Mécanismes moléculaires de l'astaxanthine en tant qu'agent neurothérapeutique potentiel Partie 1

Abstrait

Les troubles neurologiques sont des maladies du système nerveux central et périphérique qui affectent des millions de personnes, et leur nombre augmente progressivement. Dans la pathogenèse des maladies neurodégénératives, les rôles de nombreuses voies de signalisation ont été élucidés ; cependant, la physiopathologie exacte des troubles neurologiques et les traitements efficaces possibles n'ont pas encore été précisément identifiés. Cela nécessite de développer des traitements multi-cibles, qui moduleraient simultanément la neuroinflammation, l'apoptose et le stress oxydatif. La présente revue vise à explorer l'utilisation thérapeutique potentielle de l'astaxanthine (ASX) dans les maladies neurologiques et neuroinflammatoires. L'ASX, membre du groupe des xanthophylles, s'est avéré être un agent anti-inflammatoire thérapeutique prometteur pour de nombreux troubles neurologiques, notamment l'ischémie cérébrale, la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, l'autisme et la douleur neuropathique. Un système efficace d'administration de médicaments pour l'ASX devrait être développé et testé par des essais cliniques appropriés.

mots clés

astaxanthine; agent neuroprotecteur; stress oxydatif; neuroinflammation; maladies neurologiques;Les effets de Cistanche.

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Introduction

Les caroténoïdes marins sont hautement antioxydants, réparateurs, antiprolifératifs et anti-inflammatoires et peuvent être appliqués comme peau photo-protectrice pour inhiber les effets nocifs des rayons ultraviolets [1,2]. Les espèces marines non photosynthétiques sont incapables de produire des caroténoïdes de novo, à l'exception des organismes marins autotrophes [3]. Plusieurs études ont déjà rapporté que les animaux marins peuvent soit accumuler des caroténoïdes directement à partir de la nourriture, soit les modifier partiellement par des voies métaboliques [4,5]. Par conséquent, les caroténoïdes obtenus à partir de plusieurs espèces marines agissent sur diverses voies, notamment la conversion de dérivés métalliques en molécules inoffensives, la conversion d'hydroperoxydes en composés plus stables, agissant comme des extincteurs de l'oxygène moléculaire singulet et empêchant la formation de radicaux libres à travers le blocage de l'oxygène libre. réactions d'oxydation radicalaire et inhibition de la réaction en chaîne d'auto-oxydation [3,6,7].

L'astaxanthine (ASX) est l'un des caroténoïdes marins, qui a été isolé à l'origine par Kuhn et Sorensen à partir d'un homard [8]. ASX existe partout dans la nature ; cependant, il se présente particulièrement sous la forme d'un pigment rouge-orange chez plusieurs animaux marins, notamment les salmonidés, les crevettes et les écrevisses [9,10]. Alors que les plantes, les microbes et les microalgues peuvent également produire de l'ASX, les algues chlorophytes Haematococcus pluvialis sont connues pour avoir le potentiel le plus élevé d'accumulation d'ASX [11-14]. De nos jours, il existe de nombreux synthétiques ASX ; néanmoins, des problèmes de santé ont surgi concernant l'utilisation d'ASX synthétique à des fins médicales. L'ASX est étroitement lié à d'autres caroténoïdes, notamment la zéaxanthine, la lutéine et le -carotène ; par conséquent, il partage de nombreuses fonctions biologiques similaires [3,15,16]. Auparavant, il a été rapporté que l'ASX est biologiquement plus actif que les caroténoïdes susmentionnés [17-19]. Il a déjà été rapporté que l'ASX avait des activités thérapeutiques anticancéreuses, antidiabétiques, anti-inflammatoires et antioxydantes, ainsi que des effets neuro-, cardiovasculaires, oculaires et protecteurs de la peau [20].

En termes d'effets protecteurs neurologiques, de nombreuses études ont évoqué le rôle de l'ASX dans les troubles neurologiques, notamment l'ischémie cérébrale, la maladie de Parkinson (MP), la maladie d'Alzheimer (MA), l'autisme et les douleurs neuropathiques, dont nous parlerons dans les sections suivantes. 21–23]. Dans cette revue, nous avons cherché à explorer l'utilisation thérapeutique potentielle de l'ASX dans les maladies neurologiques et neuroinflammatoires.

Pilules de cistanche

Biodisponibilité et pharmacocinétique de l'astaxanthine

L'administration d'ASX avec des huiles alimentaires, en particulier de l'huile de poisson, peut favoriser l'absorption d'ASX et améliorer l'activité phagocytaire des neutrophiles [19,24]. Des études ont montré une biodisponibilité accrue et des effets antioxydants de l'ASX lorsqu'il est administré avec de l'huile d'olive chez le rat [25,26]. De plus, Otton et ses collègues [27] ont rapporté que l'administration d'ASX avec de l'huile de poisson réduisait la production d'oxyde nitrique (NO) et augmentait la libération de calcium, de superoxyde dismutase (SOD), de catalase et de glutathion peroxydase (GPx). En raison de la nature lipophile de l'ASX, on pensait que l'ASX se transformait métaboliquement dans les tissus des rats avant d'être extraite [28].

Il a été observé qu'un régime riche en cholestérol pourrait améliorer l'absorption de l'ASX chez l'homme, qui est transporté dans le foie via le système lymphatique. La dissolution de la matrice et l'intégration des micelles mixtes sont deux étapes essentielles menant à l'absorption membranaire [24]. Il doit être incorporé aux chylomicrons après absorption par les cellules de la muqueuse intestinale pour être transporté vers le foie. Après cela, l'ASX est intégré et transféré aux tissus par les lipoprotéines [29]. Okada et al. [30] ont rapporté que le tabagisme pouvait réduire considérablement la demi-vie de l'ASX, ce qui indique que le tabagisme améliore le métabolisme et l'élimination de l'ASX. Cette découverte a été confirmée par de nombreux chercheurs qui ont démontré que la demi-vie des caroténoïdes est significativement affectée par le tabagisme [31,32]. La demi-vie rapportée de l'ASX plasmatique variait entre 16 et 21 h [28, 33]. En termes de tolérance, Odeberg et al. [34] ont rapporté qu'une dose unique de 40 mg chez des volontaires sains était bien tolérée.

Astaxanthine pour les troubles neurologiques

1. La maladie d'Alzheimer

La MA est une maladie neurodégénérative chronique et grave caractérisée par une altération de la mémoire et des fonctions cognitives. Au cours des dernières décennies, la prévalence de la MA a considérablement augmenté [35,36]. Cela peut avoir un effet énorme et des obstacles sur le bien-être et la capacité à mener une vie saine des patients concernés [37,38]. L'accumulation excessive de protéine -amyloïde (A ) dans le cortex cérébral et l'hippocampe est l'une des principales caractéristiques de la MA [39]. A contribue à la production de stress oxydatif en formant des espèces réactives de l'oxygène et de l'azote [40]. De nombreux effets indésirables sont liés à la production de stress oxydatif, notamment la formation d'enchevêtrements neurofibrillaires, l'inflammation, l'apoptose, l'oxydation des protéines et la peroxydation des lipides [41,42]. À la suite de ces perturbations, une réduction des fonctions cognitives peut être développée en réponse aux dommages importants des connexions neuronales entre le cortex cérébral et l'hippocampe [43]. De nombreux chercheurs ont proposé une supplémentation en antioxydants pour prévenir les effets néfastes du stress oxydatif en renforçant la défense oxydative endogène [44-46]. Des études antérieures ont démontré le rôle efficace potentiel que l'ASX pourrait avoir dans la gestion de la MA. Une étude précédente de Taksima et al. [47], où les auteurs ont utilisé de la poudre d'ASX obtenue à partir de carapaces de crevettes (Litopenaeus vannamei), ont montré que les rats Wistar atteints de MA avaient significativement amélioré leurs capacités cognitives. L'ASX a considérablement amélioré la mémoire spatiale et non spatiale et réduit la neurodégénérescence, évaluée par le test de reconnaissance d'objet et le niveau de plaque A [47]. On pensait que l'ASX pourrait améliorer l'activité GPx, dont on a observé qu'elle était supprimée en raison du dysfonctionnement mitochondrial et de l'accumulation d'A [47,48].

Suppléments Cistanche

De plus, l'ASX participe à la réduction des taux de protéines carbonyl et malondialdéhyde (MDA), qui résultent de la destruction des acides gras polyinsaturés par les espèces réactives de l'oxygène (ROS) et agissent sur l'induction de la détérioration neuronale [49,50]. De même, le rôle de l'ASX dans l'élimination de l'anion superoxyde a été rapporté [51]. Dans la MA, de nombreux rapports ont établi un lien entre la production de ROS et la mort neuronale due à la formation de plaques séniles [52,53]. Comparé au groupe véhicule-AD, il a démontré une réduction significative de la perte neuronale hippocampique et corticale dans le groupe ASX oral [47,54]. Dans le même contexte, Che et al. [55] ont rapporté qu'après l'application d'ASX synthétisé, leurs souris double transgéniques (APP/PS1) ont montré des capacités cognitives améliorées en réduisant la neuroinflammation et la détresse oxydative associée, qui est une cause majeure pouvant inaugurer le mécanisme et impacter le pronostic de la MA. [56,57]. Une étude a montré que le nombre de références et d'erreurs de mémoire de travail a considérablement diminué dans APP/PS1 traité avec ASX. De plus, l'ASX a amélioré le comportement APP/PS1, réduit les nombres A hippocampiques et corticaux et diminué les niveaux A 40 et A 42 solubles et insolubles [55]. Ces changements ont été accompagnés d'une élévation significative du niveau de superoxyde dismutase (SOD) et d'une baisse significative des niveaux d'oxyde nitrique (NO) et d'oxyde nitrique synthase (NOS). Fait intéressant, il a été rapporté que l'ASX pourrait induire une suppression significative de l'expression de p-Tau ; cependant, cela n'a pas affecté la régulation de l'expression de p-GSK-3 [58]. L'ASX possède une puissante activité anti-inflammatoire qui supprime l'expression des médiateurs inflammatoires, notamment le TNF-, PGE2 et l'IL-1, et inhibe le développement de l'oxyde nitrique (NO) ainsi que la signalisation dépendante du NF-κB. voie [36,59].

D'autres études ont décrit des effets anti-inflammatoires similaires de l'astaxanthine en utilisant différents modèles de laboratoire. ASX, à une dose de 50 μM, a diminué la libération de médiateurs inflammatoires dans les cellules microgliales activées (lignée cellulaire BV-2) via la régulation des facteurs de cascade NF-κB (par exemple, p-IKK , p-IκB et p-NF-κB p65, IL-6 et MAPK) [60].

En termes de cytokines, l'ASX a réduit de manière sous-rétinienne le niveau de TNF- mais pas d'IL - 1 [55, 61]. De plus, l'ASX s'est avéré efficace en termes de suppression de l'apoptose chez les souris APP/PS1, car il supprime l'expression des protéines caspase-9 et caspase-3 [55]. Les effets favorables de l'ASX dans la diminution de tout stress oxydatif potentiellement présent sont dus à la capacité de passer la barrière de pluie hémato-encéphalique, lui permettant d'exercer ses effets favorables. Le mécanisme exact expliquant les actions anti-inflammatoires de l'ASX n'est pas bien compris. Cependant, de nombreuses études ont rapporté quelques observations qui pourraient aider à le comprendre. Une enquête précédente par Wang et al. [62] ont rapporté que l'ASX réduisait significativement le stress oxydatif et réduisait l'ischémie actuelle, secondaire à une lésion cérébrale. Via la voie ERK1/2, l'ASX a également induit l'expression de l'enzyme Ho-1 (qui possède des propriétés antioxydantes), réduisant la mort cellulaire et protégeant les cellules de neuroblastome susceptibles de se blesser [62]. Les effets favorables de l'ASX ont également été démontrés par Wen et al. [63], qui ont montré le rôle neuroprotecteur que ce composé joue dans les cellules HT22 de l'hippocampe de leurs souris en augmentant également l'expression des activités antioxydantes Ho-1. Un autre mécanisme d'amélioration de la capacité cognitive chez les rats atteints de MA est l'inhibition de la mort cellulaire induite par le glutathion, qui a déjà été signalée comme participant au pronostic et à la gravité de la MA [64,65]. De plus, ASX a démontré les effets protecteurs sur le système à double membrane des mitochondries en stimulant une production d'énergie efficace [9,66]. Plus précisément, l'ASX a protégé les mitochondries des cellules nerveuses cultivées contre les attaques toxiques et l'augmentation de l'activité mitochondriale grâce à une consommation accrue d'oxygène sans augmentation de la production d'espèces réactives de l'oxygène [66–68], indiquant son efficacité potentielle dans la gestion et la prévention possible des maladies neurodégénératives et de la neuroinflammation [9 ,69].

Cistanche sèche

Hongo et al. [58] ont utilisé un nouveau modèle de MA, le modèle de souris AppNL-GF, qui est associé à un léger déclin de la mémoire, à la formation de microglies, à un niveau accru de p-Tau et à une accumulation de A 42 dans l'hippocampe. Leurs découvertes ont indiqué que l'ASX réduisait significativement les dépôts d'A 42, p-Tau et la fraction Iba1. D'autre part, il a augmenté la biosynthèse du glutathion, entraînant une augmentation de la densité des neurones positifs à la parvalbumine de l'hippocampe, qui joue un rôle important dans la production d'oscillations gamma [70]. Selon une étude récente, l'activation optogénétique ou sensorielle des oscillations gamma a entraîné le déclin des peptides A dans l'hippocampe du modèle de souris AD (souris 5XFAD) en raison de l'activation microgliale et de l'augmentation résultante de l'absorption microgliale d'A [71]. Une réduction de la fraction Iba1 peut être attribuée à la réduction de la précipitation d'A 42 chez les souris AppNL-GF nourries à l'ASX lorsque la microglie s'accumule autour du dépôt d'A [72]. En ce qui concerne l'effet de l'ASX sur p-Tau, deux voies ont été suggérées : la théorie de la cascade amyloïde et la dégradation médiée par l'autophagie [73]. La fraction p-Tau était positivement corrélée avec la fraction A 42, ce qui soutient la théorie de la cascade amyloïde [58]. La promotion du facteur 2 lié au facteur nucléaire érythroïde 2- (Nrf2) / élément de réponse antioxydant (ARE) par l'ASX, entraînant la réduction de p-Tau, a suggéré l'effet de l'ASX sur l'autophagie [74]. Chez des rats modèles de type AD, qui ont été induits à l'aide d'une solution de chlorure d'aluminium hydraté (AlCl3.6H2O), Hafez et ses collègues ont montré que l'ASX réduisait de manière significative la disposition de A 1-42, le niveau de MDA, l'activité de l'acétylcholinestérase et la monoamine oxydase et l'expression de l'enzyme de clivage de la protéine précurseur de l'amyloïde -site 1 (BACE1). De plus, l'ASX a augmenté de manière significative l'expression du miARN -124, la régulation à la hausse de Nrf2 et la teneur en sérotonine et en acétylcholine [75]. La figure 1 résume les mécanismes susmentionnés de l'ASX dans AD.

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1 Faculty of Medicine, Al-Azhar University, Damietta 34511, Egypt; isaacbahbah@gmail.com

2 Faculty of Medicine, Mansoura University, Mansoura 35516, Egypt; sherief_ghozy@yahoo.com

3 Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Zagazig University, Zagazig 44519, Egypt; mosalahnabet@gmail.com

4 Faculté de médecine, Université de Zagazig, Zagazig 44519, Égypte ; ahmed.said.negida@gmail.com

5 Département de pharmacie, BGC Trust University Bangladesh, Chittagong 4381, Bangladesh ; talhabmb@bgctub.ac.bd

6 Department of Pharmacy, Faculty of Pharmacy, University of Dhaka, Dhaka 1000, Bangladesh; saikatmitradu@gmail.com

7 Department of Biology, College of Science, Princess Nourah bint Abdulrahman University, Riyad 11474, Arabie saoudite ; gmalbadrani@pnu.edu.sa

8 Département de pharmacologie, Faculté de médecine vétérinaire, Université du canal de Suez, Ismailia 41522, Égypte ; abdeldaim.m@vet.suez.edu.eg

9 Département de pharmacie, Université du Sud-Est, Dhaka 1213, Bangladesh

10 Réseau de recherche en neurosciences Pharmakon, Dhaka 1207, Bangladesh

11 Groupe de nutrition et bromatologie, Département de chimie analytique et alimentaire, Faculté des sciences et technologies alimentaires, Université de Vigo—Campus Ourense, E32004 Ourense, Espagne