Mécanismes moléculaires de l'astaxanthine en tant qu'agent neurothérapeutique potentiel Partie 2

2. La maladie de Parkinson

PD is the second most common neurodegenerative disorder [76]. It is age-related and is caused by oxidative stress and neuroinflammation [77]. The global prevalence of PD is estimated to be 0.1–0.2%, which increases with age (>80 ans) jusqu'à 3 % [78,79]. La MP survient principalement en raison de troubles dysfonctionnels moteurs et non moteurs, qui sont attribuables à la perte des neurones dopaminergiques, à la dévastation des neurones non dopaminergiques et à l'accumulation de l'alpha-synucléine, qui est le composant majeur des corps de Lewy. et joue un rôle important dans le développement et la progression de la MP [80,81]. Il existe des preuves solides qu'il affecte d'abord le noyau moteur du nerf vague, les bulbes olfactifs, le noyau, puis le locus coeruleus, et donc, enfin, la substantia nigra. Les régions corticales du cerveau à un stade ultérieur sont altérées. Les dommages à ces structures neurales particulières sont le résultat de nombreuses altérations physiopathologiques qui affectent non seulement le système moteur mais aussi les systèmes neurologiques et neuropsychologiques [82]. Bien que de nombreuses modalités de traitement soient actuellement approuvées pour la gestion de la MP, de nombreux événements indésirables ont été associés et, par conséquent, de nombreuses approches ont été faites pour découvrir de nouvelles modalités à ciblage multiple pour traiter correctement la MP. Au cours de la dernière décennie, de nombreux miARN ont été reconnus et suggérés comme régulateurs clés de l'expression génique dans les cellules humaines [83].

On a observé que presque tous les gènes liés à la MP étaient médiés par des miARN, y compris l'alpha-synucléine (SNCA), LRRK2 et plusieurs facteurs de transcription et de croissance [84]. MiR-7 s'est avéré influencer l'accumulation de SNCA et engagé avec l'étiologie de la MP [85]. La diminution de MiR-7 de la zone SN était connue comme un indicateur thérapeutique de la MP, impliquant non seulement l'accumulation de SNCA, mais également la perte de neurones dopaminergiques et la thérapie de remplacement miR-7 [86]. Cela a été indiqué par Shen et al. [87], qui ont rapporté que l'ASX pouvait diminuer le stress précédemment induit dans le réticulum endoplasmique en agissant sur l'axe miR-7/SNCA pour réduire les lésions nerveuses potentielles pouvant être causées par la MP. SNCA est le gène principal qui est généralement responsable du développement et de l'initiation précoce de la MP. Au cours de l'initiation et du développement de multiples troubles neurodégénératifs comme la MP, les miARN sont présentés dans l'espace et dans le temps, ce qui suggère que les miARN jouent un rôle clé dans la pathogenèse de la MP. In vivo, ils ont également découvert que l'ASX a un effet protecteur potentiel contre la lésion neuronale induite par la 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) via un axe miR-7/SNCA. En revanche, les événements favorables à l'ASX n'ont pas été rapportés dans l'étude animale de Grimmig et al. [88] qui ont rapporté que l'efficacité du composé était limitée chez les animaux âgés atteints de MP car il n'était pas capable de contrecarrer la toxicité du MPTP. Cependant, ils ont constaté que chez les souris jeunes et âgées, les dommages neuronaux dans le nigra substantiel étaient prévenus par l'ASX. Par conséquent, ils ont suggéré que toute recommandation clinique pour la MP devrait considérer le vieillissement comme un facteur important. Des études antérieures ont étudié les effets potentiels que les composés ASX modifiés pourraient avoir sur la MP. Ces composés comprennent l'ester ASX acylé d'acide docosahexaénoïque (DHA) et l'ASX en combinaison avec l'ASX et le DHA non estérifiés.

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Les preuves montrent que l'efficacité du premier composé était significativement meilleure que celle du dernier pour réduire le développement de la MP induite par le MPTP chez la souris [89]. Wang et al. [89] ont également prouvé que le DHA-ASX pouvait réduire significativement la progression de la MP en diminuant les phénomènes apoptotiques des neurones dopaminergiques en agissant via les voies P38 MAPK et JNK (Figure 2). Bien que les trois composés dérivés de l'ASX aient montré des événements favorables à la réduction du stress oxydatif, le DHA-ASX était le seul composé significatif capable de limiter la progression de la MP en réduisant l'apoptose cellulaire. Une étude précédente a également indiqué la capacité d'ASX à inhiber les activités de la protéine kinase activée par les mitogènes et de P13K/AKT, ce qui pourrait favoriser ses actions sur de nombreuses maladies neurologiques, telles que la MP [90]. De plus, il a été indiqué que l'ASX possède également un stress anti-oxydant attribuable aux mécanismes MPP dans les cellules PC12 en agissant via les voies NOX2/HO-1 et NR1/SP1 [91,92]. Des études antérieures ont indiqué les événements favorables de l'ASX qui ont montré que l'administration d'ASX est associée à une diminution de la synthèse des espèces réactives de l'oxygène, à une réduction du dysfonctionnement mitochondrial et à une réduction de l'apoptose cellulaire [93,94].

3. Douleur neuropathique et lésions du système nerveux central

La douleur neuropathique se développe lorsqu'un trouble ou une blessure survient dans la voie somatosensorielle, stimulant les neurones affectés sous-jacents [95]. Le développement de la douleur neuropathique était auparavant expliqué par de nombreux mécanismes et voies, principalement dépendants du médiateur effecteur. De nombreux médiateurs inflammatoires, tels que les prostaglandines, les cytokines et les espèces réactives de l'oxygène, en plus des neuromodulateurs, qui comprennent principalement le glutamate, ont été fréquemment observés dans de tels événements douloureux [96–99]. Ces facteurs peuvent causer de la douleur par apoptose, déclencher des neurones et avoir un impact sur de nombreuses structures et processus, tels que la microglie, les astrocytes et les courants ioniques [100]. Bien que de nombreuses modalités de traitement puissent être utilisées pour gérer la douleur neuropathique, une approche visant à obtenir des modalités favorables pouvant présenter plus d'avantages est essentielle pour améliorer la qualité des soins. L'une des modalités de traitement qui a récemment donné de bons résultats consiste à contrecarrer le processus neuro-inflammatoire. Gugliandolo et al. [101] ont découvert que l'inversion de la neuroinflammation protégeait contre les lésions nerveuses périphériques et la douleur neuropathique dans une étude expérimentale. En termes d'études expérimentales sur l'ASX, Keudo et al. [51] ont rapporté que les effets favorables de la réduction de la douleur induite par la carraghénane et l'œdème chez la souris étaient significativement associés à l'ASX également obtenu à partir de Litopenaeus vannamei et étaient efficaces pour réduire les sensations douloureuses et l'inflammation. Sharma et al. [102] ont soutenu cela en concluant que l'ASX réduisait le stress oxydatif qui entraînait des alternances comportementales et chimiques dans des expériences in vivo et in vitro, où les objets souffraient de douleur neuropathique induite.

De plus, les effets anti-inflammatoires efficaces de l'ASX ont été prouvés par sa capacité à réduire la douleur chronique en réduisant l'hyperalgésie thermique potentielle et la présence possible de symptômes dépressifs chez les souris affectées [103]. Un autre rapport de Fakhri et al. [104] ont montré que l'ASX peut inhiber de manière significative ERK1/2 et activer la protéine kinase B (AKT), qui, à son tour, est responsable de l'initiation des sensations douloureuses chimiques et thermiques. Un autre mécanisme potentiel des actions de l'ASX est qu'il bloque la signalisation inflammatoire et réduit les médiateurs associés tels que la protéine kinase activée par le mitogène glutamatergique-photo-p38- (p-p38MAPK) et NR2B [105]. Une exposition prolongée des neurones au glutamate contribue à la mort cellulaire [106]. De nombreux effets indésirables sont attribués à l'exposition neuronale au glutamate, notamment des dommages neuronaux déclenchés par le L-glutamate, la mort des cellules ganglionnaires rétiniennes due au stress du glutamate et la cytotoxicité des cellules HT22, qui est médiée par un dysfonctionnement mitochondrial, l'inactivation de la caspase et la dérégulation de la voie de signalisation AKT/GSK-3b [107–110]. Heureusement, l'ASX fournit des effets neuroprotecteurs contre tous ces effets indésirables. Dans les cas de lésion de la moelle épinière (SCI), il est connu que les sous-unités NMDAR comme les NMDAR 2B (NR2B) et le glutamate participent à la voie de la douleur neuropathique [99, 111]. NR2B est un canal cationique essentiel pour de nombreuses formes de plasticité synaptique et intervient dans la neurotransmission du glutamate et de nombreux autres aspects du développement et de la transmission synaptique dans la douleur neuropathique [112].

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Cependant, l'activation de NR2B peut être toxique pour la moelle épinière. Il a été proposé que l'ASX participe à la réduction de la douleur neuropathique en inhibant la voie de signalisation initiée par le glutamate en diminuant l'expression de NR2B et p-p38MAPK [2,105,113]. De plus, ASX inhibe les voies MIF, p-p38MAPK, p-ERK et AKT et stimule les voies p-AKT et ERK [114]. MIF régule à la hausse NR2B ; par conséquent, il peut être considéré comme un médiateur majeur de la douleur neuropathique, et il a été mis en évidence par plusieurs lignées cellulaires du système nerveux périphérique et central, en particulier au sein de cellules situées dans des régions de transmission sensorielle [115]. De plus, en réponse aux lésions tissulaires et au stress, il est considérablement élevé, atteignant souvent des concentrations environ 1000 fois plus élevées que les autres cytokines provoquant des douleurs [116]. En général, compte tenu de ses mécanismes antioxydants, anti-inflammatoires et anti-apoptotiques, l'ASX peut être considérée comme une nouvelle perspective pour réduire la douleur neuropathique dans les modèles animaux. La réduction de NR2B et de MIF, qui sont très importantes dans la survenue de douleurs neuropathiques après une lésion médullaire, pourrait être en partie impliquée (Figure 3).

4. Autisme

La prévalence de l'autisme a récemment augmenté, avec de nombreux fardeaux sociaux, comportementaux et communicationnels pour les patients touchés et les personnes environnantes [117-119]. En plus d'avoir de nombreux événements neurodégénératifs impliqués dans son mécanisme [120-122], l'autisme est également associé à des niveaux et des fréquences accrus de synthèse et de libération de divers médiateurs pro-inflammatoires [123]. Les symptômes gastro-intestinaux (GI) sont fréquents chez les patients autistes. Le microbiote intestinal régule les fonctions neuropsychologiques, l'homéostasie intestinale et les troubles fonctionnels gastro-intestinaux à travers l'axe microbiote-intestin-cerveau [124]. De plus, des études antérieures ont suggéré que les patients autistes pourraient avoir un degré sous-jacent de stress oxydatif [125-128]. Par conséquent, des études antérieures ont démontré que l'ASX pourrait avoir un rôle potentiel dans la réduction de l'état inflammatoire et du stress oxydatif qui pourraient être présents chez les patients autistes [129,130]. En outre, on pensait que l'ASX pouvait réduire de manière significative les charges bactériennes et atténuer l'inflammation gastrique chez les souris infectées par H. pylori, et augmenter la production de cellules sécrétant des anticorps IgA dans l'intestin grêle des souris. Par conséquent, l'ASX pourrait avoir un potentiel dans la prévention ou le traitement de la dysbiose et de ses maladies associées comme l'autisme, la MA et la MP [131].

Fernandez et al. [132] ont précédemment suggéré l'administration de caroténoïdes comme aliment de routine chez les patients autistes pour réduire le stress oxydatif potentiel et l'état inflammatoire. Al-Amin et al. [133] ont également rapporté que l'ASX réduisait les actions des activités catalase, restreignait la peroxydation lipidique et réduisait les niveaux d'oxyde nitrique, qui sont impliqués dans le développement du stress oxydatif. Cela a conduit à une amélioration significative des paramètres comportementaux évalués et à une augmentation significative de la latence de retrait de patte évaluée chez les souris étudiées qui souffraient d'autisme, secondaire à l'induction d'acide valproïque [133].

5. Ischémie cérébrale

Une ischémie cérébrale prolongée peut entraîner le développement d'événements indésirables irréversibles. Des enquêtes antérieures ont démontré un impact potentiel du caroténoïde ASX pour réduire la gravité de l'ischémie cérébrale et potentialiser les chances de récupération des tissus cérébraux. Xue et al. [134] ont rapporté que l'ASX était significativement capable de réduire l'ischémie et d'améliorer les capacités cognitives et d'apprentissage dans leur modèle de souris soumises à une ischémie cérébrale répétée en réduisant l'apoptose et les dommages à l'hippocampe. Certains mécanismes peuvent expliquer la prévention des troubles cérébraux par l'ASX en augmentant les taux de reperfusion suite à une ischémie. Celles-ci incluent l'activation de la voie Nrf2-ARE, la réduction des niveaux d'espèces réactives de l'oxygène, la réduction de l'apoptose et l'amélioration de la régénération nerveuse [135].

De plus, des preuves montrent que l'ASX joue un rôle essentiel dans la fourniture de l'oxygénation nécessaire au tissu cérébral apoptotique via les voies GSK3/PI3K/Nrf2/Akt [136]. Wang et al. [135] l'ont confirmé en indiquant que l'ASX était capable d'améliorer le pronostic et les fonctions motrices grâce à la protéine de liaison à l'élément de réponse cAMP/protéine kinase A (PKA)/cAMP (CREB). Des études antérieures ont également montré que l'ASX a un rôle protecteur dans les infarctus cérébraux aigus et les lésions cérébrales [137,138].

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Le potentiel de l'astaxanthine dans la lutte contre la neuroinflammation

Un vaste corpus de littérature soutient le rôle de l'ASX dans la prévention de la neuroinflammation, ce qui en fait un candidat potentiel pour d'autres tests dans divers troubles neurologiques, où la neuroinflammation joue un rôle clé dans la pathologie et la progression de la maladie, y compris la MA, la MP, les lésions nerveuses, l'ischémie cérébrale , et l'autisme.

Par exemple, Che et al. [55] ont rapporté une amélioration des capacités cognitives chez les souris transgéniques AD en réduisant la neuroinflammation et la détresse oxydative associée [56,57], et Kidd et al. [9] ont rapporté des résultats favorables similaires sur les mitochondries et la microcirculation [69]. Gugliandolo et al. [101] ont également rapporté que l'inversion de la neuroinflammation était efficace pour protéger contre les lésions nerveuses périphériques et les douleurs neuropathiques. De même, il a récemment été démontré que la lutte contre la neuroinflammation améliore la récupération dans les modèles expérimentaux de la maladie de Parkinson [139]. Impellizzeri et al. ont également rapporté que l'inversion de la neuroinflammation était une stratégie alternative pour le traitement de l'ischémie cérébrale et en particulier de la démence vasculaire.

Sur la base des mécanismes d'action susmentionnés de l'ASX, des résultats prometteurs des études expérimentales et du fait que la neuroinflammation joue un rôle clé dans la MA, la MP, les lésions nerveuses, l'ischémie cérébrale et l'autisme, nous soutenons l'avancement de ce candidat neurothérapeutique vers d'autres tests. dans les essais cliniques.

Sécurité de l'astaxanthine

De nombreuses études ont rapporté que l'ASX est sûr et n'a pas d'effets secondaires ou d'effets toxiques lorsqu'il s'accumule dans les tissus animaux ou humains [26]. Cependant, une consommation excessive d'ASX peut conduire à altérer la pigmentation de la peau des animaux [24]. L'accumulation d'ASX a également été observée dans les yeux des rats [140]. L'administration d'ASX était associée à une augmentation des enzymes antioxydantes et à une diminution de la pression artérielle chez les rats hypertendus [141]. En tant qu'additif alimentaire, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé l'ASX jusqu'à 80 mg/kg, tandis que l'Autorité européenne de sécurité des aliments (EFSA) a approuvé jusqu'à 100 mg/kg [142].

En termes d'apport quotidien, il a été rapporté que 0.034 mg/kg/jour d'ASX naturel est l'apport quotidien acceptable chez l'homme [143]. Cependant, des essais cliniques récents ont rapporté des résultats favorables avec des doses plus élevées allant jusqu'à 8 mg par jour ou même plus [144,145]. Dans un rapport de sécurité, les chercheurs ont évalué plus de 80 essais cliniques pour détecter les effets secondaires et les problèmes de sécurité de l'ASX [146]. Leurs résultats ont mis en évidence qu'aucun effet indésirable grave n'a été signalé dans aucune des études évaluées, même dans les études qui administraient de fortes doses d'ASX (jusqu'à 45 mg) [147]. Certains événements indésirables bénins, tels qu'une fréquence accrue des selles, ont été signalés [148]. De plus, il n'y avait pas de changement détectable dans les paramètres hépatiques [149].

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conclusion

L'ASX, un kétocaroténoïde extrait des caroténoïdes marins, offre divers avantages pour la santé pour une grande variété de maladies. En tant qu'agent neuroprotecteur multi-cibles, l'ASX s'attaque à la physiopathologie des maladies neurodégénératives par des mécanismes antioxydants, anti-inflammatoires et anti-apoptotiques. De plus, grâce à ses propriétés liposolubles, l'ASX serait capable de traverser efficacement la barrière hémato-encéphalique. Par conséquent, l'ASX semble être un excellent candidat pour une évaluation plus approfondie des propriétés neuroprotectrices, ce qui finirait par faire de l'ASX un nouvel agent neurothérapeutique. Bien que les preuves actuelles soutiennent les effets pharmacologiques neuroprotecteurs de l'ASX, il manque un système d'administration de médicament efficace dans les études précédentes. Par conséquent, de futurs essais cliniques devraient être menés pour examiner les méthodes d'administration possibles. De plus, il est nécessaire d'étudier plus avant les voies physiopathologiques précises impliquées dans la neurodégénérescence et les mécanismes neuroprotecteurs possibles de l'ASX chez l'homme.

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Eshak I. Bahbah 1 , Sherief Ghozy 2 , Mohamed S. Attia 3 , Ahmed Negida 4 , Talha Bin Emran 5 , Saikat Mitra 6 , Ghadeer M. Albadrani 7 , Mohamed M. Abdel-Daim 8 , Md. Sahab Uddin 9,10 , et Jésus Simal-Gandara 11

1 Faculty of Medicine, Al-Azhar University, Damietta 34511, Egypt; isaacbahbah@gmail.com

2 Faculty of Medicine, Mansoura University, Mansoura 35516, Egypt; sherief_ghozy@yahoo.com

3 Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Zagazig University, Zagazig 44519, Egypt; mosalahnabet@gmail.com

4 Faculté de médecine, Université de Zagazig, Zagazig 44519, Égypte ; ahmed.said.negida@gmail.com

5 Département de pharmacie, BGC Trust University Bangladesh, Chittagong 4381, Bangladesh ; talhabmb@bgctub.ac.bd

6 Department of Pharmacy, Faculty of Pharmacy, University of Dhaka, Dhaka 1000, Bangladesh; saikatmitradu@gmail.com

7 Department of Biology, College of Science, Princess Nourah bint Abdulrahman University, Riyad 11474, Arabie saoudite ; gmalbadrani@pnu.edu.sa

8 Département de pharmacologie, Faculté de médecine vétérinaire, Université du canal de Suez, Ismailia 41522, Égypte ; abdeldaim.m@vet.suez.edu.eg

9 Département de pharmacie, Université du Sud-Est, Dhaka 1213, Bangladesh

10 Réseau de recherche en neurosciences Pharmakon, Dhaka 1207, Bangladesh

11 Groupe de nutrition et bromatologie, Département de chimie analytique et alimentaire, Faculté des sciences et technologies alimentaires, Université de Vigo—Campus Ourense, E32004 Ourense, Espagne