Maintien de la thérapie de privation androgénique ou de la supplémentation en testostérone dans la prise en charge du cancer de la prostate résistant à la castration : telle est la question

Le cancer de la prostate est une maladie androgéno-dépendante et la thérapie de privation androgénique (ADT) est le pilier du traitement des patients en rechute ou métastatiques. La biologie du cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) dépend toujours de la signalisation des récepteurs aux androgènes (AR) par l'amplification du gène AR, la surexpression et la production de variants indépendants du ligand [1].

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Cela implique que les patients atteints de CPRC obtiennent fréquemment un bénéfice constant de l'administration d'agents hormonaux de nouvelle génération (NGHA) ​​tels que l'enzalutamide, l'abiratérone, l'enzalutamide et le darolutamide. Lors de la progression vers ces médicaments, cependant, la pertinence thérapeutique du ciblage des RA dans la prise en charge ultérieure de la maladie semble insaisissable, car des données cliniques rétrospectives [2] ainsi que prospectives [3] montrent que les NGHA dans ce contexte sont peu efficaces, avec une estimation taux de réponse global de 12 à 13 % .

Récemment, sur la base des résultats de plusieurs essais cliniques randomisés prospectifs, qui ont démontré une efficacité remarquable des NGHA chez les patients atteints de HSPC, l'utilisation actuelle de ces médicaments est passée du cadre CRPC au cadre HSPC. Le phénotype CRPC a donc changé et les NGHA ne seront plus efficaces dans ce contexte.

Alors que les nouvelles stratégies de traitement se concentrent sur des cibles au-delà de l'AR (c'est-à-dire les inhibiteurs de PARP, les radioligands et l'immunothérapie), les directives internationales recommandent toujours le maintien des niveaux de castration de testostérone chez les patients CPRC prétraités [4]. Cette recommandation, cependant, est basée sur des preuves discutables, dérivées d'une seule étude rétrospective montrant un avantage modeste en termes de survie globale pour les patients maintenant l'ADT en association avec un régime de chimiothérapie périmé [5].

Il convient de noter que ce bénéfice de survie n'a pas été confirmé dans 4 études rétrospectives ultérieures [6–9]. Sur la base de ces considérations, existe-t-il encore un rôle pour la castration chez les patients atteints de CPRC recevant des traitements indépendants de la RA lors de la progression vers les NGHA ? Une méta-analyse de Claps et al. [10] ont montré que la corrélation entre la testostérone sérique et le pronostic du cancer de la prostate varie selon les contextes cliniques au cours de l'histoire naturelle de la maladie.

Les auteurs ont observé une relation inverse entre les concentrations sériques de testostérone et le pronostic du patient, que ce soit en termes de survie sans progression (PFS) ou de SG, chez les patients métastatiques HSPC après quelques mois d'ADT. À l'inverse, chez les patients atteints de CPRC, des taux de testostérone plus élevés étaient associés à une SSP et à une SG plus longues, quel que soit le type de traitement reçu (NGHA ou docétaxel).

L'effet pronostique positif observé des niveaux de testostérone chez les patients atteints de CPRC peut remettre en question la pertinence du maintien de l'ADT dans cette phase de la maladie, principalement lorsqu'il est associé à des traitements non hormonaux tels que la chimiothérapie. Cette question a été abordée dans l'étude PON-PC, un essai clinique récemment publié dans lequel des patients atteints de CPRC ont été randomisés pour recevoir du docétaxel avec ou sans entretien ADT [11].

The results showed no difference in efficacy outcomes (OS, radiological and biochemical PFS) between the two arms. Unfortunately, the generalization of the study results was hampered by 2 major limitations: (1) the study was early interrupted when 1/3 of planned patients were enrolled, (2) only 7% of patients randomized to ADT withdrawal achieved a serum testosterone level >00,5 ng/ml pendant la phase d'arrêt du traitement, contrairement au délai de normalisation de la testostérone rapporté d'environ 3 mois chez les patients atteints de HSPC pendant la phase d'arrêt des programmes intermittents d'ADT [12].

L'atrophie testiculaire, due à l'exposition à long terme à l'ADT chez la majorité des patients PON-PC, pourrait être une explication plausible de ce phénomène [13–15]. Malgré ces limitations, l'étude PON-PC a révélé que les patients randomisés pour arrêter l'ADT, atteignant des niveaux de testostérone supérieurs à la plage de castration, n'avaient pas un pronostic plus mauvais que leurs homologues.

A l'inverse, une augmentation non significative de la survie de 4 mois a été observée dans ce sous-groupe, d'après les résultats de la méta-analyse de Claps et al. [dix]. Les résultats de l'essai PON-PC démontrent que la plupart des patients atteints de CPRC ne subissent pas une restauration complète de la testostérone lors du seul arrêt de l'ADT, ce qui suggère qu'un traitement de remplacement de la testostérone est nécessaire [16].

En effet, l'efficacité et l'innocuité de la supplémentation en testostérone dans les contextes de CRPC ont été étudiées dans des études explorant la soi-disant thérapie androgénique bipolaire (BAT). Le BAT est une stratégie thérapeutique basée sur l'administration périodique de testostérone en injection en association avec l'ADT [17]. Les concentrations hormonales alternatives supraphysiologiques et proches de la castration qui en résultent exercent une activité antiproliférative par une régulation altérée de l'expression de l'AR en réponse aux fluctuations hormonales et à la perturbation subséquente de la nouvelle licence de l'ADN nécessaire à la division cellulaire [18].

BAT, en tant que traitement antinéoplasique unique, a démontré une activité cliniquement significative à la fois en termes de réponse PSA et de contrôle de la maladie dans quatre études de phases I/II à un seul bras impliquant des patients prétraités atteints de CPRC [19]. Le premier essai clinique randomisé avec BAT (TRANSFORMER), récemment publié par Denmeade et al., a comparé BAT à l'enzalutamide chez des patients atteints de CPRC évoluant sous abiratérone et a montré des résultats d'efficacité similaires pour les deux stratégies thérapeutiques opposées [20].

Il convient de noter que la qualité de vie liée à la santé (HRQoL) et les résultats rapportés par les patients (PRO) ont significativement favorisé le BAT par rapport à l'enzalutamide, suggérant un bénéfice clinique potentiel de la restauration de la testostérone en termes de fatigue, de dysfonctionnement sexuel et éventuellement d'autres troubles métaboliques liés à l'hypogonadisme. toxicités [21–23]. Ces données sont conformes aux études de phase I/II citées précédemment et montrent clairement que la testostérone peut être administrée en toute sécurité aux patients atteints de CPRC, avec le potentiel d'obtenir une réponse à la maladie et une amélioration constante de la qualité de vie.

De retour à l'essai PON-PC, un autre phénomène pertinent a été observé chez les patients subissant une restauration hormonale : 4 sujets de l'étude, dont les concentrations sériques de testostérone ont atteint des niveaux normaux lors du retrait de l'agoniste de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRHa), ont été décrits pour obtenir un contrôle durable de la maladie avec Reprise de l'ADT comme seul agent actif dans la suite du traitement [24].

En détail, trois patients sur quatre ont montré une diminution de 50 % du PSA et dans un cas, une réponse radiologique a été signalée. La durée du contrôle de la maladie jusqu'à la réintroduction de LHRH-A dans cette petite série était de 4, 9, 14 et 28 mois, respectivement. Cette observation originale, bien qu'anecdotique, suggère que la récupération de la testostérone pourrait restaurer la sensibilité aux thérapies antérieures ciblées sur la RA.

Trois des études non randomisées susmentionnées ont rapporté les résultats d'efficacité de l'enzalutamide et de l'abiratérone lors de la progression vers BAT et ont observé une réponse PSA allant de 16 à 88 % et une SSP allant de 4 à 6 mois [19]. De plus, dans l'essai TRANSFORMER, environ 40 % des patients randomisés pour BAT contre enzalutamide sont passés au traitement alternatif à la progression, permettant une comparaison exploratoire entre les deux séquences différentes.

Il est intéressant de noter que les patients qui ont reçu la séquence de traitement BAT suivie d'enzalutamide avaient une SSP cumulée significativement plus longue que la séquence opposée (28,2 mois contre 19,6 mois). Une liste complète des données publiées rapportant l'efficacité de la rechallenge ADT/NGHA après restauration de la testostérone est présentée dans le tableau 1. Des études en cours testent l'association entre BAT et la chimiothérapie (carboplatine, NCT03522064), l'immunothérapie (nivolumab, NCT03554317) et les inhibiteurs de PARP (olaparib, NCT03516812).

La justification biologique des thérapies combinées est basée sur la reconnaissance que des taux de testostérone fluctuant rapidement peuvent provoquer des cassures de l'ADN et une instabilité génomique, une condition qui peut être exploitée par des traitements ciblant l'ADN ou les néoantigènes [25]. Les résultats préliminaires des essais de phase II de BAT plus nivolumab/olaparib ont été récemment présentés, avec un taux encourageant de PSA50 de 40 à 47 % dans des populations de patients prétraités au CPRC similaires [26, 27].

Il convient de noter que dans la combinaison d'olaparib, la réponse PSA ainsi qu'une réponse objective étaient indépendantes du statut mutationnel du gène de réparation des dommages à l'ADN, suggérant une activité synergique de BAT avec l'inhibition de PARP. Ces données méritent d'être validées dans le cadre d'essais randomisés de phase III visant à trouver le cadre optimal (première ou autres lignes de traitement), le calendrier (intermittent ou continu) et l'éventuel médicament compagnon pour l'administration de testostérone chez les patients atteints de CPRC.

En conclusion, les preuves suggèrent que la testostérone sérique a un rôle pronostique positif dans le CPRC, de sorte que le maintien de l'ADT chez les patients atteints de CPRC recevant des traitements concomitants indépendants de l'AR est discutable. En effet, l'observation d'une rechallenge réussie avec des agents hormonaux après une restauration transitoire des niveaux de testostérone revendique la possibilité d'étendre l'efficacité des thérapies ciblées par AR dans le cadre du CPRC, avec des implications pertinentes pour la pratique clinique puisque ces agents sont actuellement utilisés dans le prise en charge précoce des maladies hormonosensibles.

Pour obtenir une récupération rapide de la testostérone chez les patients atteints de CPRC, l'arrêt de l'ADT seul n'est pas suffisant et un remplacement hormonal est nécessaire. La testostérone peut influencer positivement la qualité de vie du patient, qui est un critère clinique clé dans le CPRC tardif. La question de savoir si la supplémentation en testostérone, en association avec des thérapies antinéoplasiques actives pour les patients atteints de CPRC, doit être administrée en continu pour atteindre des niveaux de testostérone stables dans les limites normales ou suivre le calendrier BAT est un sujet de recherche future.

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Les références

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