Toxicologie des métallothionéines et du cadmium : revue historique et commentaires Ⅱ
Dec 19, 2023
4. Toxicité du cadmium et sa modulation par les métallothionéines
Comme mentionné en introduction, les médecins cliniciens ont été les premiers à observer les effets toxiques des composés du cadmium. En 1858, Sovet rapportait [1] que des symptômes respiratoires et gastro-intestinaux sont apparus chez les personnes utilisant un agent de polissage contenant du cadmium. Des publications ultérieures décrivent des effets toxiques sur les reins, le foie et le squelette ainsi que la toxicité sur la reproduction et le cancer chez les humains et les animaux (revues dans [3]). Le Cd se lie aux MT dans tous les tissus (Section2) eteffets indésirables dans les poumons, le squelette, lefoie et reins ainsi que cancer [3,19] sont susceptibles d'être modifiés par liaison aux métallothionéines. Cependant, les études sur de tels effets protecteurs dans d’autres tissus que le foie et les reins sont peu nombreuses.
4.1. Toxicité hépatique du cadmium-rôle des métallothionéines
Piscator 1964 [5] a montré que le Cd était lié au MT dans le foie d'animaux exposés de manière répétée à de petites doses de Cd. Il a suggéré un rôle protecteur de la MT contre la toxicité tissulaire. Comme mentionné dans la section 3.3, les sels de cadmium administrés à des animaux de laboratoire en une seule dose importante vont principalement au foie où ils provoquent des dommages. Wisniewska-Knypl et Jablonska 1970 [53] et Nordberg et al., 1971 [8] ont montré que le cadmium était lié au MT dans le foie des animaux exposés au cadmium et ont suggéré que cette liaison assurerait une protection contre la toxicité. Après une dose unique importante de Cd, une toxicité hépatique s'est produite et la liaison de la MT dans les tissus hépatiques ne s'est produite que plusieurs jours après l'administration [8]. Lorsque les animaux ont été prétraités avec de petites doses de cadmium, puis administrés à forte dose, il n'y a eu aucune toxicité hépatique et le Cd s'est lié à la MT [8]. Goering et Klaassen 1984 [54] ont montré que la résistance à l'hépatoxicité était due à la MT présynthétisée. Ces premières études sur le rôle de la MT dans la protection du foie ont ensuite été suivies et élargies par des investigations biochimiques et morphologiques détaillées, examinées par Sabolic et al., 2010 (43). Cependant, bien que la toxicité hépatique se produise chez les animaux de laboratoire ayant reçu des doses relativement élevées de cadmium, elle n'est pas souvent observée chez les humains, car la plupart des expositions consistent à des doses plus faibles pendant des périodes plus longues. La section suivante se concentre sur la toxicité rénale puisque leeffets rénauxont longtemps été et sont toujours considérés comme des effets critiques lors d’expositions à long terme au Cd [19].
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4.2. Toxicité rénale du cadmium-rôle des métallothionéines et leur teneur en Cd/Zn
Après une seule dose élevée de Cd, des effets toxiques apparaissent au niveau des organes reproducteurs et du foie. Un ou quelques jours après une dose unique chez l'animal, une proportion accrue de Cd hépatique est liée aux métallothionéines, principalement MT-1 et MT-2 [8,55]. Comme mentionné à la section 3.3, le cadmium lié à la MT est libéré du foie dans le plasma sanguin et ensuite filtré à travers la membrane glomérulaire des reins. À partir du filtrat glomérulaire, le Cd-MT est capté par les tubules rénaux proximaux (Figure 2). Dans les cellules tubulaires, le CdMT pénètre dans les lysosomes [56] où les ions Cd sont libérés par la MT et atteignent d'autres organites subcellulaires. Les découvertes ultérieures ont été examinées par Sabolic 2010 [43]. Les ions Cd libérés provoquent des lésions tubulaires rénales si la MT protectrice n'est pas disponible pour lier le Cd libéré. Une dose injectée en bolus de CdMT chez des animaux sans exposition préalable au cadmium provoquera des lésions tubulaires rénales à une concentration dans l'ensemble du rein de 9 ug/g de poids humide. correspondant à un taux dans le cortex rénal de 11 ug/g comme montré en 1975 [57]. Des concentrations tissulaires beaucoup plus élevées sont nécessaires pour induire des lésions des tubules rénaux chez les animaux exposés à long terme au cadmium. Par exemple, dans les études de Nordberg et al., 1971 [8] et Nordberg et Piscator 1972 [58], la toxicité tubulaire dans le le rein n'est apparu que lorsque la concentration dans l'ensemble du rein a atteint 130 à 170 µg/g. Nordberg et al., 1975 [57], ont suggéré une explication aux différents niveaux tissulaires liés à la toxicité. Après une seule injection de CdMT, le transport et l'absorption rapides du CdMT dans les tubules rénaux provoquent la libération intracellulaire de quantités considérables d'ions Cd, car ils sont libérés de la MT lorsque la protéine est dégradée. Une telle libération provoque une toxicité tubulaire rénale à des niveaux de Cd relativement faibles dans les tissus totaux. Ces niveaux (environ 10 µg/g de tissu) constitueraient des niveaux minimaux dans le cortex rénal pour une lésion tubulaire due au cadmium. Dans les expositions à long terme ; des niveaux plus élevés de Cd total dans les tissus sont tolérés car il reste du temps pour que la synthèse locale de MT ait lieu, séquestrant les ions Cd. Lors d'expositions à long terme, tubulairelésion rénalese produit à des niveaux tissulaires encore plus élevés lorsque le niveau maximum de synthèse locale de MT est atteint. L’action séquestrante de la MT sera alors insuffisante. Nordberg et al., 1994 [59] ont également montré l'effet protecteur des tissusMT dans les reins, séquestrant le Cd des sites de liaison membranaires sensibles dans les tubules rénaux des animaux ayant reçu une injection de CdMT. D'autres scientifiques ont ensuite confirmé ces résultats [41, 42] chez des souris MT nulles. Chez ces souris, l’accumulation de Cd dans les reins est limitée et comme il n’existe pas de protection MT dutissu rénal,lésions rénalesse produit à de faibles niveaux tissulaires (voir également [60]).
Les études d'Elinder et al. (1987) [61] d'animaux exposés au Cd (avec synthèse MT intacte) ont démontré que dans les fractions MT (MT-1 et MT-2) isolées des reins par chromatographie sur gel, le quotient molaire Cd/Zn augmente avec l'augmentation du niveau de MT dans le tissu rénal (Figure 3). Le niveau de MT est proportionnel au niveau tissulaire de Cd et à l’exposition cumulée au Cd. Le changement du quotient Cd/Zn se produit parce que le Cd se lie plus fortement aux groupes SH dans MT que le Zn. Le Cd remplace ainsi le Zn dans la protéine. Lorsque le quotient Cd/Zn dans MT est faible, les cellules se voient offrir une protection contre la toxicité du Cd. Lorsque le quotient Cd/Zn augmente, il y a moins de sites Zn disponibles avec lesquels le Cd peut interagir et la protection est moins efficace. À 0,1 mmol MT, soit 0,5 mmol Cd (55 mg Cd/kg) dans le cortex rénal, la protection est altérée et la susceptibilité au dysfonctionnement tubulaire augmente. Lorsque le quotient Cd/Zn est de 6, c'est-à-dire que 6 des 7 sites de liaison métalliques de la MT sont occupés par le Cd, il y avait un dysfonctionnement rénal chez tous les animaux (à 0,4–0,5 mmol MT Figure 3). La MT, dont presque tous les sites de liaison sont occupés par le Cd, ne peut pas lier davantage de Cd et la fonction séquestrante de la MT est épuisée. Les résultats montrent comment la MT agit dans la protection cellulaire contre le cadmium. Ces résultats expliquent pourquoi il existe une protection jusqu'à une concentration critique spécifique dans les cellules des tubules rénaux. Lorsque les concentrations cellulaires totales de Cd augmentent au-dessus de ce niveau, des effets toxiques se produisent en raison de l'interférence du Cd avec les enzymes et les fonctions membranaires dépendantes du Zn [62,63]. Ces résultats soutiennent le modèle (Figure 2) selon lequel le CdMT, après absorption dans les cellules tubulaires rénales et transfert vers les lysosomes, libère du Cd qui interfère avec la fonction cellulaire (56, 59, 64). Certaines preuves [65] suggèrent un rôle du transporteur de zinc ZIP8 dans l'expression de la toxicité rénale du Cd. Des espèces réactives de l'oxygène se forment lorsque le Cd exerce ses effets toxiques sur les cellules des tubules rénaux [66], mais nous ne savons pas exactement comment différents événements influencent le résultat. Cependant, chez les humains exposés au cadmium pendant de longues périodes, il existe des preuves selon lesquelles une protéinurie tubulaire se développe lorsque la concentration de cadmium dans le cortex rénal dépasse 80 à 200 mg/kg [3,19,67]. Même s’il devrait être possible d’utiliser les informations sur les voies biochimiques pour affiner les évaluations quantitatives des risques, de tels modèles raffinés ne sont pas encore disponibles. Le modèle explicatif de la figure 2 reste valable même s'il ne décrit pas les voies moléculaires détaillées récemment découvertes (voir ci-dessus et les revues [11, 43]). De plus, le statut en Zn est important car il influence probablement la probabilité que le Cd remplace le Zn dans la MT et la probabilité que le Cd interfère avec des cibles intracellulaires moléculaires sensibles. L'importance du statut Zn a été documentée chez les humains [68] résidant dans une zone chinoise contaminée par le cadmium. À des expositions comparables au Cd, les personnes ayant un bon statut en zinc présentaient une prévalence de dysfonctionnement tubulaire rénal considérablement plus faible que celles ayant un faible taux de Zn dans le sérum et les cheveux.
Figure 3. Les concentrations relatives (pour cent) de Cd (cercles pleins), de Zn (cercles ouverts) et de cuivre (points noirs) dans les fractions MT par rapport à la concentration totale de MT. La MT a été isolée des reins de lapins avec une exposition variable au Cd [61].
4.3. Études chez l'homme sur le cadmium et la métallothionéine
4.3.1. La métallothionéine urinaire comme biomarqueur de la dysfonction rénale
Comme mentionné dans la section 3.4, une grande proportion de Cd dans l'urine est liée au MT [31,45,69]. Étant donné que le dysfonctionnement des tubules rénaux signifie une réabsorption déficiente de toutes les protéines de faible poids moléculaire (y compris la MT) de l'urine primaire, il y aura une excrétion accrue de ces protéines dans l'urine. Les auteurs qui ont montré que le cadmium est lié au cadmium dans l'urine ont également montré que les personnes exposées au cadmium présentant un dysfonctionnement tubulaire excrètent plus de cadmium dans l'urine que les personnes non exposées au cadmium. Dans une étude épidémiologique, Shaikh et al., 1990 [70] ont inclus 3 168 hommes et femmes dans une région du Japon polluée par le cadmium et ont constaté une excrétion accrue de métallothionéine chez ceux souffrant d’un dysfonctionnement tubulaire rénal induit par le cadmium. Une excrétion urinaire accrue de MT en relation avec la survenue d'un dysfonctionnement rénal lié au cadmium a également été observée chez les travailleurs exposés au cadmium [46] et chez les personnes atteintes de diabète de type 2 [47].
4.3.2. Expression du gène métallothionéine dans les lymphocytes périphériques - Un biomarqueur de la sensibilité des tissus à la toxicité du cadmium
Le texte précédent a examiné les preuves montrant que le MT sert de piégeur intracellulaire efficace pour le cadmium, réduisant sa toxicité en liant le Cd dans un certain nombre de tissus (revues [60, 71]). Des études chez des animaux et des humains exposés au cadmium montrent une synthèse de MT induite par le cadmium dans le foie et les reins. Par exposition in vitro au Cd des lymphocytes du sang périphérique (PBL), l'inductibilité de la MT et de l'ARNmMT a été mesurée par RT PCR (c'est-à-dire l'expression du gène MT (MT-GE) [72]. Lu et al. [72] ont effectué de telles mesures et ont examiné leur utilisation possible comme biomarqueur de la détoxification générale des tissus par MT. Ils ont recruté des travailleurs exposés au Cd dans la province de Guangxi, en Chine. En plus des mesures de MT-GE, les études des travaux ont inclus le Cd urinaire comme biomarqueur d'exposition et NAG dans l'urine (UNAG) comme biomarqueur d'effet. Les résultats ont montré une augmentation du taux de NAG urinaire (UNAG) par rapport à l'augmentation des taux de Cd dans l'urine. Les travailleurs présentant des taux élevés d'ARNmMT dans les PBL présentaient des taux de NAG dans l'urine inférieurs à ceux ayant un faible taux de NAG dans l'urine (UNAG). Les niveaux d'ARNmMT dans les PBL (72), comparés à des niveaux similaires d'UCd. Ces résultats soutiennent l'hypothèse selon laquelle le niveau d'ARNm MT induit dans les PBL reflète le niveau d'expression de la MT à la fois dans les PBL et dans le cortex rénal. La MT-GE dans les PBL peut donc être utilisé comme biomarqueur de la sensibilité des tissus à la toxicité du cadmium.
Une autre étude incluait un groupe de la population générale [73]. Des études menées auprès d'agriculteurs dans une zone polluée par le Cd en Chine comprenaient des mesures de MT-GE dans des PBL à des niveaux comparables d'UCd, ceux avec un MT-GE élevé excrétaient moins de NAG urinaire que ceux avec un faible MT-GE (différence statistiquement significative à UCd > 1). 0µg/g Créa p < 0,001).
Les études mentionnées chez les travailleurs et les agriculteurs exposés au cadmium montrent que le MT-GE dans les PBL peut être utilisé comme biomarqueur de susceptibilité à la toxicité du cadmium. Cependant, le traitement in vitro des PBL frais au Cd constitue une exigence exigeante dans les études sur le terrain. Il est nécessaire de développer des méthodes plus adaptées aux études sur le terrain et ces méthodes devraient être standardisées afin que les résultats soient comparables entre les laboratoires [74]. Bien que des groupes professionnellement exposés aient été étudiés [75], de vastes études de population ne sont pas encore disponibles.
4.3.3. Autoanticorps contre la MT dans le plasma sanguin - un biomarqueur de sensibilité à la néphrotoxicité du cadmium
Jin et coll. [76] ont constaté une fréquence élevée de niveaux élevés d'anticorps contre la MT dans les sérums de patients allergiques aux métaux. Cette découverte a stimulé notre intérêt pour la possibilité que de tels anticorps puissent interférer avec la protection contre la MT dans les tissus des animaux et des humains. C'était le contexte général des études suivantes : Chen et al., 2006 [46] ont mesuré les auto-anticorps contre la MT (MTab) dans le plasma sanguin par ELISA. Chez les ouvriers de fonderie et les témoins de la province du Hunan, en Chine, nous avons mesuré le MTab dans le plasma sanguin, l'UCd, l'UNAG et l'UB2M (bêta-2-microglobuline urinaire). Il y avait une augmentation des niveaux de MTab par rapport à l'augmentation de l'UNAG ou de l'UB2M. À des niveaux comparables d'UCd, il y avait un rapport de cotes de 4,2 (IC 1,2–14) pour le dysfonctionnement tubulaire chez les personnes présentant des taux élevés de MTab par rapport à celles présentant de faibles taux de MTab.
Les expérimentations animales et les études épidémiologiques démontrent que le diabète entraîne une sensibilité accrue au développement d'un dysfonctionnement rénal lié au cadmium [77,78] examiné dans [3]. Chen et coll. [47] ont réalisé une étude sur le rôle du MTab dans le développement d'un dysfonctionnement tubulaire rénal chez des diabétiques de Shanghai, en Chine, atteints de diabète de type 2. Les mesures incluaient MTab dans le plasma sanguin, UCd, UNAG, UALB (albumine urinaire), UB2M et un certain nombre de variables de fond. L'UCd était de 0.05–4,17, GM 0,38 ug/g crea. Il y avait des augmentations statistiquement significatives de l'UNAG et de l'UB2M par rapport à l'UCd et un rapport de cotes statistiquement significativement plus élevé pour le dysfonctionnement tubulaire chez les personnes ayant un MTab élevé par rapport à un MTab faible.
En résumé, les études ont démontré que chez les travailleurs et les diabétiques, des taux élevés de MTab étaient associés à une prévalence plus élevée de dysfonctionnement rénal tubulaire par rapport à ceux présentant des taux de MTab plus faibles. Le MTab dans le plasma sanguin est donc un biomarqueur de susceptibilité au développement d'un dysfonctionnement tubulaire lié au cadmium. Nous ne connaissons pas le mécanisme détaillé derrière cet effet, mais il est probable qu'il reflète une interférence avec la protection des tissus par la MT.
5. Remarques finales
Les effets néfastes du cadmium sur la santé humaine ont été signalés pour la première fois il y a 160 ans et la métallothionéine (MT), une protéine de faible poids moléculaire liant le cadmium, a été découverte il y a plus de 60 ans. La présente revue résume les données disponibles sur le rôle des MT dans la toxicologie du cadmium appliquées à l'évaluation des risques. Il s'est concentré sur nos propres conclusions à partir des années 1970 et a formulé des commentaires sur d'autres conclusions en matière de pertinence et d'applicabilité dans l'évaluation des risques. Des preuves ont été présentées à l'appui du schéma (Figure 2) expliquant la cinétique du Cd et les interactions avec les cibles rénales lors de l'apparition de lésions tubulaires dans les reins. Des biomarqueurs tels que l'expression du gène MT dans les lymphocytes du sang périphérique et les anticorps MT dans le plasma sanguin ont été développés au cours des vingt dernières années (section 4) pour être utilisés dans le raffinement des études épidémiologiques et pour aider à l'évaluation des risques. Cependant, à notre connaissance, l’utilisation de ces biomarqueurs est actuellement très limitée. Nous notons que notre schéma explicatif de la toxicocinétique et de la toxicodynamique du cadmium dans les reins (Figure 2) est toujours généralement accepté et que ce modèle toxicocinétique et toxicodynamique est utilisé avec succès pour les calculs quantitatifs des risques de dysfonctionnement rénal en relation avec l'exposition au cadmium. De tels calculs fournissent une perspective précieuse sur les résultats des études épidémiologiques (section 3.5). Il semble exister des possibilités d'utiliser davantage de preuves disponibles dans les évaluations des risques, par exemple pour utiliser les biomarqueurs liés à la MT et pour prendre en compte l'influence du statut en Zn (section 4.1). Même sans de telles améliorations dans l'évaluation des risques, il est évident que de très faibles niveaux d'exposition au cadmium entraînent des effets néfastes sur les reins et d'autres organes chez l'homme. En partie sur la base des preuves résumées dans la présente étude, il est reconnu que les valeurs limites professionnelles actuelles pour le cadmium dans les pays à revenu élevé et intermédiaire sont souvent plus élevées que souhaité. Des actions en faveur de valeurs inférieures sont en cours, par exemple dans l'UE. Dans certains pays à revenu faible ou intermédiaire où l’exploitation minière artisanale à petite échelle est en cours, les expositions au cadmium et à d’autres métaux sont excessives et il est urgent d’améliorer les conditions. Ceci est très important à l’heure actuelle, alors qu’il existe une demande mondiale croissante de métaux pour lutter contre le changement climatique. Nous espérons que l'application des connaissances résumées dans cette revue contribuera à améliorer les évaluations des risques et les conditions pour les groupes de population exposés au cadmium dans divers pays.
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