scores de l'échelle d'évaluation et les biomarqueurs

Le tableau 3 montre la matrice d'intercorrélation entre les scores totaux HDRS, FF et HAM-A et les CCTA, SpO2 et les biomarqueurs dans l'ensemble du groupe d'étude. Les scores HDRS, FF et HAM-A ont montré des associations significatives positives avec les CCTA, la CRP, l'IL-6, l'IL-10, le sRAGE et l'ACE2, et des corrélations inverses avec la SpO2, l'albumine, le magnésium et le calcium .

3.5. Prédiction des scores de l'échelle d'évaluation de la dépression de Hamilton (HDRS)

Les résultats de la régression multiple des scores HDRS totaux et des sous-domaines sur les biomarqueurs mesurés en tant que variables dépendantes sont présentés dans le tableau 4. La régression n° 1 montre que 72,6 % de la variance du score total HDRS pourrait s'expliquer par la régression sur sRAGE et CCTA (toutes positivement associées) et SpO2 (inversement associée). La régression n° 2 montre que 65,7 % de la variance du score HDRS total pourrait s'expliquer par une régression sur sRAGE (positivement) et sur le calcium (négativement). Une partie importante de la variance des scores HDRS clés (39,5 %) pourrait s'expliquer par la régression sur l'IL-6 (positivement) et le calcium (inversement). La régression #4 montre que 43,3 % de la variance des symptômes HDRS psychosomatiques pourraient s'expliquer par la régression sur CCTA et IL -10 (tous deux positivement). La figure 1 montre le tracé de régression partielle du score HDRS psychosomatique sur les valeurs CCTA après ajustement pour IL-10. De plus, IL-10 et CRP ont expliqué 30,8 % de la variance du score HDRS psychosomatique (régression n° 5). Une partie importante de la variance (36,2 %) des scores HDRS de la mélancolie pourrait s'expliquer par la régression sur le calcium et la SpO2.

3.6. Prédiction des scores de l'échelle FF

Le tableau 5 montre les résultats des analyses de régression multiple avec les scores FF totaux et sous-domaines comme variables dépendantes et les biomarqueurs comme variables explicatives. Nous avons constaté que 64,3 % de la variance du score FF total pouvait s'expliquer par la régression sur IL-6 et sRAGE (tous deux positifs) et SpO2 (négativement) (Régression n° 1). La régression #2 montre que 59,8 % de la variance du score total FF pourrait s'expliquer par la régression sur le sRAGE, le CRP et l'IL -6 (tous positifs) et le calcium (inversement). La régression n° 3 a montré que 61,6 % de la variance des symptômes psychosomatiques de la FF pouvaient s'expliquer par la régression sur IL-6 et sRAGE (tous deux inverses) et SpO2 (positivement). La figure 2 montre le tracé de régression partielle du score FF psychosomatique sur SpO2 après ajustement pour IL-6 et sRAGE. La régression #4 a montré que 56,3 % des symptômes psychosomatiques de la FF pouvaient s'expliquer par la régression sur IL-6 et sRAGE (positivement) et sur le calcium (inversement). La régression #5 a montré que 46,2 % de la variance du score de fatigue pouvait s'expliquer par la régression sur sRAGE (positivement) et SpO2 (inversement). La régression #6 a montré que 47,0 % de la variance du score de fatigue pouvaient être expliqués par la régression sur la CRP et le sRAGE (positif) et le calcium (négatif).

3.7. Prédiction du score HAM-A

Le tableau 6 montre les résultats des régressions multiples des scores totaux et des sous-domaines HAM-A sur les niveaux de biomarqueurs tout en tenant compte des effets des données démographiques. La régression #1 montre que 68,0 % de la variance du score HAM-A total pourraient s'expliquer par la régression sur sRAGE et GGO (tous deux positifs), et SpO2 et calcium (tous deux inverses). La figure 3 montre la régression partielle du HAM-A total sur les niveaux de sRAGE. La combinaison de sRAGE (positivement) et de calcium (négativement) expliquait 62,1 % de la variance du score HAM-A total (régression n° 2). sRAGE et GGO ont expliqué 48,9 % de la variance des scores clés HAM-A (régression n° 3) et sRAGE et le calcium ont expliqué 43,7 % de la variance des scores clés HAM-A (régression n° 4). La régression #5 montre que sRAGE et GGO (tous deux positifs) et calcium (négativement) expliquent 41,9 % de la variance du score HAM-A psychosomatique. Dans la régression n° 6, nous avons constaté que 38,3 % de la variance des scores HAM-A psychosomatiques pouvaient être expliqués par le sRAGE (positif) et le calcium (négatif). Enfin, nous avons également examiné la régression de la somme de tous les symptômes psychosomatiques sur les biomarqueurs et avons constaté que sRAGE et GGO (positivement) et SpO2 (inversement) expliquaient 62,9 % de sa variance.

3.8. Résultats des analyses PLS

La figure 4 montre un premier modèle PLS réalisé sur 5.000 échantillons bootstrap. La mélancolie, les symptômes cognitifs et l'insomnie n'ont pas pu être inclus dans le même vecteur latent (en raison de faibles charges) et, par conséquent, ont été saisis comme des indicateurs uniques. Un vecteur latent a pu être extrait des scores clés HDRS et HAM-A ainsi que des trois domaines psychosomatiques (étiquetés physio-affectif ou PA-core). Nous avons également pu combiner tous les biomarqueurs en un seul vecteur latent (étiqueté comme une réponse immunitaire), à ​​l'exception de sACE2 et du magnésium qui ont été saisis comme indicateurs uniques. Nous avons pu extraire un vecteur latent des CCTA, du pavage fou, de la consolidation, du GGO et d'autres CCTA, de la SpO2 et de l'infection (un test PCR positif et des anticorps IgM), marqués COVID-19 pneumonie. Les fiabilités de construction des trois vecteurs latents sont bonnes avec AVE > 0.655, Cronbach > 0.881, rho A > 0.873 et fiabilité composite > {{15} }.904. Les chargements externes du modèle sur les trois vecteurs latents étaient > 0.721 à p < 0.0001.="" l'ajustement="" du="" modèle="" était="" bon="" avec="" srmr="0.050." cta="" a="" montré="" que="" les="" modèles="" extérieurs="" n'étaient="" pas="" définis="" à="" tort="" comme="" des="" modèles="" réfléchissants.="" les="" redondances="" à="" validation="" croisée="" de="" la="" construction="" de="" la="" réponse="" immunitaire="" (0,387)="" et="" des="" vecteurs="" latents="" pa-core="" (0,449)="" étaient="" plus="" qu'adéquates.="" une="" invariance="" de="" composition="" complète="" a="" été="" obtenue="" comme="" indiqué="" par="" les="" résultats="" de="" l'analyse="" de="" segmentation="" axée="" sur="" la="" prédiction,="" de="" l'évaluation="" de="" l'invariance="" des="" mesures="" et="" de="" l'analyse="" multigroupe.="" les="" valeurs="" q2="" predict="" de="" tous="" les="" indicateurs="" de="" construction="" étaient="" positives,="" ce="" qui="" suggère="" qu'ils="" surpassent="" l'indice="" de="" référence="" le="" plus="" naïf.="" nous="" avons="" constaté="" que="" 70,0%="" de="" la="" variance="" du="" noyau="" pa="" s'expliquait="" par="" la="" régression="" sur="" la="" réponse="" immunitaire="" et="" les="" vecteurs="" latents="" de="">

Nous avons constaté que la réponse immunitaire expliquait 29,2 % de la variance de la mélancolie et 9,7 % de la variance des symptômes cognitifs. De plus, 28,7 % de la variance de l'insomnie s'expliquait par la pneumonie et l'IMC (tous deux positivement associés). Une grande partie de la variance de la réponse immunitaire (62,0 %) a été expliquée par le vecteur latent de la pneumonie. Il y avait des effets indirects spécifiques significatifs de ce dernier sur le noyau PA (t=4.74, p < 0.001),="" la="" mélancolie="" (t="" {{="" 13}}.50,="" p="">< 0.001),="" symptômes="" cognitifs="" (t="3.89," p="">< {{43}="" }.001),="" magnésium="" (t="4.50," p="">< 0,001)="" et="" ace2="" (t="7.87," p="">< 0,001),="" qui="" étaient="" tous="" médiés="" par="" la="" réponse="" immunitaire="" vecteur="" latent.="" la="" figure="" 5="" montre="" une="" deuxième="" analyse="" de="" chemin="" pls="" dans="" laquelle="" nous="" avons="" combiné="" la="" réponse="" immunitaire="" et="" les="" indicateurs="" de="" pneumonie="" dans="" un="" vecteur="" latent="" appelé="" le="" noyau="" infection-immuno-inflammatoire="" (iii).="" l'ajustement="" du="" modèle="" (srmr="0.051)" était="" adéquat="" et="" la="" fiabilité="" de="" construction="" était="" adéquate="" avec="" ave="0.613," cronbach="0.947," rho="" a=""> 0,954 et fiabilité composite > 0,953 et toutes les charges de base III étaient toutes > 0,701 (sauf IL-6) à p < 0,0001.="" ce="" vecteur="" n'a="" pas="" été="" mal="" spécifié="" en="" tant="" que="" modèle="" réfléchissant.="" nous="" avons="" constaté="" que="" ce="" noyau="" iii="" prédisait="" également="" le="" noyau="" pa="" et="" d'autres="" symptômes="" à="" indicateur="">

4. Discussion

4.1. COVID-19, symptômes affectifs et psychosomatiques

La première découverte majeure de cette étude est que le COVID-19 est associé àniveaux accrus de symptômes affectifs (y compris la dépression, l'anxiété et la mélancolie) et psychosomatiques ainsi que de symptômes cognitifs et d'insomnie. Étant donné que nous avons exclu les patients souffrant de dépression majeure primaire, de troubles bipolaires et de troubles anxieux, cette association peut être décrite au mieux comme la dépression, l'anxiété et les symptômes psychosomatiques (ou de type EM/SFC) dus au COVID-19. Ces résultats étendent les rapports mentionnés dans notre introduction décrivant l'apparition de ces symptômes chez les personnes atteintes de COVID-19. Il a été démontré que la dépression était présente chez 8,3 % à 48,3 % des patients COVID-19 (Gao et al., 2020 ; Huang et Zhao, 2020 ; Ozamiz-Etxebarria et al., 2020). D'autres études ont également signalé des niveaux accrus de dépression, de détresse, de peur, de troubles du sommeil et de tendances suicidaires chez les patients atteints de COVID-19 (Luo et al., 2020 ; Qiu et al., 2020). Les patients infectés (ou suspectés d'être infectés) par le COVID-19 peuvent éprouver des réactions émotionnelles et comportementales extrêmes telles que la terreur, l'ennui, l'isolement, l'anxiété, l'insomnie ou la frustration (Shigemura et al., 2020). Chez les patients COVID-19, des niveaux accrus de fatigue sont observés avec une prévalence comprise entre 17,5 % (Simani et al., 2021) et 53,6 % (Qi et al., 2020). La fatigue chronique est également un symptôme clé du syndrome long (tardif) COVID-19 (Islam et al., 2020) (D´ecary et al., 2021). Néanmoins, notre étude montre que dans la phase aiguë du COVID-19, l'apparition de symptômes affectifs (y compris les principaux symptômes dépressifs et anxieux) et psychosomatiques de la FF est fortement interdépendante et que cette réponse symptomatique au COVID-19 se caractérise en outre par l'apparition de mélancolie, de symptômes cognitifs et d'insomnie.

En outre, il semble que les principaux symptômes dépressifs, anxieux et psychosomatiques de la FF appartiennent au même noyau sous-jacent et, par conséquent, que ces symptômes sont des manifestations réfléchissantes du même phénomène sous-jacent, qui peut être décrit au mieux comme le « noyau physio-affectif ». . Il est intéressant de noter qu'un tel noyau a également été établi dans la schizophrénie, la dépression majeure, l'EM/SFC et le trouble somatoforme (Anderson et Maes, 2014 ; Kanchanatawan et al., 2019 ; Maes et al., 2021). En revanche, la mélancolie, l'insomnie et les symptômes cognitifs n'appartiennent pas à ce noyau physio-affectif commun. Comme décrit dans l'introduction, les corrélations entre le COVID-19 et les symptômes affectifs et psychosomatiques sont souvent conceptualisées comme une conséquence d'effets psychologiques, notamment la stigmatisation associée à l'infection, l'anxiété face aux éventuels effets indésirables de l'infection, la l'isolement et la réduction des expériences sociales, et le chômage lié à la quarantaine ou au confinement (Benke et al., 2020 ; Brooks et al., 2020 ; Kornilaki, 2021 ; Xiang et al., 2020). Néanmoins, comme nous le verrons dans la section suivante, le noyau physio-affectif, les symptômes mélancoliques et cognitifs et l'insomnie sont la conséquence de l'infection, de la pneumonie et de la réponse immunitaire dans le COVID-19.

CLÉ_HAMA : principaux symptômes d'anxiété de l'échelle d'évaluation de l'anxiété de Hamilton.

4.2. Effets de la pneumonie sur les symptômes affectifs et psychosomatiques

La deuxième découverte majeure de cette étude est que les différents CCTA et le pourcentage de SpO2 abaissé étaient significativement associés à l'apparition du noyau physio-affectif ainsi qu'à la mélancolie, aux symptômes cognitifs et à l'insomnie. De nombreux (jusqu'à 70 %) patients positifs au test RT-PCR COVID-19 présentent des CCTA (Adams et al., 2020), qui indiquent une inflammation pulmonaire, une bronchiolite, une pneumonie et une fibrose pulmonaire (Sadhukhan et al., 2020) . Dans notre étude, la présence d'ACTC est fortement associée à une diminution de la SpO2 indiquant que la pneumonie et les lésions pulmonaires peuvent entraîner une diminution de la saturation périphérique en oxygène, qui est souvent diminuée chez les patients COVID-19 et en particulier chez ceux atteints de maladies plus graves (Dai et al., 2020 ; Luks et Swenson, 2020). L'hypoxie silencieuse est l'un des principaux symptômes de la COVID-19, même si ce n'est pas toujours le premier symptôme (Bouttell et al., 2020). Dans une étude récente, les anomalies de la radiographie pulmonaire telles que la présence d'opacités bilatérales, d'opacités multifocales ou de toute opacité de la zone supérieure ou moyenne ont été associées à un besoin supplémentaire en oxygène (Ong et al., 2021).

Certaines données indiquent que la bronchite et la pneumonie sont associées à des symptômes dépressifs majeurs (Adams et al., 2008 ; Seminog et Goldacre, 2013). De plus, les patients atteints de pneumonie et de dépression comorbides présentent un moins bon résultat de traitement que les patients sans dépression (Kao et al., 2014). D'autre part, la dépression est également un facteur de risque d'hospitalisation pour pneumonie (Davydow et al., 2014). Selon l'American Lung Association, le manque d'énergie, la fatigue, les symptômes gastro-intestinaux, les troubles neurocognitifs et la perte d'appétit sont des symptômes typiques de la pneumonie (Niederman et al., 1993). De faibles niveaux d'oxygène dans le sang ou une hypoxémie sont également associés à la dépression et à la fatigue (Zhao et al., 2017).

CLÉ_HAMA : principaux symptômes d'anxiété de l'échelle d'évaluation de l'anxiété de Hamilton.

PH_FF : symptômes psychosomatiques de l'échelle d'évaluation de la fibromyalgie et de la fatigue chronique (FF).

4.3. Les effets de la pneumonie sont en partie médiés par l'activation immunitaire

La troisième découverte majeure de cette étude est que les effets de la pneumonie et de la baisse de la SpO2 sur le noyau physio-affectif sont partiellement médiés par la réponse immunitaire et que la pneumonie a également des effets directs sur ce noyau commun, ce qui suggère qu'un autre processus n'est pas médié par le système immunitaire. l'activation peut être impliquée. De plus, les effets de la pneumonie sur la cognition et la mélancolie sont entièrement médiés par l'activation immunitaire. Dans la présente étude, la réponse immunitaire a été conceptualisée comme un noyau commun sous-tendant les taux plasmatiques d'IL-6, d'IL-10, de CRP, de sRAGE (tous augmentés), d'albumine et de calcium (tous deux décédés). Nos résultats indiquent que la phase aiguë et les réponses immunitaires dans COVID-19 sont fortement associées au noyau physio-affectif. Il est maintenant prouvé que les troubles affectifs et l'EM/SFC s'accompagnent d'une réponse immunitaire (Bjørklund et al., 2020a ; Gerwyn et Maes, 2017 ; Morris et Maes, 2013) et que cette dernière et ses conséquences peuvent expliquer de manière mécanique les symptômes de la les déficiences physio-affectives et cognitives (Kanchanatawan et al., 2019 ; Leonard et Maes, 2012 ; Morris et Maes, 2013). Fait intéressant, il a été démontré que les taux plasmatiques d'IL-6 et d'IL-10 dans la phase aiguë d'une infection virale permettent de prédire la progression de la fatigue chronique (Russell et al., 2019). Dans notre étude, la diminution du calcium est un autre composant du vecteur latent de la réponse immunitaire dans le COVID-19 qui est associé au noyau physioaffectif.

Des niveaux de calcium réduits sont fréquemment détectés dans le COVID-19 avec une maladie non grave et grave (Di Filippo et al., 2021 ; Pal et al., 2020) et sont souvent associés à la gravité de la maladie (Sun et al., 2020 ; Yang et al., 2021). De plus, des valeurs de calcium très faibles sont associées à la sévérité du SRA (Sun et al., 2020) et à la réponse inflammatoire (Di Filippo et al., 2021, 2020). Des niveaux de calcium abaissés peuvent être trouvés lors d'infections virales parce que l'albumine, qui est abaissée pendant la réponse de phase aiguë, se lie au calcium et parce que les virus peuvent utiliser des signaux Ca2 plus (Deng et al., 2012; Nieto-Torres et al., 2015; Zhou et al., 2009). Une diminution du calcium est fréquemment observée chez les patients souffrant de troubles affectifs et est associée à la sévérité des symptômes dépressifs et psychosomatiques (Al-Dujaili et al., 2019). L'hypocalcémie s'accompagne de divers symptômes psychosomatiques, notamment des tensions musculaires, des douleurs et des crampes, des troubles cognitifs et des symptômes cardiovasculaires et respiratoires (Bove-Fenderson et Mannstadt, 2018).

Bien que le magnésium soit en partie lié à l'albumine et qu'il soit diminué chez nos patients COVID-19, en particulier chez ceux dont les valeurs de SpO2 sont extrêmement faibles, aucune association avec le noyau physio-affectif ou tout autre symptôme n'a pu être trouvée après avoir examiné le rôle du réponse immunitaire. Néanmoins, une carence en magnésium peut s'accompagner de fatigue, de léthargie, de faiblesse, de perte d'appétit, d'engourdissements, de crampes musculaires, de symptômes de type fibromyalgie, de dépression et d'irritabilité (Ismail et al., 2018). Comme décrit dans l'introduction, la liaison des AGE aux RAGE sur les membranes déclenche une réponse immuno-inflammatoire avec une production élevée d'IL-6 et d'autres cytokines (Macaione et al., 2007 ; Tobon-Velasco et al., 2014 ; Wang et Liu, 2016), et cette réponse médie non seulement l'inflammation, mais aussi la prolifération cellulaire, la migration, l'apoptose et la stabilisation des microtubules (Xie et al., 2013) et cela explique que la voie RAGE est essentielle dans COVID{{12} } progression (Yalcin Kehribar et al., 2021). L'augmentation des niveaux de sRAGE dans le COVID-19 peut s'expliquer par la protéolyse du domaine extracellulaire du RAGE (Sterenczak et al., 2009 ; Zhang et al., 2008), ce qui suggère que l'augmentation des niveaux plasmatiques de sRAGE dans le COVID{{17 }} peut refléter l'expression accrue des RAGE membranaires. Fait intéressant, les sRAGE ont des propriétés anti-inflammatoires en atténuant la liaison au RAGE membranaire (Oczypok et al., 2017 ; Sternberg et al., 2008 ; Yang et al., 2014). Dans la dépression majeure et le trouble bipolaire, les niveaux de sRAGE étaient significativement inférieurs à ceux des témoins (Emanuele et al., 2011), ce qui suggère que des niveaux réduits pourraient contribuer à la réponse immunitaire dans les troubles de l'humeur. En tant que tel, l'augmentation des niveaux de sRAGE dans notre étude est probablement une indication de la réponse immunitaire dans COVID-19, plutôt que de médier les effets de la pneumonie sur le noyau physio-affectif. L'hypoxie peut réguler à la hausse l'expression du gène ACE2 et les niveaux de protéines dans les poumons et les reins, ce qui peut contribuer à la gravité de la COVID-19 (Shenoy et al., 2020).

Néanmoins, les niveaux accrus d'ACE2 établis dans notre étude n'étaient associés à aucun score affectif ou psychosomatique après avoir pris en compte le rôle de la réponse immunitaire. Fait important, notre analyse PLS a montré qu'un « noyau immuno-inflammatoire d'infection » commun sous-tend les lésions pulmonaires associées à la pneumonie, la réduction de la SpO2 et l'activation immunitaire et que ce noyau explique 70 % de la variance dans le noyau physio-somatique, et une partie pertinente de la variance de la mélancolie (31,1 %), de l'insomnie (30 % lorsqu'elle est partagée avec l'IMC) et des troubles neurocognitifs (8,8 %). En tant que tel, nous pouvons conclure que l'infection aiguë par le SRAS-CoV-2 est souvent accompagnée de lésions pulmonaires et d'une SpO2 abaissée, qui sont toutes deux connues pour induire des voies immuno-inflammatoires (Sadhukhan et al., 2020) et que l'incidence accrue de les symptômes neuropsychiatriques du COVID-19 doivent être attribués au moins en partie au noyau infectieux-immuno-inflammatoire du COVID-19. De plus, le SRAS-CoV-2 peut infecter le cerveau, provoquant une neuro-inflammation (Pan et al., 2020) et on pense qu'il s'agit d'une autre source de symptômes neuropsychiatriques, notamment la fatigue chronique après la guérison (Mandal et al., 2021).

5. Limites

6. Conclusions

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