La metformine atténue les troubles neurocognitifs liés au vieillissement via l'activation de la voie AMPK / BDNF / PI3K PARTIE 2

Le glycoside de cistanche peut également augmenter l'activité de la SOD dans les tissus cardiaques et hépatiques et réduire considérablement la teneur en lipofuscine et en MDA dans chaque tissu, piégeant efficacement divers radicaux réactifs de l'oxygène (OH-, H₂O₂, etc.) et protégeant contre les dommages à l'ADN causés par des radicaux OH. Les glycosides phényléthanoïdes de Cistanche ont une forte capacité de piégeage des radicaux libres, une capacité de réduction supérieure à la vitamine C, améliorent l'activité de la SOD dans la suspension de sperme, réduisent la teneur en MDA et ont un certain effet protecteur sur la fonction de la membrane du sperme. Les polysaccharides Cistanche peuvent améliorer l'activité de la SOD et du GSH-Px dans les érythrocytes et les tissus pulmonaires de souris sénescentes expérimentalement causées par le D-galactose, ainsi que réduire la teneur en MDA et en collagène dans les poumons et le plasma et augmenter la teneur en élastine, ont un bon effet de piégeage sur le DPPH, prolonge le temps d'hypoxie chez les souris sénescentes, améliore l'activité de la SOD dans le sérum et retarde la dégénérescence physiologique du poumon chez les souris expérimentalement sénescentes Avec la dégénérescence morphologique cellulaire, des expériences ont montré que Cistanche a la bonne capacité antioxydante et a le potentiel d'être un médicament pour prévenir et traiter les maladies du vieillissement cutané. Dans le même temps, l'échinacoside dans Cistanche a une capacité significative à piéger les radicaux libres DPPH et peut piéger les espèces réactives de l'oxygène, empêcher la dégradation du collagène induite par les radicaux libres et a également un bon effet réparateur sur les dommages causés par les anions des radicaux libres thymine.

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De plus, l'activation de la signalisation AMPK supprime les réactions inflammatoires en activant SIRT129, en stimulant les protéines FOXO35 et en inhibant le stress ER et en réduisant le stress oxydatif. Tous ces mécanismes réprimeront par la suite la signalisation NF-κB et la neuroinflammation associée au vieillissement36. En plus de ses effets anti-inflammatoires, l'AMPK est impliquée dans diverses activités, notamment l'angiogenèse, l'amélioration de l'autophagie et l'induction de protéines mitochondriales16.

Bien que les rôles protecteurs dépendants de l'AMPK dans différents contextes aient été rapportés, les manières indépendantes de l'AMPK de la metformine sont moins étudiées. La présente étude a révélé qu'il y avait une régulation négative significative du gène PI3K dans le groupe D-gal par rapport au groupe témoin, tandis que la co-administration de metformine entraînait une régulation positive de son niveau par rapport au groupe D-gal. PI3K/Akt est l'une des voies de signalisation importantes dans la prévention de l'apoptose cellulaire. L'activation de PI3K peut être suivie par la phosphorylation d'Akt1. Akt1 peut inhiber la phosphorylation de JNK3 qui favorise l'activation de c-Jun. C-Jun est une protéine qui peut induire l'expression de protéines apoptotiques37. Ainsi, l'activation d'Akt1 entraînera l'inactivation de JNK3 et de c-Jun, puis la proportion de survie cellulaire est améliorée. Par conséquent, nous avons exploré les effets de la metformine sur l'apoptose cellulaire en étudiant la réaction immunohistochimique des marqueurs apoptotiques caspase-3 et Bcl-2. Cette étude a révélé une augmentation de l'expression du marqueur apoptotique caspase-3 avec une réduction de l'expression du marqueur anti-apoptotique Bcl-2 dans l'hippocampe du groupe D-gal par rapport au groupe contrôle groupe. À l'appui de nos résultats, des études antérieures ont confirmé que les ROS mitochondriales induisaient l'activation d'un grand nombre de protéines apoptotiques mitochondriales, entraînant une apoptose cellulaire et des dommages aux organes38. De nombreuses protéines apoptotiques sont étroitement liées aux protéines anti-apoptotiques dans le vieillissement induit par l'injection de D-gal39. La caspase-3 est connue pour être un facteur clé de l'apoptose chez les mammifères40. La protéine Te Bcl-2 est un acteur clé dans l'inhibition de l'apoptose. C'est un facteur connu du vieillissement cellulaire, et sa surexpression peut prévenir efficacement l'apoptose induite par les radicaux libres41. Il est communément admis que Bcl-2 agit en aval de l'activation de la caspase-3 et, par conséquent, l'apoptose est inhibée42. Comme le montrent nos résultats, l'administration de metformine diminue significativement le ratio Caspase-3/Bcl-2. Ces résultats proviennent d'autres études qui suggèrent que l'activation de l'AMPK par la metformine régule à la hausse l'expression de la protéine Bcl-2, de sorte qu'elle protège contre la mort cellulaire apoptotique induite par D-gal et augmente la viabilité neuronale43.

Le BDNF est un candidat moléculaire intéressant qui pourrait aider à établir un lien entre les altérations moléculaires et biochimiques et les défauts de mémoire associés au vieillissement. Une fonction cognitive optimale est liée à une plasticité neuronale efficace. Les défauts de mémoire associés au vieillissement pourraient être couplés à des altérations de l'expression et de la régulation des protéines liées à la plasticité telles que le BDNF qui est un facteur neurotrophique important. Il a été démontré que la réduction du BDNF entraîne une atrophie neuronale et la mort44.

La présente étude a révélé que le niveau de BDNF dans le groupe D-gal était significativement plus faible par rapport au groupe témoin. Une diminution du BDNF et/ou de ses récepteurs chez les animaux vieillissants était évidente dans des études antérieures45. Mizisin et al. ont suggéré que le métabolisme du galactose par l'aldose réductase influençait la fonction et la structure axonale en modifiant la production de BDNF46 nerveux et musculaire. Au contraire, le traitement par la metformine était associé à une augmentation significative du BDNF par rapport au groupe D-gal. Nos résultats étaient en accord avec les rapports publiés précédemment qui ont démontré que la metformine régule à la hausse le BDNF via l'activation de l'AMPK47.

En raison de son rôle critique dans la PLT, il a été postulé que le BDNF est un élément essentiel du mécanisme cellulaire soutenant la formation et le maintien de la mémoire en favorisant la consolidation synaptique. Le BDNF augmente le stockage de la mémoire en favorisant les changements dans la morphologie de la colonne vertébrale conduisant à la stabilisation de la LTP. Le BDNF peut également augmenter le nombre, la taille et la complexité des épines dendritiques. De plus, le BDNF augmente la neurogenèse par des changements dans la prolifération cellulaire10. La liaison du BDNF aux récepteurs TrkB induit une activité PI3K qui inhibe l'apoptose et favorise la survie cellulaire22.

Pris ensemble, notre étude suggère que les effets anti-âge de la metformine dans l'amélioration des troubles neurocognitifs pourraient être, au moins en partie, dus à l'activation de la voie AMPK/BDNF/PI3K.

L'hippocampe joue un rôle important dans l'apprentissage et la consolidation de la mémoire ainsi que dans la régulation des comportements et de l'humeur, et où la plasticité fonctionnelle et structurelle se produit jusqu'à l'âge adulte. Des études antérieures ont rapporté que l'hippocampe subit plusieurs changements structurels à la fois grossièrement et au niveau cellulaire avec le vieillissement48. L'étude H & E de l'hippocampe dans le groupe D-gal a montré une dégénérescence neuronale sévère avec de multiples corps apoptotiques et une gliose. Ce résultat pourrait s'expliquer par les effets délétères du d-galactose dans l'induction du stress oxydatif, de l'inflammation et de l'apoptose. De plus, nous avons évalué les niveaux d'expression d'une protéine marqueur synaptique (synaptophysine) dans l'hippocampe. La synaptophysine est un marqueur de la plasticité synaptique. Il est utilisé comme marqueur spécifique du terminal présynaptique et son niveau est lié à la densité synaptique. Nos résultats ont montré que l'expression de la synaptophysine était significativement plus faible dans le groupe D-gal par rapport au groupe témoin. Ces résultats étaient conformes aux études précédemment rapportées qui démontraient une altération de la synaptogenèse induite par le D-gal dans l'hippocampe3. Cependant, le co-traitement metformine avec D-gal a restauré l'expression de la synaptophysine et la structure tissulaire de l'hippocampe à des niveaux proches de leurs niveaux de contrôle respectifs. Des preuves ont montré que la metformine favorise la neurogenèse chez les rongeurs et les humains et améliore la formation de la mémoire spatiale24,41. L'augmentation de la densité synaptique et de la neurogenèse dans l'hippocampe va de pair avec l'amélioration des résultats des tests neurocomportementaux dans ce groupe. Cela pourrait s'expliquer par les effets antioxydants, anti-inflammatoires et anti-apoptotiques de la metformine, qui sont médiés par l'activation de la voie de signalisation AMPK/BDNF/PI3K.

conclusion

Nos résultats appuient l'utilisation de D-gal dans le modèle de rat pour mener des études liées au vieillissement. Nous avons conclu que la metformine pouvait atténuer les troubles de la mémoire et les déficits cognitifs causés par le vieillissement. Les mécanismes probablement impliqués sont l'amélioration de la neuro-inflammation, l'atténuation du stress oxydatif, l'amélioration de l'expression de la protéine anti-apoptotique Bcl-2, ainsi que la promotion de la neurogenèse et de la plasticité synaptique. Nous pensions que ces mécanismes pouvaient être médiés via l'activation de la voie AMPK/BDNF/PI3K. A notre connaissance, il s'agit de la première étude à démontrer l'action de la metformine sur l'amélioration des troubles cognitifs chez les rats âgés via l'activation de cette voie. Par conséquent, nos résultats suggèrent que la metformine est un agent anti-âge utile.

Disponibilité des données

Mise en ligne : 12 octobre 2022

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Remerciements

Les auteurs remercient la Faculté de médecine de l'Université Menoufa d'avoir fourni la plupart des installations nécessaires.

Contributions d'auteur

OA a conçu l'étude et coordonné le travail de laboratoire, réalisé les études animales, réalisé des expériences de biologie moléculaire, analysé les données et rédigé le manuscrit. RMS a réalisé les études d'histopathologie et d'immunohistochimie et a analysé les données. RAAAE a participé à la conception de l'étude, a réalisé les études animales, a participé à l'analyse biochimique et a aidé à rédiger le manuscrit. Tous les auteurs ont approuvé la version finale du manuscrit. Les auteurs déclarent que toutes les données ont été générées en interne et qu'aucune papeterie n'a été utilisée.

Financement

Le financement en libre accès est fourni par Te Science, Technology & Innovation Funding Authority (STDF) en coopération avec Te Egyptian Knowledge Bank (EKB).

Intérêts concurrents

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Informations Complémentaires

La correspondance et les demandes de matériel doivent être adressées à OA

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